GJB1 - GJB1
Белок бета-1 щелевого соединения (GJB1), также известный как коннексин 32 (Cx32) - это трансмембранный белок что у людей кодируется GJB1 ген.[5] Белок бета-1 щелевого соединения является членом щелевой переход коннексин семейство белков, которые регулируют и контролируют передачу сигналов связи через клеточные мембраны, прежде всего в печень и периферическая нервная система.[6]
Мутации гена GJB1, влияющие на передачу сигналов и передачу через щелевые соединения, приводящие к наследственной периферической нейропатии, называемой Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута. Осложнения включают демиелинизация из олигодендроциты и Шванновские клетки, вызывая замедленную скорость передачи нервной связи в периферической нервной системе из-за нарушений нормальной функции клеток. Это состояние приводит к ряду симптомов, чаще всего к мышечной слабости и сенсорным проблемам на внешних конечностях конечностей. Как результат, мышечная атрофия могут произойти повреждения мягких тканей из-за задержки передачи нервных импульсов. У мужчин из-за гемизиготности Х-хромосомы симптомы и проблемы, связанные с Х-хромосомой. Болезнь Шарко-Мари-Тута более распространены.[7]
Функция
Коннексины - это трансмембранные белки, которые собираются, образуя каналы щелевых соединений, которые облегчают перенос ионов и небольших молекул между клетками.[8] Для общего обсуждения белков коннексина см. GJB2.[9]
В меланоцитарных клетках GJB1 экспрессия гена может регулироваться MITF.[10]
Ген
Ген, кодирующий белок GJB1 человека, находится на Х хромосома на длинной руке в позиции q13.1, в интервале 8, от пары оснований 71 215 212 до пары оснований 71 225 215.[5][8]
Мутации
Примерно четыреста типов X Charcot-Marie-Tooth, вызывающих мутации были идентифицированы в гене GJB1, и это единственный известный ген, связанный с этим заболеванием.[11][12] Большинство этих мутаций изменяют только одну аминокислоту в белковой цепи, что приводит к образованию другого белка. Мутации внутри GJB1 ген состоит из романа, промах, двойной миссенс, делеция аминокислот, ерунда, сдвиг рамки, а также удаления / вставки в кадре.[6][7][8][13] Эти мутации чаще всего приводят к тому, что белки работают неправильно, менее эффективно, быстрее разлагаются, отсутствуют в достаточном количестве или могут не функционировать вообще.
Структура
В GJB1 ген имеет длину примерно 10 КБ, с одним кодированием экзон и три некодирующих экзона. GJB1 - это щелевой переход, белок бета 1, также идентифицированный как коннексин 32, с 238 аминокислоты.[7] Этот белок содержит четыре трансмембранных домена, которые при сборке образуют щелевые соединения. Каждый из этих щелевых контактов состоит из двух полуканалов (соединений), которые, в свою очередь, состоят из шести коннексин молекулы (трансмембранные белки щелевых соединений).,[7][8] Это обеспечивает связь между Шванновская ячейка ядра и аксоны через путь радиальной диффузии.[7]
Функция
GJB1 функционирует как путь радиальной диффузии, обеспечивая связь и диффузию питательных веществ, ионов и небольших молекул между клетками.[7] Белок GJB1 обнаружен во многих органах, включая печень, почка, поджелудочная железа и нервная система.[6][8] В нормальных условиях этот белок находится в клетке. мембрана из Шванновские клетки и олигодендроциты, специализированные клетки нервной системы.,[8][14] Эти клетки обычно инкапсулируют нервы, которые участвуют в сборке и сохранении миелин, чтобы обеспечить надежную и быструю передачу нервных сигналов.,[8][14] Обычно белок GJB1 образует каналы через миелин к внутренней шванновской клетке или олигодендроциту, обеспечивая эффективную транспортировку и связь.[8][14]
Тип X болезнь Шарко-Мари-Тута
Примерно четыреста мутаций GJB1 ген были идентифицированы у людей с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута (CMTX).[14] CMTX преимущественно относится к симптомам, связанным с мышечной слабостью и сенсорными проблемами, особенно в наружных конечностях конечностей.[8] CMTX является вторым по распространенности типом CMT (около 10% всех пациентов) и передается как х-связанный доминирующая черта.[7] Он классифицируется по отсутствию передачи от мужчины к мужчине мутировавшего гена GJB1 и различиям в степени тяжести между гетерозиготный женщины и гемизиготный мужчины, причем более поздние пострадали сильнее.[11]
Большинство мутаций GJB1 переключение генов или изменение одного аминокислота в белке щелевого соединения (коннексин-32), хотя некоторые из них могут привести к образованию белка неправильного размера.[7][11][13][14] Некоторые из этих мутаций также вызывают потеря слуха у пациентов с CMTX.[14] В настоящее время неизвестно, как мутации гена GJB1 приводят к этим специфическим особенностям болезни Шарко-Мари-Тута, однако предполагается, что причина связана с демиелинизация нервных клеток.[14] В результате скорость передачи нервной связи в периферическая нервная система задерживаются, что, в свою очередь, может вызвать нарушения в нормальном функционировании Шванновские клетки.[14]
Хотя CMTX более широко известен как поражающий периферическую нервную систему, сообщалось о некоторых случаях, в которых есть доказательства демиелинизации Центральная нервная система.[6][14] Эти аномалии, которые не имели никаких симптомов, были выявлены с помощью нервный импульс и исследования изображений, и считается, что они также вызваны мутациями в гене GJB1.[14]
Диагностика / тестирование
Исторически CMTX можно было диагностировать только с помощью симптомов или измерения скорости нервных импульсов. С созданием генетическое тестирование, 90% случаев CMTX теперь диагностируются с использованием мутаций GJB1 (Сх32) ген.[11] В генетический скрининг семей также стало обычным явлением после постановки диагноза CMTX у пациента для дальнейшего выявления других членов семьи, которые могут страдать от этого заболевания. Этот скрининг также систематически используется исследователями для выявления новых мутаций в гене.[6][12][13]
Управление
В настоящее время CMTX является неизлечимым заболеванием, вместо этого пациенты проходят обследование и лечат симптомы, вызванные этим заболеванием. Лечение ограничивается реабилитационной терапией, использованием вспомогательных устройств, таких как ортезы и в некоторых случаях хирургическое лечение деформаций скелета и аномалий мягких тканей.[11] Хирургическое лечение чаще всего включает: остеотомии, хирургия мягких тканей (в том числе перенос сухожилий ) и / или совместные сращения.[11]
Генетическое консультирование
Из-за характера наследования CMTX пораженные мужчины передадут мутацию гена GJB1 всем детям женского пола и никому из их детей мужского пола, в то время как женщины, являющиеся носителями, будут иметь 50% шанс передать мутацию каждому из своих потомков.[11] С развитием генетического тестирования стало возможным выполнять как пренатальный и предимплантационное тестирование выбирается пациентом, когда у него определен тип мутации.[11] Затем результаты генетического тестирования могут быть использованы для предотвращения передачи этой болезни их потомству.
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000169562 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047797 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Corcos IA, Lafrenière RG, Begy CR, Loch-Caruso R, Willard HF, Glover TW (июнь 1992 г.). «Уточненная локализация локуса гена коннексина32 человека, GJB1, в Xq13.1» (PDF). Геномика. 13 (2): 479–480. Дои:10.1016 / 0888-7543 (92) 90278-Z. PMID 1319395.
- ^ а б c d е Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 304040
- ^ а б c d е ж грамм час Гонзага-Хорегуи С., Чжан Ф., Таун С.Ф., Батиш С.Д., Лупски-младший (октябрь 2010 г.). «Делеции целого гена GJB1 / коннексина 32 у пациентов с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута». Нейрогенетика. 11 (4): 465–470. Дои:10.1007 / s10048-010-0247-4. ЧВК 4222676. PMID 20532933.
- ^ а б c d е ж грамм час я Бергоффен Дж., Шерер С.С., Ван С., Скотт М.О., Боун Л.Дж., Пол Д.Л., Чен К., Ленш М.В., Чанс П.Ф., Фишбек К.Х. (декабрь 1993 г.). «Мутации коннексина при Х-сцепленной болезни Шарко-Мари-Тута». Наука. 262 (5142): 2039–2042. Дои:10.1126 / science.8266101. PMID 8266101.
- ^ «Ген Entrez: белок щелевого соединения GJB1, бета 1, 32 кДа».
- ^ Хук К.С., Шлегель Н.С., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус К., Эйнарссон С.О., Валгейрсдоттир С., Бергстейнсдоттир К., Щепски А., Даммер Р., Штайнгримссон Э. (декабрь 2008 г.). «Новые мишени MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». Исследования пигментных клеток и меланомы. 21 (6): 665–676. Дои:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971.
- ^ а б c d е ж грамм час Пагон Р.А., Адам М.П., Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Ледбеттер Н., Меффорд ХК, Смит Р.Дж., Стивенс К., Берд Т.Д. (1993–2016). «GJB1 - белок щелевого соединения, бета 1, 32 кДа Homo sapiens». GeneReviews. PMID 20301548.
- ^ а б Такашима Х., Бондюран Н., Хаберманн Х., Карадимас С., Сигети К. «GJB1 - белок щелевого соединения, бета 1, 32 кДа, Homo sapiens». Wikigenes.
- ^ а б c Рессо С., Латур П., Бланке-Гроссар Ф., Штурц Ф., Дютель С., Баттин Дж., Корбийон Е., Олланьон Е., Сервиль Ф., Ванденберге А., Даутиньи А., Фам-Динь Д. (август 1996 г.). «Х-сцепленная доминантная нейропатия Шарко-Мари-Тута (CMTX): новые мутации в гене коннексина32». Генетика человека. 98 (2): 172–175. Дои:10.1007 / s004390050183. PMID 8698335.
- ^ а б c d е ж грамм час я j «Ген GJB1». Домашний справочник по генетике. Национальная медицинская библиотека США.
дальнейшее чтение
- Эндрю Л. Харрис; Даррен Локк (2009). Коннексины, Путеводитель. Нью-Йорк: Спрингер. п. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
- Латур П., Фабрегет А., Рессо С., Бланке-Гроссар Ф, Антуан Дж. К., Кальвас П., Шапон Ф, Корбийон Е., Олланьон Е., Штурц Ф., Бушера М., Шазо Г., Даутиньи А., Фам-Динь Д., Ванденберге А. (1997 г. ). «Новые мутации в Х-сцепленной форме болезни Шарко-Мари-Тута». Европейская неврология. 37 (1): 38–42. Дои:10.1159/000117403. PMID 9018031.
- Bone LJ, Deschênes SM, Balice-Gordon RJ, Fischbeck KH, Scherer SS (1997). «Коннексин32 и Х-сцепленная болезнь Шарко-Мари-Тута». Нейробиология болезней. 4 (3–4): 221–230. Дои:10.1006 / nbdi.1997.0152. PMID 9361298.
- Нелис Э., Хайтес Н., Ван Брокховен С. (1999). «Мутации в генах периферического миелина и связанных генах при наследственных периферических невропатиях». Человеческая мутация. 13 (1): 11–28. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 1 <11 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-A. PMID 9888385.
- Хаттори Н, Ямамото М., Йошихара Т., Коике Х., Накагава М., Йошикава Х, Охниши А., Хаясака К., Онодера О, Баба М., Ясуда Х, Сайто Т., Накашима К., Кира Дж, Кадзи Р., Ока Н., Собуэ Дж. (Январь 2003 г.). «Демиелинизирующие и аксональные особенности болезни Шарко-Мари-Тута с мутациями белков, связанных с миелином (PMP22, MPZ и Cx32): клинико-патологическое исследование 205 японских пациентов». Мозг. 126 (Pt 1): 134–151. Дои:10.1093 / мозг / awg012. PMID 12477701.
- Сато Х, Хагивара Х, Охде Й, Сенба Х, Виргона Н., Яно Т. (март 2007 г.). «Регулирование пролиферации клеток рака почки, инвазии и метастазирования геном коннексина 32». Журнал мембранной биологии. 216 (1): 17–21. Дои:10.1007 / s00232-007-9020-5. PMID 17565422.