Субъединица альфа-1 калиевого канала, активируемого кальцием - Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1
Субъединица альфа-1 калиевого канала, активируемого кальцием также известен как кальций-активированный калиевый канал с большой проводимостью, подсемейство M, альфа-член 1 (KCa1.1), или Альфа-субъединица канала ВК,[5] это напряжение, ограниченное калиевый канал закодировано KCNMA1 ген и характеризуются большой проводимостью калий ионы (K +) через клеточные мембраны.[6]
Функция
BK каналы активируются (открываются) при изменении электрический потенциал мембраны и / или увеличением концентрации внутриклеточный кальций ион (Ca2+).[7][8] Открытие каналов BK позволяет K+ пассивно течь через канал, вниз по электрохимический градиент. В типичных физиологических условиях это приводит к оттоку K+ из клетки, что приводит к клеточной мембране гиперполяризация (уменьшение электрический потенциал через клеточную мембрану) и снижение возбудимости клетки (уменьшение вероятности того, что клетка будет передавать потенциал действия ).
Каналы ВК необходимы для регуляции нескольких ключевых физиологических процессов, включая гладкая мышца тон и возбудимость нейронов.[6] Они контролируют сокращение гладких мышц и участвуют в электрический тюнинг из волосковые клетки в улитка. Каналы BK также вносят свой вклад в поведенческие эффекты этиловый спирт в черве C. elegans при высоких концентрациях (> 100 мМ, или приблизительно 0,50% BAC).[9] Остается определить, способствуют ли каналы BK интоксикации у людей.
Структура
Каналы ВК имеют тетрамерную структуру. Каждый мономер формирующей канал альфа-субъединицы является продуктом гена KCNMA1. Модуляторные бета-субъединицы (кодируются KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3, или же KCNMB4 ) может ассоциироваться с тетрамерным каналом. Были идентифицированы альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы.[6]
Каждая альфа-субъединица BK-канала состоит из (от N- до C-конца):
- Уникальный трансмембранный домен (S0)[10] который предшествует 6 трансмембранным доменам (S1-S6), консервативным во всех потенциал-зависимых K+ каналы.
- Область измерения напряжения (S1-S4).
- А К+ область пор канала (S5, фильтр селективности и S6).
- Цитоплазматический С-концевой домен (CTD), состоящий из пары доменов RCK, которые собираются в октамерное вентильное кольцо на внутриклеточной стороне тетрамерного канала.[8][11][12][13][14][15][16] CTD содержит четыре основных сайта связывания для Ca2+, называемые «кальциевыми чашами», кодируются во втором домене RCK каждого мономера.[8][11][15][16]
Доступные рентгеновские структуры включают:
- 3U6N- Открытая конструкция затвора канала ВК[16]
- 3MT5- Кристаллическая структура стробирующего аппарата BK человека[8]
- 3NAF- Структура внутриклеточного воротного кольца из человеческого кальция высокой проводимости2+ закрытый K+ канал (канал ВК)[11]
Фармакология
Каналы ВК являются фармакологической мишенью для лечения инсульта. Различные фармацевтические компании разработали синтетические молекулы, активирующие эти каналы.[17] во избежание чрезмерного нейротоксичный поступление кальция в нейроны.[18] Но BMS-204352 (MaxiPost) - молекула, разработанная Бристоль-Майерс Сквибб не улучшили клинический исход у пациентов с инсультом по сравнению с плацебо.[19] Также было обнаружено, что BK каналы активируются экзогенными загрязнителями и эндогенными газотрансмиттерами монооксидом углерода.[20][21] и сероводород.[22]
Каналы ВК блокируются тетраэтиламмонием (ТЭА), паксиллин[23] и ибериотоксин.[24]
Связанные условия
Исследователи определили редкое заболевание у людей, вызванное мутациями в гене. Каннелопатия, связанная с KCNMA1, может вызывать неврологические состояния, такие как судороги и двигательные нарушения.[25] Эпизод телешоу, основанный на колонке «Диагностика» в New York Times, был о молодой девушке с расстройством KCNMA1, которое вызвало кратковременные эпизоды мышечной слабости.[26]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000156113 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000063142 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "HomoloGene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ а б c «Ген Entrez: KCNMA1 калиевый активированный кальций канал с большой проводимостью, подсемейство M, альфа-член 1».
- ^ Миллер C (2000). «Обзор семейства калиевых каналов». Геномная биология. 1 (4): ОБЗОРЫ0004. Дои:10.1186 / gb-2000-1-4-reviews0004. ЧВК 138870. PMID 11178249.
- ^ а б c d Юань П., Леонетти, доктор медицины, Пико А.Р., Сюн Ю., Маккиннон Р. (июль 2010 г.). «Структура аппарата для активации Са2 + канала BK человека при разрешении 3,0 A». Наука. 329 (5988): 182–6. Bibcode:2010Sci ... 329..182Y. Дои:10.1126 / science.1190414. ЧВК 3022345. PMID 20508092.
- ^ Davies AG, Pierce-Shimomura JT, Kim H, VanHoven MK, Thiele TR, Bonci A и др. (Декабрь 2003 г.). «Центральная роль калиевого канала BK в поведенческих реакциях на этанол у C. elegans». Клетка. 115 (6): 655–66. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00979-6. PMID 14675531. S2CID 8120562.
- ^ Валлнер М., Мира П., Торо Л. (декабрь 1996 г.). «Детерминант регуляции бета-субъединицы в активируемых напряжением и Ca (2 +) -чувствительных K + каналах с высокой проводимостью: дополнительная трансмембранная область на N-конце». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (25): 14922–7. Bibcode:1996PNAS ... 9314922W. Дои:10.1073 / пнас.93.25.14922. ЧВК 26238. PMID 8962157.
- ^ а б c У И, Ян И, Йе С, Цзян И (июль 2010 г.). "Структура стробирующего кольца из человеческого Ca (2 +) - закрытого K (+) канала большой проводимости". Природа. 466 (7304): 393–7. Bibcode:2010 Натур.466..393Вт. Дои:10.1038 / природа09252. ЧВК 2910425. PMID 20574420.
- ^ Цзян Ю., Пико А., Каден М., Чайт Б. Т., Маккиннон Р. (март 2001 г.). «Структура домена RCK из K + канала E. coli и демонстрация его присутствия в BK-канале человека». Нейрон. 29 (3): 593–601. Дои:10.1016 / S0896-6273 (01) 00236-7. PMID 11301020. S2CID 17880955.
- ^ Пико А. 2003. Модель домена RCK активации кальция в каналах BK. Кандидатская диссертация. Университет Рокфеллера, Нью-Йорк.
- ^ Юсифов Т., Савалли Н., Ганди С.С., Оттолия М., Олсезе Р. (январь 2008 г.). «Домен RCK2 канала BKCa человека является датчиком кальция». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (1): 376–81. Bibcode:2008ПНАС..105..376Л. Дои:10.1073 / pnas.0705261105. ЧВК 2224220. PMID 18162557.
- ^ а б Шрайбер М., Салкофф Л. (сентябрь 1997 г.). «Новый кальций-чувствительный домен в BK-канале». Биофизический журнал. 73 (3): 1355–63. Bibcode:1997BpJ .... 73.1355S. Дои:10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2. ЧВК 1181035. PMID 9284303.
- ^ а б c Юань П., Леонетти, доктор медицины, Сюн Й, Маккиннон Р. (декабрь 2011 г.). "Открытая структура Ca2 + стробирующего кольца в активированном Ca2 + канале K + с высокой проводимостью". Природа. 481 (7379): 94–7. Bibcode:2012Натура 481 ... 94л. Дои:10.1038 / природа10670. ЧВК 3319005. PMID 22139424.
- ^ Грибков В.К., Винквист Р.Дж. (май 2005 г.). "Модуляторы катионных каналов с регулируемым напряжением для лечения инсульта". Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 14 (5): 579–92. Дои:10.1517/13543784.14.5.579. PMID 15926865. S2CID 10236998.
- ^ Грибков В.К., Старретт Дж. Э., Дворецкий С.И. (апрель 2001 г.). «Калиевые каналы Maxi-K: форма, функция и модуляция класса эндогенных регуляторов внутриклеточного кальция». Нейробиолог. 7 (2): 166–77. Дои:10.1177/107385840100700211. PMID 11496927. S2CID 8791803.
- ^ Дженсен Б.С. (2002). «BMS-204352: открыватель калиевых каналов, разработанный для лечения инсульта». Обзоры препаратов для ЦНС. 8 (4): 353–60. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2002.tb00233.x. ЧВК 6741660. PMID 12481191.
- ^ Dubuis E, Potier M, Wang R, Vandier C (февраль 2005 г.). «Непрерывное вдыхание окиси углерода ослабляет развитие гипоксической легочной гипертензии, предположительно за счет активации каналов BKCa». Сердечно-сосудистые исследования. 65 (3): 751–61. Дои:10.1016 / j.cardiores.2004.11.007. PMID 15664403.
- ^ Хоу С., Сюй Р., Хайнеманн С.Х., Хоши Т. (март 2008 г.). «Высокоаффинный датчик Ca2 + RCK1 придает чувствительность к монооксиду углерода каналам Slo1 BK». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (10): 4039–43. Bibcode:2008PNAS..105.4039H. Дои:10.1073 / pnas.0800304105. ЧВК 2268785. PMID 18316727.
- ^ Ситдикова Г.Ф., Вейгер Т.М., Герман А. (февраль 2010 г.). «Сероводород увеличивает активность кальций-активированного калиевого (ВК) канала опухолевых клеток гипофиза крысы». Pflügers Archiv. 459 (3): 389–97. Дои:10.1007 / s00424-009-0737-0. PMID 19802723. S2CID 23073556.
- ^ «Паксиллин от Ферментек».
- ^ Candia S, Garcia ML, Latorre R (август 1992 г.). «Механизм действия ибериотоксина, мощного блокатора большой проводимости Ca (2 +) - активированного канала K +». Биофизический журнал. 63 (2): 583–90. Bibcode:1992BpJ .... 63..583C. Дои:10.1016 / S0006-3495 (92) 81630-2. ЧВК 1262182. PMID 1384740.
- ^ Бейли К.С., Молденхауэр Х.Дж., Парк С.М., Керос С., Мередит А.Л. (октябрь 2019 г.). «Каннелопатия, сцепленная с KCNMA1». Журнал общей физиологии. 151 (10): 1173–1189. Дои:10.1085 / jgp.201912457. ЧВК 6785733. PMID 31427379.
- ^ Сандерс Л. (2018-09-11). «Обновление диагноза: новая информация о редком генетическом заболевании молодой девушки». Нью-Йорк Таймс. Получено 2019-11-02.
дальнейшее чтение
- Маглеби К.Л. (февраль 2003 г.). «Механизм стробирования каналов BK (Slo1): так близко, но так далеко». Журнал общей физиологии. 121 (2): 81–96. Дои:10.1085 / jgp.20028721. ЧВК 2217328. PMID 12566537.
- Вей А.Д., Гутман Г.А., Олдрич Р., Чанди К.Г., Гриссмер С., Вульф Х. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. LII. Номенклатура и молекулярные взаимоотношения кальций-активируемых калиевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 463–72. Дои:10.1124 / пр.57.4.9. PMID 16382103. S2CID 8290401.
- Маккобб Д.П., Фаулер Н.Л., Фезерстоун Т., Лингл С.Дж., Сайто М., Краузе Д.Е., Салкофф Л. (сентябрь 1995 г.). «Ген кальций-активируемого калиевого канала человека, экспрессируемый в гладких мышцах сосудов». Американский журнал физиологии. 269 (3 ч. 2): H767-77. Дои:10.1152 / ajpheart.1995.269.3.H767. PMID 7573516.
- Батлер А., Цунода С., Маккобб Д.П., Вэй А., Салкофф Л. (июль 1993 г.). «mSlo, сложный мышиный ген, кодирующий« макси »кальциевые калиевые каналы». Наука. 261 (5118): 221–4. Bibcode:1993Наука ... 261..221B. Дои:10.1126 / science.7687074. PMID 7687074.
- Dworetzky SI, Trojnacki JT, Gribkoff VK (ноябрь 1994 г.). «Клонирование и экспрессия активированного кальцием калиевого канала с большой проводимостью». Исследование мозга. Молекулярные исследования мозга. 27 (1): 189–93. Дои:10.1016 / 0169-328X (94) 90203-8. PMID 7877450.
- Палланк Л., Ганецкий Б. (август 1994 г.). «Клонирование и характеристика человеческих и мышиных гомологов гена кальциевого канала дрозофилы, slowpoke». Молекулярная генетика человека. 3 (8): 1239–43. Дои:10.1093 / hmg / 3.8.1239. PMID 7987297.
- Tseng-Crank J, Foster CD, Krause JD, Mertz R, Godinot N, DiChiara TJ, Reinhart PH (декабрь 1994 г.). «Клонирование, экспрессия и распространение функционально различных изоформ Ca (2 +) - активированных каналов K + из человеческого мозга». Нейрон. 13 (6): 1315–30. Дои:10.1016/0896-6273(94)90418-9. PMID 7993625. S2CID 31170819.
- Knaus HG, Folander K, Garcia-Calvo M, Garcia ML, Kaczorowski GJ, Smith M, Swanson R (июнь 1994). «Первичная последовательность и иммунологическая характеристика бета-субъединицы высокой проводимости Ca (2 +) - активированного K + канала из гладких мышц». Журнал биологической химии. 269 (25): 17274–8. PMID 8006036.
- Мира П., Валлнер М., Цзян З., Торо Л. (март 1996 г.). «Кальций-переключатель для функциональной связи между альфа (hslo) и бета-субъединицами (KV, Ca beta) maxi K каналов». Письма FEBS. 382 (1–2): 84–8. Дои:10.1016/0014-5793(96)00151-2. PMID 8612769. S2CID 81684849.
- Валлнер М., Мира П., Оттолия М., Качоровски Г.Дж., Латорре Р., Гарсия М.Л. и др. (1996). «Характеристика и модуляция бета-субъединицей канала maxi KCa человека, клонированного из миометрия». Рецепторы и каналы. 3 (3): 185–99. PMID 8821792.
- Мира П., Валлнер М., Сонг М., Торо Л. (декабрь 1997 г.). «Большой потенциал- и кальций-зависимый K + канал проводимости, отдельный член потенциал-зависимых ионных каналов с семью N-концевыми трансмембранными сегментами (S0-S6), внеклеточным N-концом и внутриклеточным (S9-S10) C-концом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (25): 14066–71. Bibcode:1997ПНАС ... 9414066М. Дои:10.1073 / пнас.94.25.14066. ЧВК 28433. PMID 9391153.
- Диас Л., Мира П., Амиго Дж., Стефани Е., Альварес О., Торо Л., Латорре Р. (декабрь 1998 г.). «Роль сегмента S4 в зависимом от напряжения кальций-чувствительном калиевом канале (hSlo)». Журнал биологической химии. 273 (49): 32430–6. Дои:10.1074 / jbc.273.49.32430. PMID 9829973.
- Валлнер М., Мира П., Торо Л. (март 1999 г.). «Молекулярная основа быстрой инактивации под действием напряжения и Са2 + -активированных K + каналов: трансмембранный гомолог бета-субъединицы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (7): 4137–42. Bibcode:1999PNAS ... 96,4137 Вт. Дои:10.1073 / пнас.96.7.4137. ЧВК 22433. PMID 10097176.
- Вальверде М.А., Рохас П., Амиго Дж., Космелли Д., Орио П., Бахамонде М.И. и др. (Сентябрь 1999 г.). «Острая активация каналов Maxi-K (hSlo) путем связывания эстрадиола с бета-субъединицей». Наука. 285 (5435): 1929–31. Дои:10.1126 / science.285.5435.1929. PMID 10489376.
- Бреннер Р., Джегла Т.Дж., Викенден А., Лю Ю., Олдрич Р.В. (март 2000 г.). «Клонирование и функциональная характеристика новых бета-субъединиц кальций-активируемых калиевых каналов с большой проводимостью, hKCNMB3 и hKCNMB4». Журнал биологической химии. 275 (9): 6453–61. Дои:10.1074 / jbc.275.9.6453. PMID 10692449.
- Лю К. Х., Уильямс Д. А., Макманус К., Барибо Ф., Домс Р. В., Шолс Д. и др. (Апрель 2000 г.). «ВИЧ-1 gp120 и хемокины активируют ионные каналы в первичных макрофагах посредством стимуляции CCR5 и CXCR4». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (9): 4832–7. Bibcode:2000PNAS ... 97.4832L. Дои:10.1073 / pnas.090521697. ЧВК 18318. PMID 10758170.
- Quirk JC, Reinhart PH (октябрь 2001 г.). «Идентификация нового домена тетрамеризации в каналах K (ca) большой проводимости». Нейрон. 32 (1): 13–23. Дои:10.1016 / S0896-6273 (01) 00444-5. PMID 11604135. S2CID 18208592.
- Сото М.А., Гонсалес С., Лисси Е., Вергара С., Латорре Р. (март 2002 г.). «Са (2 +) - активированное ингибирование K + канала реактивными формами кислорода». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 282 (3): C461-71. Дои:10.1152 / ajpcell.00167.2001. HDL:10533/172864. PMID 11832330.
- Ван Ю.В., Дин Дж.П., Ся ХМ, Лингл СиДжей (март 2002 г.). «Последствия стехиометрии Slo1 альфа и вспомогательных бета-субъединиц на функциональные свойства Ca2 + -активированных K + каналов с высокой проводимостью». Журнал неврологии. 22 (5): 1550–61. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-05-01550.2002. ЧВК 6758889. PMID 11880485.
внешняя ссылка
| Классификация |
|---|