Antitarget - Antitarget

В фармакология, противодействие (или же мимо) это рецептор, фермент, или другой биологическая мишень что при воздействии препарата вызывает нежелательные побочные эффекты. В течение дизайн препарата и разработка, фармацевтическим компаниям важно следить за тем, чтобы новые лекарства не проявляли значительной активности ни в одном из целого ряда противодействий, большинство из которых обнаруживаются в значительной степени случайно.[1][2]

Среди наиболее известных и наиболее значимых противодействий hERG канал и 5-HT2B рецептор, оба из которых вызывают долгосрочные проблемы с сердечной деятельностью, которые могут оказаться фатальными (синдром удлиненного интервала QT и сердечный фиброз соответственно) у небольшой, но непредсказуемой доли пользователей. Обе эти цели были обнаружены в результате высокого уровня отличительных побочных эффектов во время маркетинга определенных лекарств, и, хотя некоторые старые препараты со значительной активностью hERG все еще используются с осторожностью, большинство лекарств, которые были признаны сильными 5 -HT2B агонисты были сняты с рынка, и любое новое соединение почти всегда будет прекращено для дальнейшей разработки, если первоначальный скрининг покажет высокое сродство к этим мишеням.[3][4][5][6][7][8]

Агонизм из 5-HT2А рецептор является противником из-за галлюциногенный эффекты, которые 5-HT2А агонисты рецепторов связаны с.[9] В соответствии с Дэвид Э. Николс, "В ходе многолетних дискуссий со многими коллегами, работающими в фармацевтической промышленности, я узнал, что если при скрининге обнаруживается, что потенциально новое лекарство содержит серотонин 5-HT2А активность агонистов, она почти всегда сигнализирует о прекращении дальнейшего развития этой молекулы ».[9] Однако есть некоторые исключения, например эфавиренц и лорказерин, который может активировать 5-HT2А рецептор и причина психоделический эффекты при высоких дозах.[10][11][12]

Рекомендации

  1. ^ Клабунде, Т .; Эверс, А. (2005). «Моделирование антител к GPCR: фармакофорные модели для GPCR, связывающих биогенный амин, чтобы избежать побочных эффектов, опосредованных GPCR». ChemBioChem: Европейский журнал химической биологии. 6 (5): 876–889. Дои:10.1002 / cbic.200400369. PMID  15791686.
  2. ^ Цена, Д .; Blagg, J .; Jones, L .; Greene, N .; Вейджер, Т. (2009). «Физико-химические свойства препарата, связанные с токсикологическими исходами in vivo: обзор». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 5 (8): 921–931. Дои:10.1517/17425250903042318. PMID  19519283.
  3. ^ Де Понти, Ф .; Poluzzi, E .; Cavalli, A .; Реканатини, М .; Монтанаро, Н. (2002). «Безопасность неантиаритмических препаратов, которые удлиняют интервал QT или вызывают torsade de pointes: обзор». Безопасность лекарств. 25 (4): 263–286. Дои:10.2165/00002018-200225040-00004. PMID  11994029.
  4. ^ Реканатини, М .; Poluzzi, E .; Masetti, M .; Cavalli, A .; Де Понти, Ф. (2005). «Удлинение QT посредством блокады HERG K (+) канала: современные знания и стратегии для раннего прогнозирования во время разработки лекарств». Обзоры медицинских исследований. 25 (2): 133–166. Дои:10.1002 / med.20019. PMID  15389727.
  5. ^ Raschi, E .; Васина, В .; Poluzzi, E .; Де Понти, Ф. (2008). «Канал hERG K +: целевые и противодействующие стратегии в разработке лекарств». Фармакологические исследования. 57 (3): 181–195. Дои:10.1016 / j.phrs.2008.01.009. PMID  18329284.
  6. ^ Raschi, E .; Ceccarini, L .; Де Понти, Ф .; Реканатини, М. (2009). «Связанная с hERG лекарственная токсичность и модели для прогнозирования предрасположенности к hERG и удлинения интервала QT». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 5 (9): 1005–1021. Дои:10.1517/17425250903055070. PMID  19572824.
  7. ^ Хуанг, X .; Сетола, В .; Yadav, P .; Allen, J .; Роган, С .; Hanson, B .; Реванкар, Ц .; Роберс, М .; Doucette, C .; Рот, Б. Л. (2009). «Параллельное профилирование функциональной активности показывает, что вальвулопатогены являются сильными агонистами рецептора 5-гидрокситриптамина2B: значение для оценки безопасности лекарств». Молекулярная фармакология. 76 (4): 710–722. Дои:10,1124 / моль 109,058057. ЧВК  2769050. PMID  19570945.
  8. ^ Bhattacharyya, S .; Schapira, A.H .; Михайлидис, Д. П .; Давар, Дж. (2009). «Медикаментозная фиброзная болезнь клапанов сердца». Ланцет. 374 (9689): 577–85. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60252-X. PMID  19683643.
  9. ^ а б Николс Д.Е. (2016). «Психоделики». Pharmacol. Rev. 68 (2): 264–355. Дои:10.1124 / пр.115.011478. ЧВК  4813425. PMID  26841800.
  10. ^ Трейсман Г.Дж., Судри О. (2016). «Нейропсихиатрические эффекты противовирусных препаратов против ВИЧ». Drug Saf. 39 (10): 945–57. Дои:10.1007 / s40264-016-0440-у. PMID  27534750.
  11. ^ Гатч МБ, Козленков А., Хуанг Р.К., Ян В., Нгуен Д.Д., Гонсалес-Маесо Дж., Райс К.С., Франция С.П., Диллон Г.Х., Форстер М.Дж., Шетц Дж.А. (2013). «Антиретровирусный препарат против ВИЧ эфавиренц обладает ЛСД-подобными свойствами». Нейропсихофармакология. 38 (12): 2373–84. Дои:10.1038 / npp.2013.135. ЧВК  3799056. PMID  23702798.
  12. ^ «Списки контролируемых веществ: включение лорказерина в Список IV». 2013-05-08.