Досулепин - Dosulepin

Не путать с Доксепин.
Досулепин
Досулепин2DACS2.svg
Досулепин-from-HCl-1987-xtal-CCDC-1160822.png
Клинические данные
Торговые наименованияProthiaden, другие
Другие именаИЗ-914, КС-1596[1][2][3], дотипин (USAN нас)
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Беременность
категория
  • Австралия: C
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность30%[4]
Связывание с белками84%[5]
МетаболизмПеченочный (N-деметилирование, S-окисление, глюкуронизация )[5]
МетаболитыНортиаден, сульфоксид дотиепина, сульфоксид нортиадена, глюкуронид конъюгирует[4]
Устранение период полураспадаДотипин: 14,4–23,9 часа[4]
Сульфоксид дотиепина: 22,7–25,5 часов[4]
Нортиаден: 34,7–45,7 часов[4]
Сульфоксид нортиадена: 24,2–33,5 часа[4]
ЭкскрецияМоча: 56%[4]
Кал: 15%[4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.003.665 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС21NS
Молярная масса295.44 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Досулепин, также известный как дотипин и продается под торговой маркой Prothiaden среди прочего, это трициклический антидепрессант (TCA), который используется для лечения депрессия.[4][9][10] Когда-то Досулепин был наиболее часто назначаемым антидепрессантом в объединенное Королевство, но он больше не используется широко из-за его относительно высокой токсичность в передозировка без терапевтических преимуществ перед другими ТЦА.[9][11][12] Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI), а также занимается другими видами деятельности, включая антигистаминный препарат, антиадренергический, антисеротонинергический, холинолитик, и блокировка натриевых каналов последствия.[4][13][14]

Медицинское использование

Досулепин применяется для лечения сильное депрессивное расстройство.[4][5][15][16] Имеются четкие доказательства эффективности дозулепина при психогенная лицевая боль, хотя препарат может понадобиться до года.[17]

Противопоказания

Противопоказания включают:[5]

  • Эпилепсия поскольку это может снизить порог судорожной готовности
  • ТЦА не следует использовать одновременно или в течение 14 дней после лечения ингибиторами моноаминоксидазы из-за риска серотониновый синдром
  • Фаза быстрого восстановления после инфаркт миокарда поскольку ТЦА могут вызывать нарушения проводимости и аритмию
  • Отказ печени
  • Повышенная чувствительность к досулепину.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты:[5]

  • Сонливость
  • Экстрапирамидные симптомы
  • Тремор
  • Дезориентация
  • Головокружение
  • Парестезии
  • Изменения в ЭКГ узоры
  • Сухость во рту
  • Потливость
  • Задержка мочи
  • Гипотония
  • Постуральная гипотензия
  • Тахикардия
  • Сердцебиение
  • Аритмии
  • Нарушения проводимости
  • Повышенное или пониженное либидо
  • Тошнота
  • Рвота
  • Запор
  • Затуманенное зрение

Менее распространенные побочные эффекты:[5]

  • Нарушенная концентрация
  • Заблуждения
  • Галлюцинации
  • Беспокойство
  • Усталость
  • Головные боли
  • Беспокойство
  • Возбуждение
  • Бессонница
  • Гипомания
  • Кошмары
  • Периферическая невропатия
  • Атаксия
  • Несогласованность
  • Судороги
  • Паралитический кишечная непроходимость
  • Гипертония
  • Блок сердца
  • Инфаркт миокарда
  • Инсульт
  • Гинекомастия (отек тканей груди у мужчин)
  • Опухоль яичек
  • Импотенция
  • Эпигастральный дистресс
  • Спазмы в животе
  • Опухоль околоушных желез
  • Диарея
  • Стоматит (отек рта)
  • Черный язык
  • Своеобразные вкусовые ощущения
  • Холестатический желтуха
  • Измененная функция печени
  • Гепатит (набухание печени)
  • Кожная сыпь
  • Крапивница (крапивница)
  • Фотосенсибилизация
  • Волдыри на коже
  • Ангионевротический отек
  • Потеря веса
  • Частое мочеиспускание
  • Мидриаз
  • Увеличение веса
  • Гипонатриемия (низкий уровень натрия в крови)
  • Двигательные расстройства
  • Диспепсия (несварение)
  • Повышенное внутриглазное давление
  • Изменения уровня сахара в крови
  • Тромбоцитопения (ненормально низкое количество тромбоциты в крови. Это делает человека более восприимчивым к кровотечениям)
  • Эозинофилия (аномально высокое количество эозинофилов в крови)
  • Агранулоцитоз (опасно низкое количество лейкоцитов в крови, что делает их уязвимыми для потенциально опасных для жизни инфекций)
  • Галакторея (лактация, не связанная с грудным вскармливанием и лактацией)

Передозировка

Основная статья: Передозировка трициклических антидепрессантов

Симптомы и лечение передозировки во многом такие же, как и при применении других ТЦА.[15] Дозулепин может быть особенно токсичным при передозировке по сравнению с другими ТЦА.[15] Токсическое действие наступает примерно через 4–6 часов после приема дозулепина.[5] Чтобы свести к минимуму риск передозировки, рекомендуется, чтобы пациенты получали только ограниченное количество таблеток за один раз, чтобы ограничить риск передозировки.[5] Также рекомендуется, чтобы пациентам не назначались какие-либо лекарства, которые, как известно, увеличивают риск токсичности у тех, кто получает дозулепин, из-за возможности смешанных передозировок.[5] Лекарство также следует хранить в недоступном для детей месте.[5]

Взаимодействия

Досулепин может усиливать действие алкоголя, и по крайней мере одна смерть была связана с этой комбинацией.[5] ТЦА усиливают седативный эффект барбитуратов, транквилизаторов и ЦНС депрессанты.[5] Гуанетидин и другие препараты, блокирующие адренергические нейроны, могут блокировать антигипертензивное действие дозулепином.[5] Симпатомиметики могут усиливать симпатомиметические эффекты дозулепина.[5] Из-за антихолинергических и антигистаминных эффектов дозулепина действие антихолинергических и антигистаминных препаратов может усиливаться под действием дозулепина, поэтому применение этих комбинаций не рекомендуется.[5] Постуральный гипотензивный эффект Досулепина может усиливаться мочегонные средства.[5] Дозулепин может снизить эффективность противосудорожных препаратов из-за его способности снижать судорожный порог.[5]

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакология антидепрессантов и Трициклический антидепрессант § Профили связывания
Досулепин (и метаболит)[18]
СайтDSPNTDРазновидностьСсылка
SERT8.6–78192Человек / крыса[19][14]
СЕТЬ46–7025Человек / крыса[19][14]
DAT5,3102,539Человек / крыса[19][14]
5-HT1А4,0042,623Крыса[20]
5-HT2А152141Крыса[14]
α1419950Крыса[14]
α22,400NDЧеловек[21]
ЧАС13.6–425Человек / крыса[14][21]
МАЧ25–26110Человек / крыса[14][22]
  M118NDЧеловек[23]
  M2109NDЧеловек[23]
  M338NDЧеловек[23]
  M461NDЧеловек[23]
  M592NDЧеловек[23]
Значения Kя (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Досулепин - это блокатор транспортера из переносчик серотонина (SERT) и переносчик норэпинефрина (NET), тем самым действуя как SNRI.[14][13] Это также антагонист из гистамин ЧАС1 рецептор, α1-адренергический рецептор, серотонин 5-HT2 рецепторы, и мускариновые рецепторы ацетилхолина (МАЧ), а также блокиратор из напряжение-управляемые натриевые каналы (VGSC).[14][4] Считается, что антидепрессивный эффект дозулепина обусловлен: торможение из обратный захват из норэпинефрин а также, возможно, серотонина.[4]

У Досулепина три метаболиты, нордиаден (десметилдосулепин), сульфоксид досулепина и сульфоксид нордиадена, которые имеют более длительный конечный период полураспада чем сам досулепин.[14] Однако, в то время как нордиаден обладает мощной активностью, аналогичной дозулепину, два метаболита сульфоксида имеют резко сниженную активность.[14] Они были описаны как практически неактивные, и маловероятно, что они будут способствовать терапевтическому или побочным эффектам дозулепина.[14] По сравнению с дозулепином, нордиаден имеет пониженную активность как ингибитор обратного захвата серотонина, антигистаминный препарат, и холинолитик и большей потенции как ингибитор обратного захвата норэпинефрина,[14] как и другие вторичный амин TCAs.[24][25] В отличие от метаболитов сульфоксида, нордиаден, как полагают, играет важную роль в эффектах дозулепина.[14]

Хотя Heal & Cheetham (1992) сообщили об относительно высоком уровне Kя значения 12 и 15 нМ для дозулепина и нордиадена у крысы α2-адренергический рецептор и предположил, что антагонизм рецептора может быть вовлечен в антидепрессивный эффект дозулепина,[14] Richelson & Nelson (1984) обнаружили низкий KD всего 2400 нМ дозулепина на этот рецептор с использованием ткани мозга человека.[21] Это говорит о том, что на самом деле он имеет низкую эффективность, как и другие ТЦА.[21]

Фармакокинетика

Дозулепин легко всасывается из тонкой кишки и интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень в его главный активный метаболит, нортиаден.[5] Пиковые концентрации в плазме от 30,4 до 279 нг / мл (103–944 нмоль / л) возникают в течение 2–3 часов после перорального приема.[5] Распространяется с грудным молоком, проникает через плаценту и гематоэнцефалический барьер.[5] Он сильно связывается с белками плазмы (84%) и распространяется на все тело период полувыведения 51 час.[5]

Химия

Досулепин - это трициклическое соединение, в частности дибензотиепин, и обладает тремя кольца слился с боковая цепь прилагается к химическая структура.[26] Это единственный ТЦА с дибензотиепином. кольцевая система быть проданным.[26][27] Препарат представляет собой третичный амин TCA, с его боковая цепь -деметилированный метаболит нориадена (десметилдосулепин), являющийся вторичный амин.[28][29] Другие ТЦА на основе третичных аминов включают: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, доксепин, и тримипрамин.[30][31] Досулепин экспонаты (E) и (Z) стереоизомерия подобно доксепин но в отличие от чистого E или же транс изомер используется в медицине.[1][13][32] Препарат используется в коммерческих целях как гидрохлорид поваренная соль; бесплатная база не используется.

История

Досулепин разработан SPOFA.[33] Он был запатентован в 1962 году и впервые появился в литературе в 1962 году.[33] Впервые препарат был введен для медицинского применения в 1969 г. объединенное Королевство.[33][34]

Общество и культура

Родовые имена

Досулепин это английский и Немецкий родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и БАН, в то время как досулепина гидрохлорид это его БАНМ и ЯНВАРЬ.[1][2][35][3] Дотипин это бывший БАН препарата, пока дотиепина гидрохлорид это бывший БАНМ и остается текущим USAN.[1][2][35][3] Его общее название в испанский и Итальянский и это DCIT находятся досулепина, в Французский и это DCF находятся досулепин, И в латинский является досулепин.[2][3]

Фирменные наименования

Досулепин продается во всем мире в основном под торговой маркой Prothiaden.[2][3] Он также продается или продавался под множеством других торговых марок, включая Altapin, Depresym, Dopress, Dothapax, Dothep, Idom, Prepadine, Protiaden, Protiadene, Thaden и Xerenal.[1][35][2][3]

Доступность

Досулепин продается повсеместно Европа (как Протиаден, Протиаден и Протиаден), Австралия (как Дотеп и Протиаден), Новая Зеландия (как Допресс) и Южная Африка (как Таден).[2][3][10][15][16] Он также доступен в Япония, Гонконг, Тайвань, Индия, Сингапур, и Малайзия.[2][3][10] Препарат недоступен в Соединенные Штаты или же Канада.[2][3][10]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж грамм Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 468–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 369–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я https://www.drugs.com/international/dosulepin.html
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Ланкастер С.Г., Гонсалес Дж. П. (1989). «Дотиепин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтической эффективности при депрессивном заболевании». Наркотики. 38 (1): 123–47. Дои:10.2165/00003495-198938010-00005. PMID  2670509.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты «Дотеп Дотиепин гидрохлорид» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Alphapharm Pty Limited. 1 ноября 2013 г.. Получено 3 декабря 2013.
  6. ^ https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/25627-36-5
  7. ^ https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/113-53-1
  8. ^ https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/897-15-4
  9. ^ а б Донован С., Дирден Л., Ричардсон Л. (1994). «Переносимость дотиепина: обзор клинических исследований с 1963 по 1990 год с участием более 13 000 пациентов с депрессией». Прог. Neuropsychopharmacol. Биол. Психиатрия. 18 (7): 1143–62. Дои:10.1016/0278-5846(94)90117-1. PMID  7846285. S2CID  29749302.
  10. ^ а б c d Досулепин гидрохлорид. Мартиндейл: полный справочник лекарств. Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. 5 декабря 2011 г.. Получено 15 августа 2017.
  11. ^ Thanacoody HK, Томас SH (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Toxicol Rev. 24 (3): 205–14. Дои:10.2165/00139709-200524030-00013. PMID  16390222. S2CID  44532041.
  12. ^ Гиллман П.К. (2007). «Обновлены фармакология трициклических антидепрессантов и терапевтические лекарственные взаимодействия». Br. J. Pharmacol. 151 (6): 737–48. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707253. ЧВК  2014120. PMID  17471183.
  13. ^ а б c Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 607–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Исцели, Дэвид; Читам, Шэрон; Мартин, Кейт; Браунинг, Джон; Ласкомб, Грэм; Баккет, Роджер (1992). «Сравнительная фармакология дотиепина, его метаболитов и других антидепрессантов». Исследования в области разработки лекарств. 27 (2): 121–135. Дои:10.1002 / ddr.430270205. ISSN  0272-4391. S2CID  95382318.
  15. ^ а б c d Росси, S, изд. (2013). Австралийский справочник по лекарствам (Изд., 2013). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  16. ^ а б Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. ISBN  978-0-85711-084-8.
  17. ^ C Feinmann; М. Харрис; Р. Коули (11 февраля 1984 г.). «Психогенная лицевая боль: проявление и лечение». Br Med J (Clin Res Ed). 288 (6415): 436–8. Дои:10.1136 / bmj.288.6415.436. ЧВК  1444752. PMID  6419955.
  18. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  19. ^ а б c Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  20. ^ Санчес К., Хиттель Дж. (1999). «Сравнение эффектов антидепрессантов и их метаболитов на обратный захват биогенных аминов и связывание рецепторов». Cell. Мол. Нейробиол. 19 (4): 467–89. Дои:10.1023 / А: 1006986824213. PMID  10379421. S2CID  19490821.
  21. ^ а б c d Ричельсон Э, Нельсон А (1984). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  22. ^ Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология. 114 (4): 559–65. Дои:10.1007 / bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  23. ^ а б c d е Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ричелсон Е. (1993). «Антагонизм пяти клонированных человеческих мускариновых холинергических рецепторов, экспрессируемых в клетках CHO-K1 антидепрессантами и антигистаминными средствами». Biochem. Pharmacol. 45 (11): 2352–4. Дои:10.1016 / 0006-2952 (93) 90211-э. PMID  8100134.
  24. ^ Роберт Э. Хейлз; Стюарт К. Юдофски; Глен О. Габбард (2011). Основы психиатрии. Американский психиатрический паб. С. 468–. ISBN  978-1-58562-933-6.
  25. ^ Карл А. Буртис; Эдвард Р. Эшвуд; Дэвид Э. Брунс (14 октября 2012 г.). Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике - электронная книга. Elsevier Health Sciences. С. 1129–. ISBN  978-1-4557-5942-2.
  26. ^ а б Дж. К. Аронсон (2009). Побочные эффекты психиатрических препаратов по Мейлеру. Эльзевир. С. 7–. ISBN  978-0-444-53266-4.
  27. ^ Майкл С. Рицнер (15 февраля 2013 г.). Полифармация в практике психиатрии, Том I: Стратегии множественного использования лекарств. Springer Science & Business Media. С. 270–271. ISBN  978-94-007-5805-6.
  28. ^ Нил Р. Катлер; Джон Дж. Срамек; Прем К. Наранг (20 сентября 1994 г.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии. Джон Вили и сыновья. С. 160–. ISBN  978-0-471-95052-3.
  29. ^ Павел Анзенбахер; Ульрих М. Зангер (23 февраля 2012 г.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков. Джон Вили и сыновья. С. 302–. ISBN  978-3-527-64632-6.
  30. ^ Патрисия К. Энтони (2002). Секреты фармакологии. Elsevier Health Sciences. С. 39–. ISBN  1-56053-470-2.
  31. ^ Филип Коуэн; Пол Харрисон; Том Бернс (9 августа 2012 г.). Краткий оксфордский учебник психиатрии. ОУП Оксфорд. С. 532–. ISBN  978-0-19-162675-3.
  32. ^ Психотропные агенты: часть I: нейролептики и антидепрессанты. Springer Science & Business Media. 6 декабря 2012. С. 354–. ISBN  978-3-642-67538-6.
  33. ^ а б c Андерсен Дж., Кристенсен А.С., Банг-Андерсен Б., Стрёмгаард К. (2009). «Последние достижения в понимании взаимодействия антидепрессантов с переносчиками серотонина и норэпинефрина». Chem. Commun. (25): 3677–92. Дои:10.1039 / b903035м. PMID  19557250.
  34. ^ Ричард С. Дарт (2004). Медицинская токсикология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 836–. ISBN  978-0-7817-2845-4.
  35. ^ а б c И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 105–. ISBN  978-94-011-4439-1.