Соединительная молекула адгезии - Википедия - Junctional adhesion molecule

Соединительная молекула адгезии
PDB 1nbq EBI.jpg
Кристаллографическая структура соединенных между собой соединительных молекул адгезии
Идентификаторы
СимволВАРЕНЬЕ
МембраномаИммуноглобулинустановить домен V установить домен

А соединительная молекула адгезии (JAM) - это белок это член суперсемейство иммуноглобулинов,[1][2] и экспрессируется в различных тканях, таких как лейкоциты, тромбоциты, и эпителиальный и эндотелиальный клетки.[2] Было показано, что они регулируют сборку сигнальных комплексов как на их цитоплазматических, так и на внеклеточных доменах посредством взаимодействия с каркасом, который содержит PDZ домен и рецепторы соседних клеток соответственно.[3] JAM прикрепляются к соседним клеткам посредством взаимодействия с интегринами. LFA-1 и Мак-1, которые содержатся в лейкоцитах β2 и α4β1, который содержится в β1. JAMs имеют множество влияний на взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток, которые в первую очередь регулируются интегринами, описанными выше.[4] Они взаимодействуют в своем цитоплазматическом домене с белками каркаса, которые содержат домен PDZ, которые являются общими модулями взаимодействия белков, которые нацелены на короткие аминокислотные последовательности на С-конце белков, чтобы образовывать плотные соединения как в эпителиальных, так и в эндотелиальных клетках по мере того, как полярность приобретается в клетка.[3]

Структура

Пробки обычно около 40 кДа по размеру.[5] На основе кристаллографических исследований, проведенных с рекомбинантными внеклеточными JAM мыши (rsJAM) и JAM человека (hJAM), было показано, что JAM состоит из иммуноглобулиноподобных V-образный домен за которым следует второй иммуноглобулиновый домен которые связаны между собой короткой линкерной последовательностью. Компоновщик делает обширные водородные связи к обоим доменам, а боковая цепь одного из основных линкерных остатков Leu128 обычно встраивается в гидрофобный щель между каждым иммуноглобулиноподобным доменом.[6] Две молекулы JAM содержат N-концевой домены которые очень дополняют друг друга из-за ионный и гидрофобный взаимодействия. Эти две молекулы образуют U-образную форму. димеры и соляные мосты затем образуются мотивом R (V, I, L) E.[6] Было доказано, что этот мотив важен для образования димеров и является общим для различных типов JAM. Обычно он состоит из Arg58-Val59-Glu60, расположенного на N-конце, и может диссоциировать на мономеры исходя из условий раствора, в котором он находится. Было показано, что этот мотив присутствует во многих распространенных вариантах JAM, включая rsJAM, hJAM, JAM-1, JAM-2 и JAM-3.[7]

Типы

Три основные молекулы JAM взаимодействуют с различными молекулами и рецепторами в организме:

Плотные контакты образуются из-за действия различных белков JAM, работающих вместе. Многие из этих белков JAM будут локализованы в этих соединениях.

ДЖЕМ-1

JAM-1 был первой из обнаруженных соединительных молекул адгезии и расположен в плотных стыках обоих эпителиальный и эндотелия л ячеек.[8] JAM-1 взаимодействует с клетками в гомофильный способ, чтобы сохранить структуру соединения, смягчая его проницаемость. Он также может взаимодействовать с рецепторами как гетерофильный структура, действуя как лиганд для LFA-1 и облегчая лейкоциты переселение.[8] JAM-1 также играет важную роль во многих различных клеточных функциях, в том числе является одновременно рецептор реовируса и рецептор тромбоцитов.[8]

ДЖЕМ-2

Подобно JAM-1, JAM-2 также является членом суперсемейства иммуноглобулинов.[9] Локализация JAM-2 модерируется фосфорилирование серина в плотных контактах, поскольку молекула прикрепляется к другим белкам плотных контактов, таким как PAR-3 и ZO-1. Было показано, что JAM-2 взаимодействует с этими белками, прежде всего, через домен PDZ1, а также через домен PDZ3.[10] JAM-2 также показал себя как лиганд для многих иммунные клетки, и играет роль в привлечение лимфоцитов к конкретным органам.[10]

ДЖЕМ-3

JAM-3 функционирует аналогично JAM-2, поскольку он локализуется вокруг плотных стыков эпителиальных и эндотелиальных клеток, но, как было показано, не может прикрепляться к лейкоцитам так, как это могут делать другие JAM.[11] Было показано, что мутации интронов JAM-3 приводят к кровоизлияния в мозг и развитие катаракта.[11] Как и JAM-2, JAM-3 ассоциируется с белками плотных контактов, такими как PAR-3 и ZO-1. Также было показано, что JAM-3 взаимодействует с PARD3 (разделение дефектных 3-х гомологов).[нужна цитата ]

Функция

JAM-файлы выполняют множество различных функций внутри ячейки:

Подвижность клеток

JAM играют решающую роль в регуляции клеточного движения во множестве различных типов клеток, таких как эпителиальный, эндотелиальный, лейкоциты, и стволовые клетки.[10] JAM-1 регулирует подвижность в эпителиальных клетках путем замедления экспрессии белок интегрина β1 ниже Rap1. Было показано, что JAM-1 способен вызывать клеточную адгезию, распространение и движение вдоль лигандов β1, таких как коллаген IV и фибронектин.[3] JAM-1 также замедляет миграцию витронектин в эндотелиальных клетках. Витронектин является лигандом для интегрины αvβ3 и αvβ5, которые выставляют избирательная кооперация с bFGF и VEGF при активации пути MAPK. JAM-1 и JAM-3 позволяют лейкоцитам мигрировать в соединительная ткань освобождая полиморфноядерные лейкоциты от захвата эндотелиальными клетками и подвальные мембраны.[3] В отсутствие JAM-1 эти лейкоциты не могут регулировать интегрин β1. эндоцитоз, и не может быть эффективно выразил на поверхности клетки (что важно для подвижности).[11]

Полярность ячейки

JAM-1 и JAM-3 играют важную роль в регулировании полярность ячейки через их взаимодействия с белками клеточной полярности.[5] JAM-1, JAM-2 и JAM-3 все взаимодействуют с PAR-3, чтобы влиять на полярность клеток. PAR-3 является важным фактором в комплексе регуляции полярности клетки и регулирует полярность в различных типах клеток во многих различных организмах.[12] Все компоненты комплекса PAR необходимы для образования плотных контактов между клетками, но преждевременно прилипает к стыкам может образовываться без присутствия сложных компонентов PAR.[3] Однако эти соединения не могут эффективно развиваться в соединения зрелых эпителиальных клеток. JAM-3 также влияет на полярность клеток в сперматиды регулируя локализацию цитозольная полярность.[10]

Распространение клеток

Чтобы сохранить гомеостаз В тканях взрослого организма старые клетки необходимо заменять новыми с разной частотой, в зависимости от органа. Некоторые органы, требующие высокой скорости клеточного обновления, - это тонкий кишечник и двоеточие. Было показано, что JAM-1 регулирует пролиферацию клеток толстой кишки.[8] В JAM-1 дефицит мышей, было обнаружено, что количество пролиферирующих клеток в толстой кишке значительно увеличилось из-за повышенной пролиферации ТА-клеток. JAM-1 действует, подавляя пролиферацию клеток, что осуществляется путем ограничения Акт Мероприятия.[8] Недавние исследования также указали на то, что JAM-1 сохраняет структурную целостность тканей больше, чем регулирует количество клеток.

Роль в физиологических процессах

JAM играют важную роль во многих разнообразных физиологических процессах в организме человека, в том числе:

Формирование плотного стыка

Узкие стыки служат для обеспечения большей части функции барьера, который присутствует на поверхности эпителиальных клеток. Узкие стыки характеризуются локализацией как JAM-1, так и JAM-3, а JAM-3 локализованы исключительно в узких стыках.[3] Роль JAM-1 в биологии плотных контактов состоит в том, чтобы функционировать посредством посредничества, частично из-за локализации комплекса Par-αPKC в местах соединения во время создания соединения.[3] Когда плотное соединение сформировано, в нем присутствует много белков JAM-1, многие из которых сейчас фосфорилированный на Ser285.[3] JAM-1 также регулирует активность многих различных клаудины внутри разных эпителиальных клеток.[7]

Ангиогенез

Ангиогенез это поколение кровеносный сосуд от старых кровеносных сосудов. Исследования показали, что белки, обнаруженные в плотных контактах, служат посредниками, сдерживающими ангиогенную активность. сигнальные пути. JAM-1 вызывает распространение эндотелиальных клеток, с которого начинается процесс ангиогенеза.[13] Анализ JAM-1 показал корреляцию между активностью JAM-1 и FGF2-индуцированным ангиогенезом как при раковой пролиферации, так и при восстановлении сосудов.[13]

Мужская фертильность

Было показано, что JAM-3 является основным регулятором развития сперматид, а также остальных мужская репродуктивная система. В рамках Клетки Сертоли мужской репродуктивной системы JAM-3 взаимодействует с JAM-2, влияя на полярность как круглых, так и удлиненных сперматид.[12] JAM-1 и JAM-2 также присутствуют и вносят свой вклад в полярность гемато-яичковый барьер. Исследования также показали, что инактивация JAM-3 значительно снижает фертильность, блокируя развитие и пролиферацию мужских половых клеток.[3]

Рекомендации

  1. ^ Грин С., Кэмпбелл М., Янигро Д. (январь 2019 г.). «Глава 1 - Основы анатомии мозгового барьера и глобальных функций». В Lonser RR, Sarntinoranont M, Bankiewicz K (ред.). Доставка лекарств для нервной системы. Академическая пресса. С. 3–20. Дои:10.1016 / b978-0-12-813997-4.00001-3. ISBN  978-0-12-813997-4.
  2. ^ а б Ebnet K, Suzuki A, Ohno S, Vestweber D (январь 2004 г.). «Соединительные молекулы адгезии (JAM): больше молекул с двойными функциями?». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 1): 19–29. Дои:10.1242 / jcs.00930. PMID  14657270.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Эбнет К (октябрь 2017 г.). «Соединительные молекулы адгезии (JAM): рецепторы клеточной адгезии с плейотропными функциями в физиологии и развитии клетки». Физиологические обзоры. 97 (4): 1529–1554. Дои:10.1152 / Physrev.00004.2017. PMID  28931565.
  4. ^ Ли Х. Дж., Чжэн Дж. Дж. (Май 2010 г.). «Домены PDZ и их партнеры по связыванию: структура, специфичность и модификация». Сотовая связь и сигнализация. 8 (1): 8. Дои:10.1186 / 1478-811X-8-8. ЧВК  2891790. PMID  20509869.
  5. ^ а б Бауэр ХК, Травегер А, Бауэр Х (2004-01-01). HS, Westman J (ред.). 1 - Белки плотного соединения гематоэнцефалического барьера. Кровь-спинной мозг и мозговые барьеры при здоровье и болезнях. Сан-Диего: Academic Press. С. 1–10. Дои:10.1016 / b978-012639011-7 / 50005-х. ISBN  978-0-12-639011-7.
  6. ^ а б Кострева Д., Брокхаус М., Д'Арси А., Дейл Г.Е., Нелбок П., Шмид Г. и др. (Август 2001 г.). «Рентгеновская структура соединительной молекулы адгезии: структурная основа гомофильной адгезии через новый мотив димеризации». Журнал EMBO. 20 (16): 4391–8. Дои:10.1093 / emboj / 20.16.4391. ЧВК  125582. PMID  11500366.
  7. ^ а б Prota AE, Campbell JA, Schelling P, Forrest JC, Watson MJ, Peters TR, et al. (Апрель 2003 г.). "Кристаллическая структура соединительной адгезионной молекулы человека 1: значение для связывания реовируса". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (9): 5366–71. Bibcode:2003ПНАС..100.5366П. Дои:10.1073 / pnas.0937718100. ЧВК  404559. PMID  12697893.
  8. ^ а б c d е Наик УП, Экфельд К. (2003). «Соединительная молекула адгезии 1 (JAM-1)». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов. 17 (4): 341–7. PMID  15065765.
  9. ^ "JAM2-соединительная адгезионная молекула 2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-11-29.
  10. ^ а б c d Эбнет К., Орранд-Лайонс М., Кун А., Кифер Ф., Бутц С., Зандер К. и др. (Октябрь 2003 г.). «Члены семейства JAM-2 и JAM-3 соединительной молекулы адгезии (JAM) связываются с белком полярности клеток PAR-3: возможная роль JAM в полярности эндотелиальных клеток». Журнал клеточной науки. 116 (Pt 19): 3879–91. Дои:10.1242 / jcs.00704. PMID  12953056.
  11. ^ а б c «JAM3-соединительная адгезионная молекула 3 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2019-11-29.
  12. ^ а б Rehder D, Iden S, Nasdala I, Wegener J, Brickwedde MK, Vestweber D, Ebnet K (октябрь 2006 г.). «Соединительная молекула адгезии-а участвует в формировании апико-базальной полярности через различные домены». Экспериментальные исследования клеток. 312 (17): 3389–403. Дои:10.1016 / j.yexcr.2006.07.004. PMID  16919624.
  13. ^ а б Naik TU, Naik MU, Naik UP (январь 2008 г.). «Соединительные молекулы адгезии в ангиогенезе». Границы биологических наук. 13 (13): 258–62. Дои:10.2741/2676. PMID  17981544. S2CID  11562413.