SCNN1A - SCNN1A

SCNN1A
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSCNN1A, BESC2, ENaCa, ENaCalpha, SCNEA, SCNN1, эпителиальная 1 альфа-субъединица натриевого канала, LIDLS3, эпителиальная 1-я субъединица натриевого канала
Внешние идентификаторыOMIM: 600228 MGI: 101782 ГомолоГен: 811 Генные карты: SCNN1A
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение SCNN1A
Геномное расположение SCNN1A
Группа12п13.31Начните6,346,843 бп[1]
Конец6,377,730 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SCNN1A 215026 x at fs.png

PBB GE SCNN1A 203453 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

6337

20276

Ансамбль

ENSG00000111319

ENSMUSG00000030340

UniProt

P37088

Q61180

RefSeq (мРНК)

NM_001159576
NM_001038
NM_001159575

NM_011324

RefSeq (белок)

NP_001029
NP_001153047
NP_001153048

NP_035454

Расположение (UCSC)Chr 12: 6.35 - 6.38 МбChr 6: 125,32 - 125,34 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В SCNN1A ген кодирует α-субъединицу эпителиального натриевого канала ENaC в позвоночные. ENaC собирается как гетеротример, состоящий из трех гомологичных субъединиц α, β и γ или δ, β и γ.[5] Остальные субъединицы ENAC кодируются SCNN1B, SCNN1G, и SCNN1D.

ENaC экспрессируется в эпителиальных клетках[5] и отличается от потенциалзависимого натриевого канала, который участвует в генерации потенциалов действия в нейронах. Аббревиатура генов, кодирующих потенциал-управляемые натриевые каналы, начинается с трех букв: SCN. В отличие от этих натриевых каналов, ENaC конститутивно активен и не зависит от напряжения. Вторая буква N в аббревиатуре (SCNN1A) означает, что это каналы, НЕ управляемые напряжением.

У большинства позвоночных ионы натрия являются основным фактором, определяющим осмолярность внеклеточной жидкости.[6] ENaC позволяет переносить ионы натрия через мембрану эпителиальных клеток в так называемом «плотном эпителии», который имеет низкую проницаемость. Поток ионов натрия через эпителий влияет на осмолярность внеклеточной жидкости. Таким образом, ENaC играет центральную роль в регуляции гомеостаза жидкости и электролитов в организме и, следовательно, влияет на кровяное давление.[7]

Поскольку ENaC сильно ингибируется амилорид, его также называют «натриевым каналом, чувствительным к амилориду».

История

Первая мРНК, кодирующая альфа-субъединицу ENaC, была выделена двумя независимыми группами путем скрининга библиотеки кДНК толстой кишки крысы.[8][9]

Структура гена

Ген человека SCNN1A расположен в коротком плече хромосомы 12 (12p3).[10][11] SCNN1A человека включает 13 экзонов размером около 29000 п.н. Кодирующая область белка расположена в экзонах 2-13.[11] Положение интронов консервативно во всех четырех генах ENaC человека.[12] Положение интронов также высоко консервативно у позвоночных. См .: Ensembl GeneTree.

Анализ мРНК α-субъединицы из легких и почек человека показал, что во время транскрипции гена SCNN1A образуются различные мРНК в результате альтернативных сайтов инициации трансляции и сплайсинга. Изоформы, переведенные из них, различаются по своей активности.[13][14][15][16]

Рис. 1. Экзон-интронные структуры трех транскриптов SCNN1A. Серийный номер каждой стенограммы указан над стенограммой. Щелчок по рисунку направит читателя к списку транскриптов в базе данных Ensembl.

Тканево-специфическое выражение

SCNN1A, SCNN1B, и SCNN1G обычно выражаются в плотном эпителии с низкой водопроницаемостью. Основные органы, в которых экспрессируется ENaC, включают части эпителия канальцев почек,[5][7][17] дыхательные пути,[18] женский репродуктивный тракт,[18] яички, в том числе сперматогонии в семенных канальцах, клетки Сертоли и сперматозоиды,[19] толстая кишка и слюнные железы.[17] В коже SCNN1A экспрессируется в кератиноцитах в эпидермальном слое, в сальных потовых железах и гладкомышечных клетках, главным образом в цитоплазме.[20] Напротив, в эккринных потовых железах ENaC в основном располагается на просветной поверхности эпителия эккринных протоков.[20]

ENaC также выражается на языке, где, как было показано, он необходим для восприятия соленого вкуса.[17]

Экспрессия генов субъединиц ENaC регулируется главным образом минералокортикоидным гормоном альдостероном, который активируется ренин-ангиотензиновой системой.[21][22][23]

Белковая структура

Первичные структуры всех четырех субъединиц ENaC обнаруживают сильное сходство.[5] Таким образом, эти четыре белка представляют собой семейство белков, имеющих общего предка. При глобальном выравнивании (то есть выравнивании последовательностей по всей их длине, а не только частичном сегменте) субъединица α человека имеет 34% идентичности с субъединицей δ и 26-27% идентичности с субъединицами β и γ.

Все четыре последовательности субъединиц ENaC имеют два гидрофобных участка, которые образуют два трансмембранных сегмента, названных TM1 и TM2.[24]В мембраносвязанной форме сегменты TM встроены в бислой мембраны, амино- и карбоксиконцевые области расположены внутри клетки, а сегмент между двумя TM остается вне клетки в качестве внеклеточной области ENaC. Эта внеклеточная область включает около 70% остатков каждой субъединицы. Таким образом, в мембраносвязанной форме основная масса каждой субъединицы находится вне клетки.

Структура ENaC пока не определена. Тем не менее, структура гомологичного белка ASIC1 была определена.[25][26] Структура ASIC1 курицы выявила, что ASIC1 собран как гомотример из трех идентичных субъединиц. Авторы оригинального исследования предположили, что тример ASIC1 напоминает руку, держащую мяч.[25] Следовательно, отдельные домены ASIC1 были названы ладонью, суставом, пальцем, большим пальцем и β-шаром.[25]

Выравнивание последовательностей субъединиц ENaC с последовательностью ASIC1 показывает, что сегменты TM1 и TM2 и домен ладони являются консервативными, а домены суставов, пальцев и большого пальца имеют вставки в ENaC. Исследования сайт-направленного мутагенеза субъединиц ENaC предоставляют доказательства того, что многие основные особенности структурной модели ASIC1 применимы и к ENaC.[27][28][29]

Сопутствующие заболевания

Заболевание, чаще всего связанное с мутациями в SCNN1A, представляет собой мультисистемную форму I типа. псевдогипоальдостеронизм (PHA1B), которое А. Ханукоглу впервые охарактеризовал как аутосомно-рецессивное заболевание.[30] Это синдром невосприимчивости к альдостерону у пациентов с высоким уровнем альдостерона в сыворотке крови, но страдающих от симптомов дефицита альдостерона с высоким риском смерти из-за тяжелой потери соли.[5] Первоначально считалось, что это заболевание является результатом мутации рецептора минералокортикоидов (NR3C2), который связывает альдостерон. Но картирование гомозиготности в 11 затронутых семьях показало, что заболевание связано с двумя локусами на хромосоме 12p13.1-pter и хромосоме 16p12.2-13, которые включают гены SCNN1A, SCNN1B и SCNN1G соответственно.[31] Секвенирование генов ENaC выявило мутации у пораженных пациентов, а функциональная экспрессия мутированных кДНК дополнительно подтвердила, что выявленные мутации приводят к потере активности ENaC.[32]

У большинства пациентов с мультисистемным PHA1B были обнаружены гомозиготные мутации или две сложные гетерозиготные мутации.[33][34][35][36]

Стоп-мутация в гене SCNN1A, как было показано, связана с женское бесплодие.[37]

Взаимодействия

SCNN1A был показан взаимодействовать с участием:

Смотрите также

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111319 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030340 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е Ханукоглу И., Ханукоглу А. (апрель 2016 г.). «Семейство эпителиальных натриевых каналов (ENaC): филогения, структура-функция, распределение тканей и связанные наследственные заболевания». Ген. 579 (2): 95–132. Дои:10.1016 / j.gene.2015.12.061. ЧВК  4756657. PMID  26772908.
  6. ^ Bourque CW (июль 2008 г.). «Центральные механизмы осмосенсии и системной осморегуляции». Обзоры природы. Неврология. 9 (7): 519–31. Дои:10,1038 / номер 2400. PMID  18509340. S2CID  205504313.
  7. ^ а б Россье BC, Baker ME, Studer RA (январь 2015 г.). «Эпителиальный транспорт натрия и его контроль альдостероном: история нашей внутренней окружающей среды снова». Физиологические обзоры. 95 (1): 297–340. Дои:10.1152 / Physrev.00011.2014. PMID  25540145.
  8. ^ Lingueglia E, Voilley N, Waldmann R, Lazdunski M, Barbry P (февраль 1993). «Экспрессионное клонирование эпителиального амилорид-чувствительного Na + канала. Новый тип канала с гомологиями с дегенеринами Caenorhabditis elegans». Письма FEBS. 318 (1): 95–9. Дои:10.1016 / 0014-5793 (93) 81336-х. PMID  8382172. S2CID  43316314.
  9. ^ Канесса С.М., Хорисбергер Дж. Д., Россье BC (февраль 1993 г.). «Эпителиальный натриевый канал, связанный с белками, участвующими в нейродегенерации». Природа. 361 (6411): 467–70. Дои:10.1038 / 361467a0. PMID  8381523. S2CID  4229554.
  10. ^ Meisler MH, Barrow LL, Canessa CM, Rossier BC (ноябрь 1994 г.). «SCNN1, ген натриевого канала эпителиальных клеток в консервативной группе сцепления на хромосоме 6 мыши и хромосоме 12 человека» (PDF). Геномика. 24 (1): 185–6. Дои:10.1006 / geno.1994.1599. HDL:2027.42/31204. PMID  7896277.
  11. ^ а б Людвиг М., Болкениус Ю., Викерт Л., Маринен П., Бидлингмайер Ф. (май 1998 г.). «Структурная организация гена, кодирующего альфа-субъединицу человеческого амилорид-чувствительного эпителиального натриевого канала». Генетика человека. 102 (5): 576–81. Дои:10.1007 / s004390050743. PMID  9654208. S2CID  22547152.
  12. ^ Саксена А., Ханукоглу И., Страутниекс С.С., Томпсон Р.Дж., Гардинер Р.М., Ханукоглу А. (ноябрь 1998 г.). «Генная структура человеческой амилорид-чувствительной эпителиальной бета-субъединицы натриевого канала». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 252 (1): 208–13. Дои:10.1006 / bbrc.1998.9625. PMID  9813171.
  13. ^ Томас С. П., Ауэрбах С., Стокс Дж. Б., Фольк К. А. (май 1998 г.). «5'-гетерогенность в мРНК альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала приводит к отдельным NH2-концевым вариантным белкам». Американский журнал физиологии. 274 (5, часть 1): C1312–23. Дои:10.1152 / ajpcell.1998.274.5.C1312. PMID  9612219.
  14. ^ Чоу Й.Х., Ван Й., Пламб Дж., О'Бродович Х., Ху Дж. (Август 1999 г.). «Гормональная регуляция и геномная организация гена альфа-субъединицы человеческого амилорид-чувствительного эпителиального натриевого канала». Педиатрические исследования. 46 (2): 208–14. Дои:10.1203/00006450-199908000-00014. PMID  10447117.
  15. ^ Такер Дж. К., Тамба К., Ли Ю. Дж., Шен Л. Л., Уорнок Д. Г., О Й (апрель 1998 г.). «Клонирование и функциональные исследования вариантов сплайсинга альфа-субъединицы амилорид-чувствительного Na + канала». Американский журнал физиологии. 274 (4, часть 1): C1081–9. Дои:10.1152 / ajpcell.1998.274.4.C1081. PMID  9575806.
  16. ^ Берман Дж. М., Бренд C, Awayda MS (2015). «Длинная изоформа альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала образует высокоактивный канал». каналы. 9 (1): 30–43. Дои:10.4161/19336950.2014.985478. ЧВК  4594420. PMID  25517724.
  17. ^ а б c Дык К., Фарман Н., Канесса С.М., Бонвале Дж. П., Россье Британская Колумбия (декабрь 1994 г.). «Клеточно-специфическая экспрессия эпителиальных альфа-, бета- и гамма-субъединиц натриевого канала в альдостерон-чувствительном эпителии крысы: локализация с помощью гибридизации in situ и иммуноцитохимии». Журнал клеточной биологии. 127 (6, п. 2): 1907–21. Дои:10.1083 / jcb.127.6.1907. ЧВК  2120291. PMID  7806569.
  18. ^ а б Энука Ю., Ханукоглу И., Эдельхейт О, Вакнин Х., Ханукоглу А. (март 2012 г.). «Эпителиальные натриевые каналы (ENaC) равномерно распределены на подвижных ресничках в яйцеводе и дыхательных путях». Гистохимия и клеточная биология. 137 (3): 339–53. Дои:10.1007 / s00418-011-0904-1. PMID  22207244. S2CID  15178940.
  19. ^ Шарма С., Ханукоглу А., Ханукоглу И. (апрель 2018 г.). «Локализация эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в зародышевом эпителии яичка, клетках Сертоли и сперматозоидах». J. Mol. Гистол. 49 (2): 195–208. Дои:10.1007 / s10735-018-9759-2. PMID  29453757. S2CID  3761720.
  20. ^ а б Ханукоглу И., Боггула В.Р., Вакнин Х., Шарма С., Клейман Т., Ханукоглу А. (январь 2017 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) и CFTR в эпидермисе и придатках эпидермиса человека». Гистохимия и клеточная биология. 147 (6): 733–748. Дои:10.1007 / s00418-016-1535-3. PMID  28130590. S2CID  8504408.
  21. ^ Мик В.Е., Итани О.А., Лофтус Р.В., Хустед Р.Ф., Шмидт Т.Дж., Томас С.П. (апрель 2001 г.). «Альфа-субъединица эпителиального натриевого канала представляет собой индуцированный альдостероном транскрипт в собирательных протоках млекопитающих, и этот транскрипционный ответ опосредуется отдельными цис-элементами в 5'-фланкирующей области гена». Молекулярная эндокринология. 15 (4): 575–88. Дои:10.1210 / ме.15.4.575. PMID  11266509.
  22. ^ Палмер Л.Г., Патель А., Фриндт Г. (февраль 2012 г.). «Регуляция и нарушение регуляции эпителиальных Na + каналов». Клиническая и экспериментальная нефрология. 16 (1): 35–43. Дои:10.1007 / s10157-011-0496-z. PMID  22038262. S2CID  19437696.
  23. ^ Томас В, Харви Би Джей (2011). «Механизмы, лежащие в основе быстрого воздействия альдостерона на почки». Ежегодный обзор физиологии. 73: 335–57. Дои:10.1146 / аннурев-физиол-012110-142222. PMID  20809792.
  24. ^ Канесса CM, Мериллат AM, Россье BC (декабрь 1994 г.). «Мембранная топология эпителиального натриевого канала в интактных клетках». Американский журнал физиологии. 267 (6, часть 1): C1682–90. Дои:10.1152 / ajpcell.1994.267.6.C1682. PMID  7810611.
  25. ^ а б c Джасти Дж., Фурукава Х., Гонсалес Э. Б., Гуо Э. (сентябрь 2007 г.). «Структура кислотно-чувствительного ионного канала 1 при разрешении 1,9 A и низком pH». Природа. 449 (7160): 316–23. Дои:10.1038 / природа06163. PMID  17882215.
  26. ^ Baconguis I, Bohlen CJ, Goehring A, Julius D, Gouaux E (февраль 2014 г.). «Рентгеновская структура комплекса кислоточувствительного ионного канала 1-змеиный токсин показывает открытое состояние Na (+) - селективного канала». Ячейка. 156 (4): 717–29. Дои:10.1016 / j.cell.2014.01.011. ЧВК  4190031. PMID  24507937.
  27. ^ Эдельхейт О, Ханукоглу И., Даскаль Н., Ханукоглу А. (апрель 2011 г.). «Идентификация роли консервативных заряженных остатков во внеклеточном домене субъединицы эпителиального натриевого канала (ENaC) с помощью аланинового мутагенеза». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 300 (4): F887–97. Дои:10.1152 / ajprenal.00648.2010. PMID  21209000.
  28. ^ Эдельхейт О., Бен-Шахар Р., Даскаль Н., Ханукоглу А., Ханукоглу И. (апрель 2014 г.). «Консервативные заряженные остатки на поверхности и границе раздела эпителиальных субъединиц натриевых каналов - роли в экспрессии на клеточной поверхности и реакции самоингибирования натрия». Журнал FEBS. 281 (8): 2097–111. Дои:10.1111 / фев.12765. PMID  24571549. S2CID  5807500.
  29. ^ Ханукоглу I (февраль 2017 г.). «Натриевые каналы типа ASIC и ENaC: конформационные состояния и структура фильтров ионной селективности». Журнал FEBS. 284 (4): 525–545. Дои:10.1111 / фев.13840. PMID  27580245. S2CID  24402104.
  30. ^ Ханукоглу А. (ноябрь 1991 г.). «Псевдогипоальдостеронизм I типа включает две клинически и генетически разные формы с почечными или множественными дефектами органов-мишеней». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 73 (5): 936–44. Дои:10.1210 / jcem-73-5-936. PMID  1939532.
  31. ^ Страутниекс С.С., Томпсон Р.Дж., Ханукоглу А., Диллон М.Дж., Ханукоглу И., Кунле Ю., Секл Дж., Гардинер Р.М., Чунг Э. (февраль 1996 г.). «Локализация генов псевдогипоальдостеронизма на хромосоме 16p12.2-13.11 и 12p13.1-pter по картированию гомозиготности». Молекулярная генетика человека. 5 (2): 293–9. Дои:10.1093 / hmg / 5.2.293. PMID  8824886.
  32. ^ Чанг С.С., Грюндер С., Ханукоглу А., Рёслер А., Мэтью П.М., Ханукоглу И., Шильд Л., Лу Й., Шимкетс Р.А., Нельсон-Уильямс С., Россье BC, Лифтон Р.П. (март 1996 г.). «Мутации в субъединицах эпителиального натриевого канала вызывают солевое истощение с гиперкалиемическим ацидозом, псевдогипоальдостеронизмом 1 типа». Природа Генетика. 12 (3): 248–53. Дои:10.1038 / ng0396-248. PMID  8589714. S2CID  8185511.
  33. ^ Страутниекс С.С., Томпсон Р.Дж., Гардинер Р.М., Чанг Э. (июнь 1996 г.). «Новая мутация сайта сплайсинга в гамма-субъединице гена эпителиального натриевого канала в трех семьях псевдогипоальдостеронизма 1 типа». Природа Генетика. 13 (2): 248–50. Дои:10.1038 / ng0696-248. PMID  8640238. S2CID  21124946.
  34. ^ Саксена А., Ханукоглу И., Саксена Д., Томпсон Р. Дж., Гардинер Р. М., Ханукоглу А. (июль 2002 г.). «Новые мутации, ответственные за аутосомно-рецессивный мультисистемный псевдогипоальдостеронизм и варианты последовательностей в генах альфа-, бета- и гамма-субъединиц эпителиального натриевого канала». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 87 (7): 3344–3350. Дои:10.1210 / jcem.87.7.8674. PMID  12107247.
  35. ^ Эдельхейт О, Ханукоглу И., Гизевска М., Кандемир Н., Тененбаум-Раковер Ю., Юрдакок М., Заячек С., Ханукоглу А. (май 2005 г.). «Новые мутации в генах субъединиц эпителиального натриевого канала (ENaC) и фенотипическое выражение мультисистемного псевдогипоальдостеронизма». Клиническая эндокринология. 62 (5): 547–53. Дои:10.1111 / j.1365-2265.2005.02255.x. PMID  15853823. S2CID  2749562.
  36. ^ Зеннаро М.С., Хуберт Е.Л., Фернандес-Роза, Флорида (март 2012 г.). «Устойчивость к альдостерону: структурные и функциональные соображения и новые перспективы». Молекулярная и клеточная эндокринология. 350 (2): 206–15. Дои:10.1016 / j.mce.2011.04.023. PMID  21664233. S2CID  24896754.
  37. ^ Боггула В.Р., Ханукоглу И., Сагив Р., Энука Ю., Ханукоглу А. (октябрь 2018 г.). «Экспрессия эпителиального натриевого канала (ENaC) в эндометрии - значение для фертильности у пациента с псевдогипоальдостеронизмом». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 183: 137–141. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2018.06.007. PMID  29885352. S2CID  47010706.
  38. ^ а б Харви К.Ф., Динудом А., Кук Д.И., Кумар С. (март 2001 г.). «Nedd4-подобный белок KIAA0439 является потенциальным регулятором эпителиального натриевого канала». Журнал биологической химии. 276 (11): 8597–601. Дои:10.1074 / jbc.C000906200. PMID  11244092.
  39. ^ Мальберт-Колас Л., Николас Дж., Галанд С., Лекомт М.С., Дерми Д. (июль 2003 г.). «Идентификация новых партнеров альфа-субъединицы эпителиального натриевого канала». Comptes Rendus Biologies. 326 (7): 615–24. Дои:10.1016 / с1631-0691 (03) 00154-9. PMID  14556380.
  40. ^ Фарр Т.Дж., Коддингтон-Лоусон С.Дж., Снайдер П.М., Макдональд Ф.Дж. (февраль 2000 г.). «Человеческий Nedd4 взаимодействует с эпителиальным Na + каналом человека: WW3, но не WW1 связывается с субъединицами Na + -канала». Биохимический журнал. 345, Ч 3 (3): 503–9. Дои:10.1042/0264-6021:3450503. ЧВК  1220784. PMID  10642508.
  41. ^ McDonald FJ, Western AH, McNeil JD, Thomas BC, Olson DR, Snyder PM (сентябрь 2002 г.). «Убиквитин-протеинлигаза WWP2 связывается с эпителиальным Na (+) каналом и подавляет его регуляцию». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 283 (3): F431–6. Дои:10.1152 / айпренал.00080.2002. PMID  12167593.
  42. ^ Boulkroun S, Ruffieux-Daidié D, Vitagliano JJ, Poirot O, Charles RP, Lagnaz D, Firsov D, Kellenberger S, Staub O (октябрь 2008 г.). «Вазопрессин-индуцируемая убиквитин-специфическая протеаза 10 увеличивает экспрессию ENaC на поверхности клеток за счет деубиквитилирования и стабилизации сортирующего нексина 3». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 295 (4): F889–900. Дои:10.1152 / ajprenal.00001.2008. PMID  18632802.
  43. ^ Райквар Н.С., Томас С.П. (май 2008 г.). «Изоформы Nedd4-2 убиквитинируют отдельные субъединицы эпителиальных натриевых каналов и снижают поверхностную экспрессию и функцию эпителиальных натриевых каналов». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 294 (5): F1157–65. Дои:10.1152 / айпренал.00339.2007. ЧВК  2424110. PMID  18322022.

дальнейшее чтение

внешние ссылки