KCNE3 - KCNE3

KCNE3
Идентификаторы
ПсевдонимыKCNE3, HOKPP, HYPP, MiRP2, регуляторная субъединица 3 подсемейства E калиевых потенциалзависимых каналов, BRGDA6
Внешние идентификаторыOMIM: 604433 MGI: 1891124 ГомолоГен: 3994 Генные карты: KCNE3
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение KCNE3
Геномное расположение KCNE3
Группа11q13.4Начните74,454,841 бп[1]
Конец74,467,729 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE KCNE3 gnf1h00072 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

10008

57442

Ансамбль

ENSG00000175538

ENSMUSG00000035165

UniProt

Q9Y6H6

Q9WTW2

RefSeq (мРНК)

NM_005472

RefSeq (белок)

NP_005463

Расположение (UCSC)Chr 11: 74.45 - 74.47 МбChr 7: 100.18 - 100.18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Калиевый потенциалзависимый канал, семейство Isk, член 3 (KCNE3), также известный как MinK-родственный пептид 2 (MiRP2) это белок что у людей кодируется KCNE3 ген.[5][6]

Функция

Калиевые каналы, управляемые напряжением (Kv) представляют собой наиболее сложный класс потенциалзависимых ионных каналов как с функциональной, так и с структурной точки зрения. Их разнообразные функции включают регулирование нейротрансмиттер высвобождение, частота сердечных сокращений, секреция инсулина, возбудимость нейронов, транспорт эпителиальных электролитов, сокращение гладких мышц и объем клеток. KCNE3 кодирует член пятикомпонентного семейства KCNE потенциалзависимого калия (Kv) канальные вспомогательные или β-субъединицы.

KCNE3 наиболее известен тем, что модулирует KCNQ1 Kv субъединица α, но она также регулирует hERG, Kv2.1, Кv3.х, Кv4.x и Kv12.2 в экспериментах по гетерологичной коэкспрессии и / или in vivo.

Совместная сборка с KCNE3 преобразует KCNQ1 из зависимого от напряжения канала K + выпрямителя с задержкой в ​​постоянно открытый канал K + с почти линейной зависимостью тока / напряжения (I / V).[7] Каналы KCNQ1-KCNE3 были обнаружены в базолатеральной мембране крипт тонкого кишечника мышей, где они обеспечивают движущую силу для регулирования секреции Cl-.[8] Конкретные аминокислоты в трансмембранном сегменте (V72) и внеклеточном домене (D54 и D55) KCNE3 важны для контроля им зависимости KCNQ1 от напряжения.[9][10] D54 и D55 электростатически взаимодействуют с R237 в сегменте S4 датчика напряжения KCNQ1, помогая стабилизировать S4 в активированном состоянии, что, в свою очередь, блокирует открытый канал, если ячейка не удерживается под сильно гиперполяризованным (отрицательным) мембранным потенциалом. Способность каналов KCNQ1-KCNE3 оставаться открытыми при слабо отрицательных мембранных потенциалах позволяет им действовать в невозбудимых поляризованных эпителиальных клетках, таких как клетки кишечника.

KCNE3 также взаимодействует с hERG и при совместной экспрессии в Xenopus laevis ооциты KCNE3 ингибирует активность hERG неизвестным механизмом. Неизвестно, встречаются ли комплексы hERG-KCNE3. in vivo.[7]

KCNE3 взаимодействует с Kv2.1 in vitro и образует с ним комплексы в сердце и мозге крысы. KCNE3 замедляет активацию и деактивацию Kv2.1. KCNE3 может также регулировать каналы подсемейства Kv3, которые наиболее известны тем, что обеспечивают сверхбыстрое возбуждение нейронов из-за чрезвычайно быстрого стробирования (активации и деактивации). KCNE3 умеренно замедляет активацию и деактивацию Kv3.1 и Kv3.2 и умеренно ускоряет их инактивацию C-типа.[11][12] Возможно, что KCNE3 (и KCNE1 и 2) регуляция Kv3.1 и Kv3.2 помогает увеличить функциональное разнообразие внутри подсемейства Kv3.[13] KCNE3 также регулирует Kv3.4, увеличивает его ток за счет увеличения унитарной проводимости и сдвига влево зависимости напряжения, так что канал может открываться при более отрицательных напряжениях. Это может позволить каналам Kv3.4-KCNE3 вносить вклад в установление мембранного потенциала покоя.[14]

KCNE3 ингибирует быстро инактивирующий Kv канал Кv4.3, который генерирует кратковременный исходящий ток Kv (Ito) в сердечных миоцитах человека).[15] аналогично, недавно было обнаружено, что KCNE3 ингибирует Kv4.2, и считается, что эта регуляция модулирует частоту спайков и другие электрические свойства слуховых нейронов.[16]

Было обнаружено, что каналы Kv12.2 ингибируются эндогенными субъединицами KCNE3 (и KCNE1) в Xenopus laevis ооциты. Таким образом, подавление эндогенного KCNE3 или KCNE1 с помощью siRNA увеличивает макроскопический ток экзогенно экспрессируемого Kv12.2. Kv12.2 образует трехкомпонентный комплекс с KCNE1 и KCNE3 в ооцитах и ​​может образовывать это в мозг мыши.[17] Ранее было обнаружено, что эндогенные ооциты KCNE3 и KCNE1 ингибируют экзогенную активность hERG и замедляют стробирование экзогенного Kv2.1.[18][19]

Структура

Белки KCNE представляют собой мембранные белки I типа, каждый из которых собирается с одним или несколькими типами Kv субъединица α канала для модуляции их кинетики стробирования и других функциональных параметров. KCNE3 имеет больший предсказанный внеклеточный домен и меньший предсказанный внутриклеточный домен с точки зрения первичной структуры по сравнению с другими белками KCNE.[20] Как и в случае с другими белками KCNE, трансмембранный сегмент KCNE3 считается α-спиральным, а внеклеточный домен также имеет частично спиральную структуру.[21] Считается, что KCNE3, подобно KCNE1 и, возможно, другим белкам KCNE, контактирует с S4 одной α субъединицы и S6 другой α субъединицы в тетрамере α субъединиц Kv в комплексе. Пока еще не сообщалось о количестве субъединиц KCNE3 в функциональном канальном комплексе; скорее всего будет либо 2, либо 4.

Распределение тканей

KCNE3 наиболее заметно экспрессируется в толстой кишке, тонком кишечнике и определенных типах клеток желудка.[22] Он также обнаруживается в почках и трахее и, в зависимости от вида, по сообщениям, экспрессируется на более низких уровнях в головном мозге, сердце и скелетных мышцах. В частности, KCNE3 был обнаружен в сердце крысы, лошади и человека,[12][23][24] но не в мышином сердце.[8][25] Некоторые наблюдали экспрессию KCNE3 в головном мозге крысы, крысах и скелетных мышцах человека, а также в линии клеток скелетных мышц C2C12 мыши, другие не обнаруживали ее в этих тканях у мышей.[8][11][14][26]

Клиническое значение

Генетическое нарушение гена Kcne3 у мышей нарушает кишечную секрецию хлоридов, стимулированную циклическим АМФ, за счет нарушения кишечных каналов KCNQ1-KCNE3, которые важны для регуляции хлоридного тока. KCNE3 также выполняет аналогичную функцию в эпителии трахеи мышей. Делеция Kcne3 у мышей также предрасполагает к желудочковому аритмогенезу, но экспрессия KCNE3 не обнаруживается в сердце мыши. Было продемонстрировано, что механизм желудочкового аритмогенеза является косвенным и связан с аутоиммунной атакой надпочечников и вторичным гиперальдостеронизмом (KCNE3 не обнаруживается в надпочечниках). Повышенный уровень альдостерона в сыворотке предрасполагает к аритмиям, запускаемым в модели ишемии / реперфузионного повреждения при перевязке коронарной артерии. Блокада рецептора альдостерона спиронолактоном устранила предрасположенность желудочковой аритмии в Kcne3-/- мышей. Делеция Kcne3 также нарушает слуховую функцию из-за потери регуляции каналов Kv4.2 с помощью KCNE3 в нейронах спиральных ганглиев (SGN) слуховой системы. Считается, что KCNE3 регулирует огнестойкие свойства SGN и мембранный потенциал посредством модуляции Kv4.2.[16]

Мутации в KCNE3 человека были связаны с гипокалиемический периодический паралич[5] и Синдром Бругада.[27]

Ассоциация с мутацией R83H в KCNE3 является спорной и другими группы обнаружили ту же мутацию у лиц, не демонстрируют признаки периодического паралича.[28] Вместо этого мутация может быть доброкачественным полиморфизмом, или же она требует другого генетического или экологического «удара», прежде чем она станет патогенной. Kv-каналы, образованные Kv3.4 и R83H-KCNE3, имеют нарушенную функцию по сравнению с каналами дикого типа, менее способны открываться при отрицательных потенциалах и чувствительны к блокированию протонов во время ацидоза.[14][29]

Считается, что синдром Бругада, связанный с KCNE3, возникает из-за того, что мутантный KCNE3 не может ингибировать каналы Kv4.3 в миоцитах желудочков, как предполагается, у здоровых людей. По-видимому, в отличие от мышей, экспрессия KCNE3 обнаруживается в сердце человека. Не сообщалось, есть ли у людей с мутациями KCNE3 симптомы, связанные с надпочечниками, такие как гиперальдостеронизм.

Было высказано предположение, что мутации KCNE3 связаны с болезнью Меньера на японском языке, состоянием, которое проявляется в виде шума в ушах, спонтанного головокружения и периодической потери слуха,[30] однако эта связь также противоречива и не наблюдалась у кавказской популяции.[31] В исследовании тиннитуса с использованием глубокого анализа повторного секвенирования авторы не смогли доказать или опровергнуть связь вариации последовательности KCNE3 с тиннитусом.[32]

Смотрите также

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000175538 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035165 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б "Ген Entrez: потенциал-зависимый канал KCNE3, Isk-родственное семейство, член 3".
  6. ^ Abbott GW, Sesti F, Splawski I., Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Ячейка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  7. ^ а б Schroeder BC, Waldegger S, Fehr S, Bleich M, Warth R, Greger R, Jentsch TJ (январь 2000 г.). «Постоянно открытый калиевый канал, образованный KCNQ1 и KCNE3». Природа. 403 (6766): 196–9. Дои:10.1038/35003200. PMID  10646604. S2CID  205004809.
  8. ^ а б c Престон П., Вартош Л., Гюнцель Д., Фромм М., Конгсупхол П., Усингсават Дж., Кунзельманн К., Барханин Дж., Варт Р., Йенч Т.Дж. (март 2010 г.). «Нарушение бета-субъединицы KCNE3 K + канала показывает важную роль в кишечном и трахеальном транспорте Cl-». Журнал биологической химии. 285 (10): 7165–75. Дои:10.1074 / jbc.M109.047829. ЧВК  2844166. PMID  20051516.
  9. ^ Мелман Ю.Ф., Крумерман А., McDonald TV (июль 2002 г.). «Единственный трансмембранный сайт в белках, кодируемых KCNE, контролирует специфичность стробирования канала KvLQT1». Журнал биологической химии. 277 (28): 25187–94. Дои:10.1074 / jbc.M200564200. PMID  11994278.
  10. ^ Чой Э., Эбботт Г.В. (май 2010 г.). «Общий механизм стабилизации, координируемой липидами и бета-субъединицами, активированного датчика напряжения K + канала». Журнал FASEB. 24 (5): 1518–24. Дои:10.1096 / fj.09-145219. ЧВК  2879946. PMID  20040519.
  11. ^ а б Маккроссан З.А., Льюис А., Панаги Дж., Джордан П. Н., Кристини Д. Д., Лернер Д. Д., Эбботт Г. В. (сентябрь 2003 г.). «MinK-родственный пептид 2 модулирует калиевые каналы Kv2.1 и Kv3.1 в головном мозге млекопитающих». Журнал неврологии. 23 (22): 8077–91. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-22-08077.2003. ЧВК  6740484. PMID  12954870.
  12. ^ а б Маккроссан З.А., Роепке Т.К., Льюис А., Панаги Дж., Эбботт Г.В. (март 2009 г.). «Регулирование калиевого канала Kv2.1 МинК и МИРП1». Журнал мембранной биологии. 228 (1): 1–14. Дои:10.1007 / s00232-009-9154-8. ЧВК  2849987. PMID  19219384.
  13. ^ Льюис А., Маккроссан З.А., Эбботт Г.В. (февраль 2004 г.). «MinK, MiRP1 и MiRP2 диверсифицируют стробирование калиевых каналов Kv3.1 и Kv3.2». Журнал биологической химии. 279 (9): 7884–92. Дои:10.1074 / jbc.M310501200. PMID  14679187.
  14. ^ а б c Abbott GW, Butler MH, Bendahhou S, Dalakas MC, Ptacek LJ, Goldstein SA (январь 2001 г.). «MiRP2 образует калиевые каналы в скелетных мышцах с Kv3.4 и связан с периодическим параличом». Ячейка. 104 (2): 217–31. Дои:10.1016 / s0092-8674 (01) 00207-0. PMID  11207363. S2CID  16809594.
  15. ^ Лундби А., Олесен С.П. (август 2006 г.). «KCNE3 - это ингибирующая субъединица Kv4.3 калиевый канал ». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 346 (3): 958–67. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.06.004. PMID  16782062.
  16. ^ а б Wang W, Kim HJ, Lee JH, Wong V, Sihn CR, Lv P, Perez Flores MC, Mousavi-Nik A, Doyle KJ, Xu Y, Yamoah EN (июнь 2014 г.). «Функциональное значение β-субъединицы KCNE3 K + канала в слуховых нейронах». Журнал биологической химии. 289 (24): 16802–13. Дои:10.1074 / jbc.M113.545236. ЧВК  4059123. PMID  24727472.
  17. ^ Клэнси С.М., Чен Б., Бертасо Ф., Мамет Дж., Джегла Т. (22 июля 2009 г.). «Бета-субъединицы KCNE1 и KCNE3 регулируют экспрессию на мембранной поверхности Kv12.2 K (+) каналов in vitro и образуют трехкомпонентный комплекс in vivo». PLOS ONE. 4 (7): e6330. Дои:10.1371 / journal.pone.0006330. ЧВК  2710002. PMID  19623261.
  18. ^ Анантарам А., Льюис А., Панаги Г., Гордон Е., Маккроссан З.А., Лернер Д. Д., Эбботт Г. В. (апрель 2003 г.). «РНК-интерференция показывает, что эндогенные пептиды, родственные Xenopus MinK, регулируют функцию K + -каналов млекопитающих в исследованиях экспрессии ооцитов». Журнал биологической химии. 278 (14): 11739–45. Дои:10.1074 / jbc.M212751200. PMID  12529362.
  19. ^ Гордон Э., Роепке Т.К., Эбботт Г.В. (февраль 2006 г.). «Эндогенные субъединицы KCNE определяют кинетику активации Kv2.1 K + канала в исследованиях ооцитов Xenopus». Биофизический журнал. 90 (4): 1223–31. Дои:10.1529 / biophysj.105.072504. ЧВК  1367273. PMID  16326911.
  20. ^ Abbott GW, Sesti F, Splawski I., Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Ячейка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80728-х. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  21. ^ Канг С., Ванойе К.Г., Велч Р.К., Ван Хорн В.Д., Сандерс С.Р. (февраль 2010 г.). «Функциональная доставка мембранного белка в мембраны ооцитов с помощью бицелл». Биохимия. 49 (4): 653–5. Дои:10.1021 / bi902155t. ЧВК  2811756. PMID  20044833.
  22. ^ Грэхаммер Ф., Варт Р., Барханин Дж., Блайх М., Хуг М.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Канал K + с малой проводимостью, KCNQ1: экспрессия, функция и субъединичный состав в трахее мыши». Журнал биологической химии. 276 (45): 42268–75. Дои:10.1074 / jbc.M105014200. PMID  11527966.
  23. ^ Finley MR, Li Y, Hua F, Lillich J, Mitchell KE, Ganta S, Gilmour RF, Freeman LC (июль 2002 г.). «Экспрессия и коассоциация белков канала калия ERG1, KCNQ1 и KCNE1 в сердце лошади». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 283 (1): H126–38. Дои:10.1152 / ajpheart.00622.2001. PMID  12063283.
  24. ^ Delpón E, Cordeiro JM, Núñez L, Thomsen PE, Guerchicoff A, Pollevick GD, Wu Y, Kanters JK, Larsen CT, Hofman-Bang J, Burashnikov E, Christiansen M, Antzelevitch C (август 2008 г.). «Функциональные эффекты мутации KCNE3 и ее роль в развитии синдрома Бругада». Кровообращение: аритмия и электрофизиология. 1 (3): 209–18. Дои:10.1161 / CIRCEP.107.748103. ЧВК  2585750. PMID  19122847.
  25. ^ Ху З., Крамп С.М., Ананд М., Кант Р., Леви Р., Эбботт Г.В. (февраль 2014 г.). «Делеция Kcne3 инициирует экстракардиальный аритмогенез у мышей». Журнал FASEB. 28 (2): 935–45. Дои:10.1096 / fj.13-241828. ЧВК  3898654. PMID  24225147.
  26. ^ Pannaccione A, Boscia F, Scorziello A, Adornetto A, Castaldo P, Sirabella R, Taglialatela M, Di Renzo GF, Annunziato L (сентябрь 2007 г.). «Повышающая регуляция и повышенная активность каналов KV3.4 и их вспомогательной субъединицы MinK-родственного пептида 2, индуцированного амилоидным пептидом, участвуют в апоптотической гибели нейронов». Молекулярная фармакология. 72 (3): 665–73. Дои:10,1124 / моль. 107,034868. PMID  17495071. S2CID  7159171.
  27. ^ Delpón E, Cordeiro JM, Núñez L, Thomsen PE, Guerchicoff A, Pollevick GD, Wu Y, Kanters JK, Larsen CT, Hofman-Bang J, Burashnikov E, Christiansen M, Antzelevitch C (август 2008 г.). «Функциональные эффекты мутации KCNE3 и ее роль в развитии синдрома Бругада». Кровообращение: аритмия и электрофизиология. 1 (3): 209–18. Дои:10.1161 / CIRCEP.107.748103. ЧВК  2585750. PMID  19122847.
  28. ^ Штернберг Д., Табти Н., Фурнье Э, Хайнке Б., Фонтен Б. (сентябрь 2003 г.). «Отсутствие ассоциации варианта пептида MiRP2-R83H, ассоциированного с калиевым каналом, с периодическим параличом». Неврология. 61 (6): 857–9. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000082392.66713.e3. PMID  14504341. S2CID  15449273.
  29. ^ Эбботт Г.В., Батлер М.Х., Голдштейн С.А. (февраль 2006 г.). «Фосфорилирование и протонирование соседних сайтов MiRP2: функция и патофизиология калиевых каналов MiRP2-Kv3.4 при периодическом параличе». Журнал FASEB. 20 (2): 293–301. Дои:10.1096 / fj.05-5070com. PMID  16449802. S2CID  21538479.
  30. ^ Дой К., Сато Т., Курамасу Т., Хибино Х., Китахара Т., Хории А., Мацусиро Н., Фьюз Й, Кубо Т. (2005). «Болезнь Меньера связана с однонуклеотидными полиморфизмами в генах калиевых каналов человека, KCNE1 и KCNE3». ORL; Журнал по оторино-ларингологии и смежным специальностям. 67 (5): 289–93. Дои:10.1159/000089410. PMID  16374062. S2CID  11258678.
  31. ^ Кэмпбелл, Калифорния, Делла Сантина, CC, Мейер, NC, Смит, Н.Б., Мири О.А., Стоун, Е.М., Фукусима, К., Калифано, Дж., Кэри, Дж. П., Хансен, М.Р., Ганц, Б.Дж., Минор, Л.Б., Смит, Р.Дж. (январь 2010 г.). «Полиморфизмы в KCNE1 или KCNE3 не связаны с болезнью Меньера у европейцев». Американский журнал медицинской генетики, часть A. 152A (1): 67–74. Дои:10.1002 / ajmg.a.33114. PMID  20034061. S2CID  25363712.
  32. ^ Sand PG, Langguth B, Kleinjung T (7 сентября 2011 г.). «Глубокое ресеквенирование гена субъединицы потенциалзависимого калиевого канала KCNE3 при хроническом тиннитусе». Поведенческие и мозговые функции. 7: 39. Дои:10.1186/1744-9081-7-39. ЧВК  3180252. PMID  21899751.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.