Гематоэнцефалический барьер - Blood–brain barrier

Гематоэнцефалический барьер
Protective barriers of the brain.jpg
Проницаемость растворенного вещества на BBB
против сосудистого сплетения
Подробности
СистемаНейроиммунная система
Идентификаторы
Акроним (ы)BBB
MeSHD001812
Анатомическая терминология

В гематоэнцефалический барьер (BBB) очень селективный полупроницаемый граница эндотелиальные клетки что мешает растворенные вещества в обращении кровь из неизбирательно переход в внеклеточной жидкости из Центральная нервная система куда нейроны проживать.[1] Гематоэнцефалический барьер образован эндотелиальными клетками стенка капилляра, астроцит концы лапок, обволакивающие капилляр, и перициты встроен в капилляр базальная мембрана.[2] Эта система позволяет некоторым молекулам проходить через пассивная диффузия, а также селективный и активный транспорт различных питательных веществ, ионов, органических анионов и макромолекул, таких как глюкоза, вода и аминокислоты которые имеют решающее значение для нервной функции.[3]

Гематоэнцефалический барьер ограничивает прохождение патогены, распространение растворенные вещества в крови, и большой или же гидрофильный молекул в спинномозговая жидкость, позволяя распространять гидрофобный молекулы (O2, CO2, гормоны) и малых полярных молекул.[4] Клетки барьера активно транспортируют метаболический продукты, такие как глюкоза через барьер, используя специальные транспортные белки.[5] Барьер также ограничивает прохождение периферических иммунных факторов, таких как сигнальные молекулы, антитела и иммунные клетки, в ЦНС, тем самым изолируя мозг от повреждений, вызванных периферическими иммунными событиями.[6]

Специализированные структуры мозга, участвующие в сенсорной и секреторной интеграции в головном мозге нейронные цепи - окружные желудочковые органы и сосудистое сплетение - имеют очень проницаемые капилляры.[7]

Структура

Часть сети капилляры снабжение клеток мозга
Астроциты 1 типа, окружающие капилляры головного мозга
Эскиз, показывающий строение кровеносных сосудов внутри головного мозга

Гематоэнцефалический барьер является результатом селективности узкие стыки между эндотелиальными клетками капилляров головного мозга, ограничивая прохождение растворенных веществ.[1] На границе между кровью и мозгом к эндотелиальным клеткам непрерывно примыкают эти плотные соединения, которые состоят из более мелких субъединиц трансмембранные белки, Такие как окклюдин, клаудины, соединительная молекула адгезии.[5] Каждый из этих трансмембранных белков заякорен в эндотелиальных клетках другим белковым комплексом, который включает белок плотного соединения 1 и связанные белки.[5]

Гематоэнцефалический барьер состоит из эндотелиальных клеток, ограничивающих прохождение веществ из крови более избирательно, чем эндотелиальные клетки капилляров в других частях тела.[8] Астроцит проекции клеток, называемые астроцитарными стопами (также известные как "глия лимитанс ") окружают эндотелиальные клетки ГЭБ, обеспечивая биохимическую поддержку этих клеток.[9] BBB отличается от очень похожих гемато-спинномозговой барьер, которая является функцией хориоидальных клеток сосудистое сплетение, и из гемато-ретинальный барьер, которые можно рассматривать как часть целого царства таких преград.[10]

Некоторые области человеческого мозга не находятся на мозговой стороне ГЭБ. Некоторые примеры этого включают окружные желудочковые органы, крыша третьего и четвертого желудочки, капилляры в шишковидной железе на крыше промежуточный мозг и шишковидная железа. Шишковидная железа выделяет гормон мелатонин «непосредственно в системный кровоток»,[11] таким образом, гематоэнцефалический барьер не влияет на мелатонин.[12]

Разработка

К моменту рождения гематоэнцефалический барьер функционирует. Р-гликопротеин, а транспортер, уже существует в эндотелии эмбриона.[13]

Измерение поглощения мозгом различных растворенных веществ, переносимых с кровью, показало, что эндотелиальные клетки новорожденных функционально аналогичны клеткам взрослых,[14] что указывает на то, что селективный ГЭБ действует при рождении.

Функция

Смотрите также: Нейроиммунная система

Гематоэнцефалический барьер эффективно защищает мозг от циркуляции патогены. Соответственно, инфекции, передающиеся через кровь головного мозга встречаются редко.[1] Инфекции головного мозга, которые действительно возникают, часто трудно поддаются лечению. Антитела слишком велики, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер, и только некоторые антибиотики умеют проходить.[15] В некоторых случаях лекарство необходимо вводить непосредственно в спинномозговую жидкость, откуда оно может попасть в мозг через гемато-спинномозговой барьер.[16][17]

Гематоэнцефалический барьер может стать негерметичным в некоторых неврологические заболевания, Такие как боковой амиотрофический склероз, эпилепсия, травмы головного мозга и отек, а в системные заболевания, Такие как отказ печени.[1] Гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым во время воспаление, потенциально позволяя принимать антибиотики и фагоциты перемещаться по BBB.[1]

Циркументрикулярные органы

Основная статья: Циркументрикулярные органы

Циркументрикулярные органы (CVO) - это отдельные структуры, расположенные рядом с четвертый желудочек или же третий желудочек в головном мозге и характеризуются плотным капиллярным руслом с проницаемый эндотелиальные клетки в отличие от клеток гематоэнцефалического барьера.[18][19] К CVO, имеющим высокопроницаемые капилляры, относятся область пострема, подформенный орган, сосудистый орган терминальной пластинки, срединное возвышение, шишковидная железа, и три доли гипофиз.[18][20]

Проницаемые капилляры сенсорных CVO (postrema, subfornical органа, сосудистого органа lamina terminalis) позволяют быстро обнаруживать циркулирующие сигналы в системной крови, в то время как секреторные CVOs (срединное возвышение, шишковидная железа, доли гипофиза) облегчают транспортировку мозга - поступают сигналы в циркулирующую кровь.[18][19] Следовательно, проницаемые для CVO капилляры являются точкой двунаправленной связи между кровью и мозгом для нейроэндокринный функция.[18][20][21]

Специализированные проницаемые зоны

Пограничные зоны между тканью мозга «позади» гематоэнцефалического барьера и зонами, «открытыми» для сигналов крови в некоторых CVO, содержат специализированные гибридные капилляры, которые более проницаемы, чем типичные капилляры головного мозга, но не так проницаемы, как капилляры CVO. Такие зоны существуют на границе ареала постремы -ядро tractus solitarii (НТС),[22] и среднее возвышение -гипоталамический дугообразное ядро.[21][23] Эти зоны, по-видимому, функционируют как области быстрого транзита для структур мозга, участвующих в различных нервных цепях, таких как NTS и дугообразное ядро, для приема сигналов крови, которые затем передаются в нервный сигнал.[21][22] Проницаемая капиллярная зона, разделяемая между срединным возвышением и дугообразным ядром гипоталамуса, дополнена широкими перикапиллярными пространствами, облегчая двунаправленный поток растворенных веществ между двумя структурами и указывая на то, что срединное возвышение является не только секреторным органом, но также может быть сенсорным органом. .[21][23]

Терапевтические исследования

Как мишень для наркотиков

Гематоэнцефалический барьер формируется эндотелием капилляров головного мозга и исключает из мозга 100% крупномолекулярных нейротерапевтических средств и более 98% всех низкомолекулярных лекарств.[1] Преодоление трудности доставки терапевтических агентов в определенные области мозга представляет собой серьезную проблему для лечения большинства заболеваний мозга.[24][25] Выполняя нейропротекторную роль, гематоэнцефалический барьер препятствует доставке многих потенциально важных диагностических и терапевтических агентов в мозг. Терапевтические молекулы и антитела, которые в противном случае могли бы быть эффективными в диагностике и терапии, не проникают через ГЭБ в количествах, необходимых для клинической эффективности.[24]

Механизмы нацеливания лекарств в мозг включают прохождение либо «сквозь», либо «позади» ГЭБ. Условия для доставка лекарства в мозг в стандартные дозы через BBB влечет за собой его нарушение осмотический средства или биохимически путем использования вазоактивных веществ, таких как брадикинин,[26] или даже путем локального воздействия сфокусированный ультразвук высокой интенсивности (HIFU).[27]

Другие методы, используемые для прохождения через ГЭБ, могут повлечь за собой использование эндогенных транспортных систем, включая опосредованные носителями транспортеры, такие как носители глюкозы и аминокислот, опосредованные рецептором. трансцитоз за инсулин или же трансферрин, и блокирование активные переносчики оттока Такие как р-гликопротеин.[24] Некоторые исследования показали, что векторов нацелены на перевозчиков ВВВ, такие как рецептор трансферрина, было обнаружено, что они остаются захваченными в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга, вместо того, чтобы переноситься через ГЭБ в целевую область.[24][28][29]

Наночастицы

Основная статья: Наночастицы для доставки лекарств в мозг

Нанотехнологии находится в стадии предварительных исследований на предмет возможности облегчить передачу лекарств через ГЭБ.[24][30][31] Эндотелиальные клетки капилляров и связанные с ними перициты может быть ненормальным в опухолях, а гематоэнцефалический барьер не всегда может быть неповрежденным в опухолях мозга.[31] Другие факторы, такие как астроциты, может способствовать устойчивости опухолей головного мозга к терапии с использованием наночастиц.[32] Жирорастворимые молекулы менее 400 Дальтон по весу может свободно распространяться мимо ГЭБ через липид опосредованная пассивная диффузия.[33]

История

Пол Эрлих был бактериолог изучение окрашивание, процедура, которая используется во многих микроскопические исследования сделать видимыми тонкие биологические структуры с помощью химических красителей.[34] Поскольку Эрлих вводил некоторые из этих красителей (особенно анилиновые красители которые затем широко использовались), краситель окрашивал все органы некоторых видов животных, кроме их мозги.[34] В то время Эрлих объяснял это отсутствие окрашивания тем, что мозг просто не собирал столько красителя.[35]

Однако в более позднем эксперименте 1913 г. Эдвин Гольдманн (один из учеников Эрлиха) впрыснул краситель прямо в спинномозговая жидкость мозга животных. Затем он обнаружил, что мозг действительно стал окрашенным, а остальная часть тела - нет, что продемонстрировало существование разделения между ними. В то время считалось, что кровеносный сосуд сами несут ответственность за барьер, поскольку никакой очевидной мембраны обнаружить не удалось. Концепция гематоэнцефалического барьера (затем названная гематоэнцефалический барьер) был предложен берлинским врачом Левандовски в 1900 году.[36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Данеман Р., Прат А. (январь 2015 г.). «Гематоэнцефалический барьер». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (1): a020412. Дои:10.1101 / cshperspect.a020412. ЧВК  4292164. PMID  25561720.
  2. ^ Ballabh P, Braun A, Nedergaard M (июнь 2004 г.). «Гематоэнцефалический барьер: обзор: структура, регуляция и клиническое значение». Нейробиология болезней. 16 (1): 1–13. Дои:10.1016 / j.nbd.2003.12.016. PMID  15207256. S2CID  2202060.
  3. ^ Гупта С., Дханда С., Сандхир Р. (2019). «Анатомия и физиология гематоэнцефалического барьера». Система целевой доставки лекарств в мозг. Эльзевир. С. 7–31. Дои:10.1016 / b978-0-12-814001-7.00002-0. ISBN  978-0-12-814001-7.
  4. ^ Обермайер, Биргит; Данеман, Ричард; Рансохофф, Ричард М. (2013). «Развитие, поддержание и нарушение гематоэнцефалического барьера». Природа Медицина. 19 (12): 1584–1596. Дои:10,1038 / нм. 3407. ISSN  1546–170X. ЧВК  4080800. PMID  24309662.
  5. ^ а б c Стаматович С.М., Keep RF, Анджелкович А.В. (сентябрь 2008 г.). «Соединения эндотелиальных клеток мозга: как« открыть »гематоэнцефалический барьер». Современная нейрофармакология. 6 (3): 179–92. Дои:10.2174/157015908785777210. ЧВК  2687937. PMID  19506719.
  6. ^ Малдун, Лесли Л; Альварес, Хорхе I; Бегли, Дэвид Дж; Боадо, Рубен Дж; дель Зоппо, Грегори Дж. Дулиттл, Нэнси Д.; Энгельгардт, Бритта; Халленбек, Джон М; Lonser, Russell R; Олфест, Джон Р.; Прат, Александр (январь 2013 г.). «Иммунологические привилегии в центральной нервной системе и гематоэнцефалический барьер». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 33 (1): 13–21. Дои:10.1038 / jcbfm.2012.153. ISSN  0271-678X. ЧВК  3597357. PMID  23072749.
  7. ^ Каур С., Линг Е.А. (сентябрь 2017 г.). «Окружные желудочковые органы». Гистология и гистопатология. 32 (9): 879–892. Дои:10.14670 / HH-11-881. PMID  28177105.
  8. ^ van Leeuwen LM, Evans RJ, Jim KK, Verboom T, Fang X, Bojarczuk A, et al. (Февраль 2018). "клаудин 5". Биология Открыть. 7 (2): bio030494. Дои:10.1242 / bio.030494. ЧВК  5861362. PMID  29437557.
  9. ^ Эбботт Нью-Джерси, Рённбек Л., Ханссон Э. (январь 2006 г.). «Астроцит-эндотелиальные взаимодействия на гематоэнцефалическом барьере». Обзоры природы. Неврология. 7 (1): 41–53. Дои:10.1038 / номер 1824. PMID  16371949. S2CID  205500476.
  10. ^ Гамильтон Р. Д., Фосс А. Дж., Лич Л. (декабрь 2007 г.). «Создание человеческой модели внешнего гемато-ретинального барьера in vitro». Журнал анатомии. 211 (6): 707–16. Дои:10.1111 / j.1469-7580.2007.00812.x. ЧВК  2375847. PMID  17922819.открытый доступ
  11. ^ Притчард Т.С., Алловей, Кевин Дуглас (1999). Медицинская неврология (Предварительный просмотр). Hayes Barton Press. С. 76–7. ISBN  978-1-889325-29-3. OCLC  41086829. Получено 2009-02-08 - через Google Книги.
  12. ^ Гилгун-Шерки Ю., Меламед Е., Оффен Д. (июнь 2001 г.). «Нейродегенеративные заболевания, вызванные окислительным стрессом: потребность в антиоксидантах, проникающих через гематоэнцефалический барьер». Нейрофармакология. 40 (8): 959–75. Дои:10.1016 / S0028-3908 (01) 00019-3. PMID  11406187. S2CID  15395925.
  13. ^ Цай CE, Дауд MJ, Lane RH, Hansen TW, Gruetzmacher EM, Watchko JF (январь 2002 г.). «Экспрессия Р-гликопротеина в мозге мышей увеличивается с созреванием». Биология новорожденного. 81 (1): 58–64. Дои:10.1159/000047185. PMID  11803178. S2CID  46815691.
  14. ^ Браун Л.Д., Корнфорд Э.М., Ольдендорф WH (январь 1980 г.). «Гематоэнцефалический барьер новорожденного кролика избирательно проницаем и существенно отличается от взрослого». Журнал нейрохимии. 34 (1): 147–52. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID  7452231.
  15. ^ Раза М.В., Шад А., Педлер С.Дж., Карамат К.А. (март 2005 г.). «Проникновение и активность антибиотиков при абсцессе головного мозга». Журнал Колледжа врачей и хирургов - Пакистан. 15 (3): 165–7. PMID  15808097.
  16. ^ Пардридж WM (январь 2011 г.). «Транспорт лекарств в головном мозге через спинномозговую жидкость». Жидкости и барьеры ЦНС. 8 (1): 7. Дои:10.1186/2045-8118-8-7. ЧВК  3042981. PMID  21349155.
  17. ^ Чен Й, Имаи Х, Ито А, Сайто Н. (2013). «Новый модифицированный метод инъекции в спинномозговую жидкость через церебелломедуллярную цистерну у мышей». Acta Neurobiologiae Experimentalis. 73 (2): 304–11. PMID  23823990.
  18. ^ а б c d Гросс PM, Weindl A (декабрь 1987 г.). «Вглядываясь в окна мозга». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 7 (6): 663–72. Дои:10.1038 / jcbfm.1987.120. PMID  2891718.
  19. ^ а б Валовой PM (1992). «Капилляры циркумжелудочковых органов». Прогресс в исследованиях мозга. 91: 219–33. Дои:10.1016 / S0079-6123 (08) 62338-9. PMID  1410407.
  20. ^ а б Мията С (2015). «Новые аспекты фенестрированных капилляров и динамики тканей в сенсорных окжелудочковых органах головного мозга взрослых». Границы неврологии. 9: 390. Дои:10.3389 / fnins.2015.00390. ЧВК  4621430. PMID  26578857.
  21. ^ а б c d Родригес Е.М., Бласкес Дж. Л., Герра М. (апрель 2010 г.). «Конструкция барьеров в гипоталамусе позволяет срединному возвышению и дугообразному ядру наслаждаться частной средой: первое открывается для портальной крови, а второе - для спинномозговой жидкости».. Пептиды. 31 (4): 757–76. Дои:10.1016 / j.peptides.2010.01.003. PMID  20093161. S2CID  44760261.
  22. ^ а б Гросс П.М., Уолл К.М., Панг Дж. Дж., Шейвер С.В., Вайнман Д.С. (декабрь 1990 г.). «Специализации микрососудов, способствующие быстрой межклеточной дисперсии растворенного вещества в солитарном ядре». Американский журнал физиологии. 259 (6, п. 2): R1131-8. Дои:10.1152 / ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID  2260724.
  23. ^ а б Shaver SW, Pang JJ, Wainman DS, Wall KM, Gross PM (март 1992 г.). «Морфология и функция капиллярных сетей в подобластях клубня крысы cinereum». Исследования клеток и тканей. 267 (3): 437–48. Дои:10.1007 / BF00319366. PMID  1571958. S2CID  27789146.
  24. ^ а б c d е Суини, Мелани Д.; Sagare, Abhay P .; Злокович, Берислав В. (29.01.2018). «Нарушение гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваниях». Обзоры природы. Неврология. 14 (3): 133–150. Дои:10.1038 / nrneurol.2017.188. ISSN  1759-4758. ЧВК  5829048. PMID  29377008.
  25. ^ «Пересмотр гематоэнцефалического барьера: твердый орешек в транспортировке молекул наркотиков». Бюллетень исследований мозга. 160: 121–140. 2020-07-01. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2020.03.018. ISSN  0361-9230.
  26. ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (Ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет плазмин- и брадикинин-зависимого механизма». Кровь. 128 (20): 2423–2434. Дои:10.1182 / кровь-2016-03-705384. PMID  27531677.
  27. ^ МакДаннольд Н., Выходцева Н., Хайнинен К. (май 2008 г.). «Нарушение гематоэнцефалического барьера, вызванное сфокусированным ультразвуком и циркулирующими предварительно сформированными микропузырьками, по-видимому, характеризуется механическим индексом». Ультразвук в медицине и биологии. 34 (5): 834–40. Дои:10.1016 / j.ultrasmedbio.2007.10.016. ЧВК  2442477. PMID  18207311.
  28. ^ Wiley DT, Webster P, Gale A, Davis ME (май 2013 г.). «Трансцитоз и поглощение мозгом наночастиц, содержащих трансферрин, путем настройки авидности на рецептор трансферрина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (21): 8662–7. Bibcode:2013PNAS..110.8662W. Дои:10.1073 / pnas.1307152110. ЧВК  3666717. PMID  23650374.
  29. ^ Paris-Robidas S, Emond V, Tremblay C, Soulet D, Calon F (июль 2011 г.). «Мечение in vivo эндотелиальных клеток капилляров головного мозга после внутривенной инъекции моноклональных антител, направленных на рецептор трансферрина». Молекулярная фармакология. 80 (1): 32–9. Дои:10.1124 / моль.111.071027. PMID  21454448. S2CID  7146614.
  30. ^ Крол С., Макрез Р., Докань Ф., Дефер Дж., Лоран С., Рахман М. и др. (Март 2013 г.). «Терапевтические преимущества наночастиц: потенциальное значение нанонауки при заболеваниях с нарушением гематоэнцефалического барьера». Химические обзоры. 113 (3): 1877–903. Дои:10.1021 / cr200472g. PMID  23157552.
  31. ^ а б Сильва Г.А. (декабрь 2008 г.). «Нанотехнологические подходы к преодолению гематоэнцефалического барьера и доставке лекарств в ЦНС». BMC Neuroscience. 9 Дополнение 3: S4. Дои:10.1186 / 1471-2202-9-S3-S4. ЧВК  2604882. PMID  19091001.
  32. ^ Hashizume H, Baluk P, Morikawa S, McLean JW, Thurston G, Roberge S и др. (Апрель 2000 г.). «Открытия между дефектными эндотелиальными клетками объясняют негерметичность сосудов опухоли». Американский журнал патологии. 156 (4): 1363–80. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 65006-7. ЧВК  1876882. PMID  10751361.
  33. ^ Соуза, RMDCE; да Силва, ICS; Дельгадо, ABT; да Силва, PHV; Коста, VRX (2018). «Фокусированное ультразвуковое исследование и болезнь Альцгеймера. Систематический обзор». Деменция и нейропсихология. 12 (4): 353–359. Дои:10.1590 / 1980-57642018dn12-040003. ЧВК  6289486. PMID  30546844.
  34. ^ а б Сондерс Н.Р., Дзигелевска К.М., Мёлльгард К., Хабгуд, доктор медицины (2015). «Маркеры целостности гематоэнцефалического барьера: насколько уместен синий Эванса в двадцать первом веке и каковы альтернативы?». Границы неврологии. 9: 385. Дои:10.3389 / fnins.2015.00385. ЧВК  4624851. PMID  26578854.
  35. ^ "История гематоэнцефалического барьера". Лаборатория Дэвиса. Архивировано из оригинал 11 января 2018 г.. Получено 5 января 2015.
  36. ^ "История гематоэнцефалического барьера". Лаборатория Дэвиса. Университет Аризоны. Архивировано из оригинал на 2012-04-25. Получено 2014-03-01.

внешняя ссылка