Блокатор кальциевых каналов - Calcium channel blocker

Блокаторы кальциевых каналов
Класс препарата
Идентификаторы класса
Использоватьгипертония, аритмия, приступообразная головная боль[1]
Код УВДC08
внешняя ссылка
MeSHD002121
В Викиданных

Блокаторы кальциевых каналов (CCB), антагонисты кальциевых каналов или же антагонисты кальция[2] группа лекарства которые нарушают движение кальций (Ca2+
) через кальциевые каналы.[3] Блокаторы кальциевых каналов используются как гипотензивные препараты, то есть как лекарства для уменьшения артериальное давление у пациентов с гипертония. CCB особенно эффективны против жесткости крупных сосудов, что является одной из распространенных причин повышенной систолический артериальное давление в пожилые пациенты.[4] Блокаторы кальциевых каналов также часто используются для изменения частота сердцебиения (особенно при фибрилляции предсердий), чтобы предотвратить периферические и церебральный вазоспазм, и уменьшить грудная боль вызванный стенокардия.

N-тип, L-образный, и Т-образный потенциал-зависимые кальциевые каналы присутствуют в зона клубочков из надпочечник человека, а CCB могут напрямую влиять на биосинтез из альдостерон в адренокортикальные клетки, с последующим влиянием на клиническое лечение гипертония с этими агенты.[5]

Было показано, что CCB немного более эффективны, чем бета-блокаторы при понижении сердечно-сосудистый смертность, но они связаны с большим количеством побочные эффекты.[6][7] Однако было обнаружено, что основные потенциальные риски в основном связаны с БКК короткого действия.[8]

Классы

Дигидропиридин

Дигидропиридиновые (DHP) блокаторы кальциевых каналов происходят из молекулы дигидропиридин и часто используется для снижения системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Иногда, когда их используют для лечения стенокардия, расширение сосудов и гипотензия могут привести к рефлекторному тахикардия, что может быть вредным для пациентов с ишемический симптомы из-за увеличения миокард потребность в кислороде. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут ухудшить состояние протеинурия у пациентов с нефропатия.[9]

Этот класс CCB легко идентифицировать по суффиксу «-dipine».

Недигидропиридин

Фенилалкиламин

Формула скелета из верапамил

Блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламинов относительно селективны в отношении миокарда, снижают потребность миокарда в кислороде и реверсируют коронарный вазоспазм и часто используются для лечения стенокардии. Они обладают минимальным сосудорасширяющим действием по сравнению с дигидропиридинами и, следовательно, вызывают меньшую рефлекторную тахикардию, что делает их привлекательными для лечения стенокардии, когда тахикардия может быть наиболее значительным фактором, способствующим потребности сердца в кислороде. Следовательно, поскольку вазодилатация у фенилалкиламинов минимальна, основным механизмом действия является отрицательная инотропия. Считается, что фенилалкиламины получают доступ к кальциевым каналам из внутриклеточной стороны, хотя доказательства несколько неоднозначны.[10]

Бензотиазепин

Структурная формула из дилтиазем

Бензотиазепиновые блокаторы кальциевых каналов относятся к бензотиазепин класс соединений и является промежуточным классом между фенилалкиламином и дигидропиридинами по их селективности в отношении сосудистых кальциевых каналов. Обладая как сердечным депрессантом, так и сосудорасширяющим действием, бензотиазепины способны снижать артериальное давление, не вызывая такой же степени рефлекторной стимуляции сердца, вызванной дигидропиридинами.

  • Дилтиазем (Cardizem) (также используется экспериментально для предотвращения мигрени)

Неселективный

Хотя большинство перечисленных выше агентов относительно селективны, есть дополнительные агенты, которые считаются неселективными. К ним относятся мибефрадил, бепридил, флунаризин (BBB пересечение), флуспирилен (BBB пересечение),[11] и фендилин.[12]

Другие

Габапентиноиды, Такие как габапентин и прегабалин, являются селективными блокаторами субъединица α2δ -содержащий потенциалзависимые кальциевые каналы. Они используются в основном для лечения эпилепсия и невропатическая боль.

Зиконотид, а пептид соединение, полученное из омега-конотоксин, является выборочным Кальциевый канал N-типа блокатор, имеющий мощный обезболивающее свойства, которые примерно в 1000 раз эквивалентны морфий. Он должен быть доставлен интратекальным (непосредственно в спинномозговую жидкость) путем с помощью интратекального инфузионного насоса.

Побочные эффекты

Побочные эффекты этих препаратов могут включать, но не ограничиваются:

Токсичность

Основная статья: Токсичность блокатора кальциевых каналов
Липидная эмульсия как используется при токсичности CCB

При умеренной токсичности БКК требуется поддерживающая терапия. Недигидропиридиновые БКК могут вызывать сильную токсичность, поэтому очень важна ранняя дезактивация, особенно для агентов с медленным высвобождением. При тяжелой передозировке лечение обычно включает тщательный мониторинг показателей жизнедеятельности и добавление вазопрессоров и внутривенных жидкостей для поддержки артериального давления. Внутривенное введение глюконата кальция (или хлорида кальция, если доступно центральное лекарство) и атропина являются препаратами первой линии. Если время передозировки известно и проявление болезни наступило в течение двух часов после приема внутрь, активированный уголь, промывание желудка и полиэтиленгликоль может использоваться для обеззараживания кишечника. Усилия по деконтаминации кишечника могут быть увеличены до 8 часов после приема препаратов с пролонгированным высвобождением.

Терапия гиперинсулинемии-эугликемии стала жизнеспособной формой лечения.[19] Хотя механизм неясен, повышенный уровень инсулина может мобилизовать глюкозу из периферических тканей, чтобы служить альтернативным источником топлива для сердца (сердце в основном зависит от окисления жирных кислот). В тяжелых случаях рассматривалось теоретическое лечение липидной эмульсией, но это еще не стандарт лечения.

Следует соблюдать осторожность при использовании верапамила с бета-адреноблокаторами из-за риска тяжелого брадикардия. В случае неудачи следует использовать желудочковую стимуляцию.[20]

Немедицинские ингибиторы кальциевых каналов

Этиловый спирт

Этанол блокирует потенциалзависимый кальциевый канал

Исследования показывают этиловый спирт участвует в подавлении кальциевых каналов L-типа. Одно исследование показало, что природа связывания этанола с кальциевыми каналами L-типа соответствует кинетике первого порядка с Коэффициент Хилла около 1. Это указывает на то, что этанол независимо связывается с каналом, выражая некооперативная привязка.[21] Ранние исследования показали связь между кальцием и высвобождением вазопрессин посредством вторичная система обмена сообщениями.[22] Уровень вазопрессина снижается после приема алкоголя.[23] Более низкие уровни вазопрессина в результате употребления алкоголя были связаны с этанолом, действующим как антагонист потенциал-управляемых кальциевых каналов (VGCC). Исследования, проведенные Treistman et al. в аплизия подтвердить ингибирование VGCC этанолом. Зажим напряжения записи были сделаны на нейроне аплизии. VGCC были изолированы, и кальциевый ток регистрировался с использованием патч зажим метод лечения с использованием этанола. Записи были воспроизведены при различных концентрациях (0, 10, 25, 50 и 100 мМ) при ограничении напряжения +30 мВ. Результаты показали, что кальциевый ток снижается по мере увеличения концентрации этанола.[24] Аналогичные результаты подтвердились в одноканальных записях изолированного нервного окончания крыс, что этанол фактически блокирует VGCC.[25]

Исследования, проведенные Katsura et al. в 2006 г. на нейронах коры головного мозга мышей продемонстрировали эффекты длительного воздействия этанола. Нейроны подвергались воздействию этанола в концентрации 50 мМ в течение 3 дней. in vitro. Вестерн-блоттинг и анализ белка проводили для определения относительных количеств экспрессии субъединицы VGCC. Субъединицы α1C, α1D и α2 / δ1 показали увеличение экспрессии после длительного воздействия этанола. Однако субъединица β4 уменьшилась. Более того, субъединицы α1A, α1B и α1F не изменились в своей относительной экспрессии. Таким образом, длительное воздействие этанола может участвовать в развитии этанольной зависимости в нейронах.[26]

Другие эксперименты, проведенные Malysz et al. изучили влияние этанола на потенциалзависимые кальциевые каналы на детрузор гладкомышечные клетки морских свинок. Использовалась техника перфорированного пластыря с внутриклеточной жидкостью внутри пипетки и внеклеточной жидкостью в ванне с добавлением 0,3% об. / Об. (Около 50 мМ) этанола. Этанол снизил Ca2+
 ток в клетках DSM и индуцированное расслабление мышц. Этанол подавляет VGCC и участвует в вызванном алкоголем расслаблении мочевого пузыря.[27]

Механизм действия

Кальциевый канал, встроенный в клеточную мембрану.

В тканях организма концентрация ионов кальция (Ca2+
) вне клеток обычно примерно в 10000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. Встроенный в мембрана некоторых ячеек кальциевые каналы. Когда эти клетки получают определенный сигнал, каналы открываются, позволяя кальцию проникнуть в клетку. Возникающее в результате увеличение внутриклеточного кальция по-разному влияет на разные типы клеток. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают или уменьшают открытие этих каналов и тем самым уменьшают эти эффекты.

Существует несколько типов кальциевых каналов с несколькими классами блокаторов, но почти все они предпочтительно или исключительно блокируют L-образный потенциал-зависимый кальциевый канал.[28]

Напряжение-зависимые кальциевые каналы отвечают за возбуждение-сокращение соединение скелетный, гладкий, и сердечная мышца и для регулирования альдостерон и кортизол секреция в эндокринные клетки из кора надпочечников.[5] В сердце они также участвуют в проведении кардиостимулятор сигналы. БКК, используемые в качестве лекарств, в основном имеют четыре эффекта:

  • Действуя на гладкие мышцы сосудов, они уменьшают сокращение артерий и вызывают увеличение артериальный диаметр, явление называется расширение сосудов (CCB не работают на венозный гладкая мышца).
  • Действуя на сердечные мышцы (миокард ), они уменьшают силу сокращения сердца.
  • Замедляя электрическую активность в сердце, они замедляют сердцебиение.
  • Блокируя сигнал кальция на клетках коры надпочечников, они напрямую снижают выработку альдостерона, что коррелирует с понижением артериального давления.

Поскольку артериальное давление находится в тесной обратной связи с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением, при относительно низком артериальном давлении последующая нагрузка на сердце снижается; это уменьшает, насколько сильно сердце должно работать, чтобы выбрасывать кровь в аорту, поэтому количество кислорода, необходимого сердцу, соответственно уменьшается. Это может помочь облегчить симптомы ишемическая болезнь сердца Такие как стенокардия.

Иммуногистохимический анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) у человека кора надпочечников: Выявлена ​​выраженная иммунореактивность в зона клубочков. На рисунке: ZG = zona glomerulosa, ZF = зона фасцикулата, AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия было выполнено согласно опубликованным методикам.[5]

Уменьшение силы сокращения миокарда известно как отрицательное инотропный действие блокаторов кальциевых каналов.

Замедление электрической активности в сердце за счет блокировки кальциевого канала во время фазы плато потенциал действия сердца (см .: потенциал сердечного действия ), приводит к отрицательному хронотропный эффект или понижение частота сердцебиения. Это может увеличить потенциал блокада сердца. Отрицательные хронотропные эффекты БКК делают их широко используемым классом агентов у людей с мерцательная аритмия или же трепетать у кого обычно является целью контроль частоты пульса. Отрицательная хронотропия может быть полезной при лечении различных патологических процессов, поскольку более низкая частота сердечных сокращений означает меньшую потребность сердца в кислороде. Повышенная частота сердечных сокращений может привести к значительно более высокой «сердечной работе», что может привести к появлению симптомов стенокардии.

Класс БКК, известный как дигидропиридины, в основном влияет на гладкие мышцы артериальных сосудов и снижает артериальное давление, вызывая вазодилатацию. БКК класса фенилалкиламинов в основном влияют на клетки сердца и обладают отрицательными инотропными и отрицательными хронотропными эффектами. Бензотиазепиновый класс БКК сочетает в себе эффекты двух других классов.

Из-за отрицательных инотропных эффектов недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов следует избегать (или применять с осторожностью) у лиц с кардиомиопатия.[29]

В отличие от бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов не снижают чувствительность сердца к поступлению от Симпатическая нервная система. Так как текущая регуляция артериального давления осуществляется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс ), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем бета-блокаторы. Однако, поскольку дигидропиридиновые БКК приводят к снижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлексивное повышение симпатической активности, приводящее к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости.

Ионный кальций противодействует ионам магния в нервной системе. Из-за этого биодоступные добавки магния, возможно, включая хлорид магния, лактат магния, и аспартат магния, может усилить или усилить эффекты блокады кальциевых каналов.[30]

Кальциевые каналы N-типа находятся в нейроны и участвуют в выпуске нейротрансмиттер в синапсы. Зиконотид является селективным блокатором этих кальциевых каналов и действует как обезболивающее.

История

Блокаторы кальциевых каналов впервые были обнаружены в лаборатории немецкого фармаколога Альбрехт Флекенштейн начиная с 1964 г.[31]В 1025 г. Авиценна ввел лекарственное использование Taxus baccata за фитотерапия в Канон медицины. Он назвал этот растительный препарат «Зарнаб» и использовал его как сердечный средство. Это было первое известное применение блокатора кальциевых каналов, которое не использовалось широко в западном мире до 1960-х годов.[32]

Рекомендации

  1. ^ Tfelt-Hansen, P; Тфельт-Хансен, Дж (2009). «Верапамил от кластерной головной боли. Клиническая фармакология и возможные механизмы действия». Головная боль. Рассмотрение. 49 (1): 117–25. Дои:10.1111 / j.1526-4610.2008.01298.x. PMID  19125880.
  2. ^ Олсон, Кент (2011). «40. Антагонисты кальциевых каналов». Отравление и передозировка наркотиками (6-е изд.). McGraw-Hill Medical. ISBN  978-0071668330.
  3. ^ "блокатор кальциевых каналов " в Медицинский словарь Дорланда
  4. ^ Нельсон М (2010). «Медикаментозное лечение повышенного артериального давления» (PDF). Австралийский врач. 33 (4): 108–12. Дои:10.18773 / austprescr.2010.055. Архивировано из оригинал (PDF) на 2012-03-10. Получено 2012-07-09.
  5. ^ а б c Фелизола С.Дж., Маэкава Т., Накамура Ю., Сато Ф., Оно Й, Кикучи К., Аритоми С., Икеда К., Йошимура М., Тодзё К., Сасано Х. (2014). «Управляемые напряжением кальциевые каналы в надпочечниках человека и первичный альдостеронизм». J Стероид Биохим Мол Биол. 144 (часть B): 410–16. Дои:10.1016 / j.jsbmb.2014.08.012. PMID  25151951.
  6. ^ Чен Н, Чжоу М, Ян М, Го Дж, Чжу Ц., Ян Дж, Ван И, Ян Х, Хэ Л. (2010). «Блокаторы кальциевых каналов по сравнению с другими классами лекарств от гипертонии». Кокрановская база данных систематических обзоров. 8 (8): CD003654. Дои:10.1002 / 14651858.CD003654.pub4. PMID  20687074.
  7. ^ «Блокаторы кальциевых каналов». MedicineNet. п. 2.
  8. ^ Норман М. Каплан, доктор медицины; Бертон Д. Роуз, доктор медицины (3 апреля 2000 г.). «Основные побочные эффекты и безопасность блокаторов кальциевых каналов». Китайская медицинская и биологическая информация. Архивировано из оригинал 30 декабря 2011 г.. Получено 23 июля, 2012.
  9. ^ Ремуцци Г., Щеппати А., Руггененти П. (2002). «Клиническая практика. Нефропатия у больных сахарным диабетом 2 типа». Медицинский журнал Новой Англии. 346 (15): 1145–51. Дои:10.1056 / NEJMcp011773. PMID  11948275.
  10. ^ Hockerman, G.H .; Peterson, B.Z .; Johnson, B.D .; Каттералл, W.A. (1997). «Молекулярные детерминанты связывания лекарств и действия на кальциевые каналы L-типа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 37: 361–96. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.361. PMID  9131258. S2CID  16275155.
  11. ^ Безпрозванный I, Цзянь Р.В. (1995). "Зависящая от напряжения блокада различных типов Ca2+
     Каналы выражены в Xenopus Ооциты Ca2+
     Антагонист канала Мибефрадил (Ro 40-5967) "    . Молекулярная фармакология. 48 (3): 540–49. PMID  7565636.
  12. ^ Scultéty S, Tamáskovits E (1991). "Эффект Ca2+
     Антагонисты на изолированной мышце детрузора кролика ». Acta Physiologica Hungarica. 77 (3–4): 269–78. PMID  1755331.
  13. ^ Сика, Доменик А. (2003). «Периферический отек, связанный с блокаторами кальциевых каналов: можно ли решить?». Журнал клинической гипертензии. Вайли. 5 (4): 291–295. Дои:10.1111 / j.1524-6175.2003.02402.x. ISSN  1524-6175. PMID  12939574.
  14. ^ «Блокаторы кальциевых каналов (БКК)». CV Фармакология. Получено 2020-02-07.
  15. ^ Доменик А. Сика, доктор медицины. «Периферический отек, связанный с блокаторами кальциевых каналов». Medscape. Получено 2019-10-26.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  16. ^ Мэтью Р. Вейр, доктор медицины. «Частота образования отека педали при применении дигидропиридина кальция». Medscape. Получено 2019-10-26.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  17. ^ а б Моханакумар, Шейант; Телиниус, Никлас; Келли, Бенджамин; Хьортдал, Вибеке (20 августа 2019 г.). «Сниженная лимфатическая функция предрасполагает к отеку блокатора кальциевых каналов: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание». Лимфатические исследования и биология. Мэри Энн Либерт Inc. 18 (2): 156–165. Дои:10.1089 / фунт.2019.0028. ISSN  1539-6851. PMID  31429625.
  18. ^ Автор: Бабак Мехрара, доктор медицины; Редакторы секции: Джон Ф. Эйдт, доктор медицины, Джозеф Л. Миллс, старший, доктор медицины, Гарольд Дж. Бурштейн, доктор медицины; Заместитель редактора: Кэтрин Коллинз, доктор медицинских наук, FACS. «Клиника и диагностика периферической лимфедемы». Своевременно. Получено 2019-10-27.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  19. ^ Engebretsen, Kristin M .; Kaczmarek, Kathleen M .; Морган, Дженифер; Хольгер, Джоэл С. (2011). «Высокие дозы инсулина при отравлении бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов». Клиническая токсикология. 49 (4): 277–283. Дои:10.3109/15563650.2011.582471. ISSN  1556-9519. PMID  21563902.
  20. ^ Бакли Н., Доусон А., Уайт I (2007). «Блокаторы кальциевых каналов». Лекарство. 35 (11): 599–602. Дои:10.1016 / j.mpmed.2007.08.025.
  21. ^ Ван Х, Ван Г, Лемос Дж. Р., Трейстман С. Н. (сентябрь 1994 г.). "Этанол напрямую модулирует стробирование чувствительных к дигидропиридину Ca2+
     канал в нейрогипофизарных окончаниях "    . J. Neurosci. 14 (9): 5453–60. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.14-09-05453.1994. ЧВК  6577079. PMID  7521910.
  22. ^ Тобин В., Ленг Г., Людвиг М. (2012). «Участие актина, кальциевых каналов и белков экзоцитоза в высвобождении сомато-дендритного окситоцина и вазопрессина». Front Physiol. 3: 261. Дои:10.3389 / fphys.2012.00261. ЧВК  3429037. PMID  22934017.
  23. ^ Chiodera P, Coiro V (май 1990 г.). «Ингибирующее действие этанола на ответ аргинина вазопрессина на инсулино-индуцированную гипогликемию и роль эндогенных опиоидов». Нейроэндокринология. 51 (5): 501–04. Дои:10.1159/000125383. PMID  2112727.
  24. ^ Treistman SN, Bayley H, Lemos JR, Wang XM, Nordmann JJ, Grant AJ (1991). «Влияние этанола на кальциевые каналы, калиевые каналы и высвобождение вазопрессина». Анна. Акад. Наука. 625: 249–63. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1991.tb33844.x. PMID  1647726.
  25. ^ Вальтер Х. Дж., Мессинг РО (август 1999 г.). «Регулирование нейронных потенциалзависимых кальциевых каналов этанолом». Neurochem. Int. 35 (2): 95–101. Дои:10.1016 / s0197-0186 (99) 00050-9. PMID  10405992.
  26. ^ Кацура М., Шибасаки М., Хаяшида С., Ториго Ф., Цудзимура А., Окума С. (октябрь 2006 г.). «Повышение экспрессии субъединиц α1 и α2 / δ1 высоковольтно-управляемых кальциевых каналов L-типа после длительного воздействия этанола в нейронах коры головного мозга». J. Pharmacol. Наука. 102 (2): 221–30. Дои:10.1254 / jphs.fp0060781. PMID  17031067.
  27. ^ Малыш Дж, Афели С.А., Прованс А, Петков Г.В. (январь 2014 г.). «Этанол-опосредованная релаксация гладкой мускулатуры мочевого пузыря морской свинки: участие BK и L-типа. Ca2+
     каналы"    . Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol.. 306 (1): C45–58. Дои:10.1152 / ajpcell.00047.2013. ЧВК  3919972. PMID  24153429.
  28. ^ Юсеф; и другие. (2005). «Механизм действия блокаторов кальциевых каналов при лечении диабетической нефропатии» (PDF). Int J Диабет и метаболизм. 13 (2): 76–82. Дои:10.1159/000497574. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-10-10. Получено 2013-06-29.
  29. ^ Лене Р. (2010). Фармакология для сестринского дела (7-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Сондерс Эльзевьер. п. 505. ISBN  978-1-4160-6249-3.
  30. ^ Iseri LT, французский JH (1984). "Магний: природный физиологический блокатор кальция". Американский журнал сердца. 108 (1): 188–93. Дои:10.1016/0002-8703(84)90572-6. PMID  6375330.
  31. ^ Флекенштейн, А. (1983). «История антагонистов кальция». Циркуляционные исследования. 52 (2 Пет 2): 13–16. PMID  6339106.
  32. ^ Текол Ю. (2007). "Средневековый врач Авиценна использовал травяной блокатор кальциевых каналов, Taxus baccata L ". Фитотерапевтические исследования. 21 (7): 701–02. Дои:10.1002 / ptr.2173. PMID  17533639.

внешняя ссылка