Бедаквилин - Bedaquiline

Бедаквилин
Bedaquiline.svg
Клинические данные
Торговые наименованияСиртуро
Другие именаБедаквилина фумарат,[1] TMC207,[2] R207910, AIDS222089
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa613022
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Связывание с белками>99.9% [3]
МетаболизмПечень, по CYP3A4[4]
Устранение период полураспада5,5 месяцев [4]
Экскрецияфекальный[4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС31BrN2О2
Молярная масса555.516 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Бедаквилин, продается под торговой маркой Сиртуро, это лекарство, используемое для лечения активных туберкулез.[1] В частности, он используется для лечения туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) наряду с другими лекарства от туберкулеза.[1][5][6] Используется внутрь.[7]

Общие побочные эффекты включают тошноту, боли в суставах, головные боли и боли в груди.[1] К серьезным побочным эффектам относятся: Удлинение интервала QT, нарушение функции печени и повышенный риск смерти.[1] Хотя вред во время беременность не обнаружен, он недостаточно изучен в этой популяции.[8] Это в диарилхинолин антимикобактериальный класс лекарств.[1] Он работает, блокируя возможность М. туберкулез сделать аденозин 5'-трифосфат (АТФ).[1]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году.[1] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[9] Стоимость за шесть месяцев составляет примерно 900 долларов США в странах с низким уровнем дохода, 3 000 долларов США в странах со средним уровнем дохода и 30 000 долларов США в странах с высоким уровнем доходов.[7]

Медицинское использование

Его использование было одобрено в декабре 2012 года США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для использования в туберкулез (ТБ) в рамках Быстрый трек ускоренное утверждение, для использования только в случаях туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью, а более стойкие туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью.[10]

По состоянию на 2013 год как Всемирная организация здоровья (ВОЗ) и Центры США по контролю за заболеваниями (CDC) рекомендовали (временно), чтобы бедаквилин был зарезервирован для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, когда невозможно разработать рекомендованную схему лечения.[11][12]

Клинические испытания

Бедаквилин изучался в фаза IIb исследования по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, в то время как исследования фазы III в настоящее время продолжаются.[13] Было показано, что он улучшает показатели излечения от туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью с положительным мазком мокроты, хотя и с некоторой озабоченностью по поводу увеличения показателей смертности (более подробно описано в разделе «Побочные эффекты»).[14]

Небольшие исследования также изучали его использование в качестве спасательная терапия за нетуберкулезные микобактериальные инфекции.[13]

Это компонент экспериментального комбинированного лечения с БФаМЗ (бедаквилин + претоманид + моксифлоксацин + пиразинамид ).[15][16]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боль в суставах и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение о черном ящике для повышенного риска смерти и аритмии, так как это может продлить интервал QT, блокируя hERG канал.[17] Каждый, кто принимает бедаквилин, должен пройти базовый и повторный мониторинг. ЭКГ.[18] Если у человека QTcF> 500 мс или значительная желудочковая аритмия, прием бедаквилина и других препаратов, удлиняющих интервал QT, следует прекратить.

Существуют значительные разногласия по поводу одобрения препарата, поскольку в одном из крупнейших на сегодняшний день исследований было зарегистрировано больше смертей в группе, получавшей бедаквилин, чем в группе плацебо.[19] Десять смертей произошли в группе бедаквилина из 79, а две - в группе плацебо из 81.[14] Из 10 смертей, умерших на бедаквилине, один произошел в результате автомобильной аварии, пять были расценены как связанные с прогрессированием основного туберкулеза и три были здоровыми после того, как человек прекратил прием бедаквилина.[19] Тем не менее, по-прежнему существует серьезная обеспокоенность по поводу более высокой смертности среди людей, получавших бедаквилин, что приводит к рекомендации ограничить его использование ситуациями, когда схема из четырех препаратов не может быть построена иначе, ограничить использование с другими лекарствами, которые удлиняют интервал QT, и размещение видных предупреждение о черном ящике.[19][13]

Лекарственные взаимодействия

Бедаквилин не следует назначать одновременно с другими препаратами, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, фермент печени, ответственный за окислительный метаболизм препарата.[18] Совместное управление с рифампицин, сильный индуктор CYP3A4, приводит к снижению на 52% AUC препарата. Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект. Совместное управление с кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, приводит к увеличению AUC на 22% и, возможно, к увеличению частоты побочных эффектов.[18]

Поскольку бедаквилин также может удлинять интервал QT, следует избегать использования других препаратов, удлиняющих интервал QT.[11] Другие лекарства от туберкулеза, которые могут увеличить интервал QT, включают: фторхинолоны и клофазимин.

Механизм действия

Бедаквилин блокирует протонный насос за АТФ-синтаза микобактерий.[20] Это первый представитель нового класса препаратов под названием диарилхинолины.[20] Бедаквилин обладает бактерицидным действием.[20] Производство АТФ необходимо для производства клеточной энергии, и его потеря приводит к подавлению роста микобактерий в течение нескольких часов после добавления бедаквилина.[21] Начало гибели микобактериальных клеток, вызванной бедаквилином, происходит не раньше, чем через несколько дней после лечения, но, тем не менее, после этого происходит постоянная гибель.[21]

Сопротивление

Специфической частью АТФ-синтазы, на которую воздействует бедаквилин, является субъединица с, которая кодируется геном atpE. Мутации в atpE могут привести к сопротивлению. Мутации в препарате откачивающие насосы также были связаны с сопротивлением.[22]

История

Бедаквилин был впервые описан в 2004 г. на Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (ICAAC ) встреча после того, как препарат разрабатывался более семи лет.[23] Это было обнаружено командой во главе с Коэн Андрис в Янссен Фармацевтика.[24]

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году.[1]

Производится Джонсон и Джонсон (J&J), который искал ускоренное утверждение лекарственного препарата, вид временного разрешения на лечение заболеваний, при которых отсутствуют другие жизнеспособные варианты лечения.[25] Получив одобрение на лекарство, которое лечит запущенное заболевание, J&J теперь может запросить ускоренную проверку FDA будущего препарата.[26]

Когда он был одобрен FDA 28 декабря 2012 года, это было первое новое лекарство от туберкулеза за более чем сорок лет.[27][28]

В 2016 году ВОЗ подверглась критике за то, что рекомендовала его в качестве основного лекарства.[29] Директор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом указал, что Janssen пожертвует бедаквилин на сумму 30 миллионов долларов (30 000 курсов лечения) в течение четырехлетнего периода.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я «Бедаквилин фумарат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 20 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  2. ^ Диакон А.Х., Пим А., Гробуш М., Патиенция Р., Рустомджи Р., Пейдж-Шипп Л. и др. (Июнь 2009 г.). «Диарилхинолин TMC207 для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (23): 2397–405. Дои:10.1056 / NEJMoa0808427. PMID  19494215.
  3. ^ «Сиртуро: клиническая фармакология». В архиве из оригинала 28 февраля 2015 г.. Получено 28 апреля 2014.
  4. ^ а б c «Бедаквилин». Архивировано из оригинал 20 мая 2013 г.. Получено 28 апреля 2014.
  5. ^ «Оперативная коммуникация ВОЗ: основные изменения в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулеза с устойчивостью к рифампицину (МЛУ / РУ-ТБ)». ВОЗ. Получено 24 апреля 2019.
  6. ^ Ахмад Н., Ахуджа С.Д., Аккерман О.В., Алффенаар Дж.С., Андерсон Л.Ф., Багаи П. и др. (Совместная группа по метаанализу данных отдельных пациентов при лечении МЛУ-ТБ - 2017 г.) (сентябрь 2018 г.). «Лечение коррелятов успешных результатов при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью легких: метаанализ индивидуальных данных пациента». Ланцет. 392 (10150): 821–834. Дои:10.1016 / S0140-6736 (18) 31644-1. ЧВК  6463280. PMID  30215381.
  7. ^ а б Всемирная организация здоровья (2015). Подбор и использование основных лекарственных средств. Двадцатый доклад Комитета экспертов ВОЗ за 2015 г. (включая 19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ и 5-й Примерный перечень основных лекарственных средств для детей ВОЗ). Женева: Всемирная организация здравоохранения. С. 26–30. HDL:10665/189763. ISBN  9789241209946. ISSN  0512-3054. Серия технических отчетов ВОЗ; 994.
  8. ^ «Бедаквилин (Сиртуро) Использование во время беременности». www.drugs.com. В архиве из оригинала 20 декабря 2016 г.. Получено 10 декабря 2016.
  9. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ «Сообщения для прессы - FDA одобряет первый препарат для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». www.fda.gov. Декабрь 2012 г. В архиве из оригинала от 19 декабря 2016 г.
  11. ^ а б Центры по профилактике заболеваний (октябрь 2013 г.). «Предварительные рекомендации CDC по использованию и мониторингу безопасности бедаквилина фумарата (Sirturo) для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». MMWR. Рекомендации и отчеты. 62 (RR-09): 1–12. PMID  24157696.
  12. ^ ВОЗ (2013). Использование бедаквилина для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: временное руководство по политике. Всемирная организация здоровья. В архиве из оригинала 10 сентября 2017 года.
  13. ^ а б c Поле СК (июль 2015 г.). «Бедаквилин для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: большие надежды или разочарование?». Терапевтические достижения при хронических заболеваниях. 6 (4): 170–84. Дои:10.1177/2040622315582325. ЧВК  4480545. PMID  26137207.
  14. ^ а б Диакон А.Х., Пим А., Гробуш депутат, де лос Риос Дж. М., Готуццо Е., Васильева И., Лейман В., Андриес К., Бакаре Н., Де Марез Т., Хаксер-Теувес М., Лунис Н., Мейвиш П., Де Паэпе Е., ван Хисвейк Р.П., Даннеманн Б. (август 2014 г.). «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью и конверсия посевов бедаквилином». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (8): 723–32. Дои:10.1056 / NEJMoa1313865. PMID  25140958.
  15. ^ BPaMZ @ TB Alliance В архиве 2017-02-19 в Wayback Machine
  16. ^ Две новые лекарственные препараты могут вылечить все формы туберкулеза. Февраль 2017 г. В архиве 2017-02-20 в Wayback Machine
  17. ^ Drugs.com: Побочные эффекты сиртуро В архиве 2013-09-23 в Wayback Machine
  18. ^ а б c «Информация по назначению бедаквилина» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала 24 августа 2013 г.. Получено 28 апреля 2014.
  19. ^ а б c Кокс Э., Лессиг К. (август 2014 г.). «Одобрение FDA бедаквилина - баланс пользы и риска для лекарственно-устойчивого туберкулеза». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (8): 689–91. Дои:10.1056 / NEJMp1314385. PMID  25140952.
  20. ^ а б c Уорли М.В., Эстрада С.Дж. (ноябрь 2014 г.). «Бедаквилин: новое противотуберкулезное средство для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью». Фармакотерапия. 34 (11): 1187–97. Дои:10.1002 / phar.1482. ЧВК  5028565. PMID  25203970.
  21. ^ а б Коул А., Вранкс Л., Дхар Н., Гельманн Х.В., Оздемир Э., Нифс Дж. М., Шульц М., Лу П, Мёртц Э., МакКинни Д. Д., Андриес К., Лысый Д. (февраль 2014 г.). «Отсроченный бактерицидный ответ Mycobacterium tuberculosis на бедаквилин включает ремоделирование бактериального метаболизма». Nature Communications. 5 (1): 3369. Bibcode:2014 НатКо ... 5,3369 тыс.. Дои:10.1038 / ncomms4369. ЧВК  3948051. PMID  24569628.
  22. ^ Андрис К., Виллеллас С., Кук Н., Тис К., Геверс Т., Вранкс Л., Лунис Н., де Йонг BC, Кул А. (10 июля 2014 г.). «Приобретенная устойчивость Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину».. PLOS ONE. 9 (7): e102135. Bibcode:2014PLoSO ... 9j2135A. Дои:10.1371 / journal.pone.0102135. ЧВК  4092087. PMID  25010492.
  23. ^ Протопопова М., Богачева Е., Никоненко Б., Хундерт С., Эйнк Л., Нейси К.А. (май 2007 г.). «В поисках новых лекарств от туберкулеза» (PDF). Медицинская химия. 3 (3): 301–16. Дои:10.2174/157340607780620626. PMID  17504204.[постоянная мертвая ссылка ]
  24. ^ де Йонге М.Р., Койманс Л.Х., Гиллемон Дж. Э., Кул А., Андриес К. (июнь 2007 г.). «Вычислительная модель ингибирования АТФазы Mycobacterium tuberculosis новым лекарством-кандидатом R207910». Белки. 67 (4): 971–80. Дои:10.1002 / prot.21376. PMID  17387738. S2CID  41795564.
  25. ^ Уокер Дж., Тадена Н. (31 декабря 2012 г.). "Препарат J&J против туберкулеза получает ускоренную очистку". Wall Street Journal. В архиве из оригинала 23 сентября 2015 г.. Получено 1 января 2013.
  26. ^ Эдни А. (31 декабря 2012 г.). «J & J & J Sirturo получает одобрение FDA для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза». Блумберг. В архиве из оригинала от 4 января 2013 г.. Получено 1 января 2013.
  27. ^ «FDA одобрило первое новое лекарство от туберкулеза за 40 лет». ABC News. В архиве из оригинала от 4 января 2013 г.. Получено 31 декабря 2012.
  28. ^ Томас К. (31 декабря 2012 г.). «F.D.A одобряет новый препарат от туберкулеза». Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала от 8 января 2013 г.. Получено 31 декабря 2012.
  29. ^ Ютта Пинцлер, Татьяна Мишке (2016). "Die Who - Im Griff der Lobbyisten?". Arte TV.
  30. ^ ЮНОПС (2015). «Партнерство« Остановить туберкулез », Глобальный фонд лекарственных средств (GDF), Программа донорства бедаквилина». www.stoptb.org. Получено 8 апреля 2020.

внешняя ссылка

  • «Бедаквилин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.