Миколиновая кислота - Mycolic acid

Миколиновые кислоты длинные жирные кислоты найдено в клеточные стенки из Миколата таксон, группа бактерии это включает Микобактерии туберкулеза, возбудитель заболевания туберкулез. Они составляют основной компонент клеточной стенки видов миколят. Несмотря на свое название, миколиновые кислоты не имеют биологической связи с грибы; Название происходит от нитевидного вида, который дает миколата при большом увеличении. Присутствие миколиновых кислот в клеточной стенке также придает миколатам отчетливую морфологическую черту, известную как "шнур ". Миколиновые кислоты были впервые выделены Стодолой. и другие. в 1938 г. из выписки М. туберкулез.

Миколиновые кислоты состоят из более длинных бета-гидрокси цепочка с более коротким альфа-алкил боковая цепь. Каждая молекула содержит от 60 до 90 углерод атомы. Точное количество атомов углерода зависит от вида и может использоваться в качестве вспомогательного средства идентификации. Большинство миколиновых кислот также содержат различные функциональные группы.

Миколиновые кислоты М. туберкулез

Миколиновые кислоты в Mycobacterium tuberculosis.

М. туберкулез производит три основных типа миколиновых кислот: альфа-, метокси- и кето-. Альфа-миколиновые кислоты составляют не менее 70% миколиновых кислот организма и содержат несколько циклопропан кольца. Метоксимиколиновые кислоты, содержащие несколько метокси группы составляют от 10% до 15% миколиновых кислот в организме. Оставшиеся от 10% до 15% миколиновых кислот представляют собой кетомиколиевые кислоты, которые содержат несколько кетон группы.

Миколиновые кислоты придают М. туберкулез с уникальными свойствами, которые не поддаются лечению. Они делают организм более устойчивым к химическим повреждениям и обезвоживанию и ограничивают эффективность гидрофильный антибиотики и биоциды.[1] Миколиновые кислоты также позволяют бактериям расти внутри макрофаги, эффективно скрывая его от хоста иммунная система. Биосинтез миколата имеет решающее значение для выживания и патогенеза М. туберкулез. Путь и ферменты были выяснены и подробно описаны.[2][3] Включены пять различных этапов. Они были резюмированы следующим образом:[4]

  • Синтез С26 насыщенных жирных кислот с прямой цепью ферментом синтаза жирных кислот -I (FAS-I) для обеспечения α-алкильной ветви миколиновых кислот;
  • Синтез жирных кислот C56 с помощью FAS-II, обеспечивающих основу меромиколята;
  • Введение функциональных групп в меромиколатную цепь многочисленными циклопропансинтазами;
  • Реакция конденсации, катализируемая поликетидсинтаза Pks13 между α-ветвью и меромикатной цепью перед окончательным восстановлением ферментом коринебактериальной миколатредуктазой A (CmrA)[5] для выработки миколиновой кислоты; и
  • Перенос миколиновых кислот на арабиногалактан и другие акцепторы, такие как трегалоза, через комплекс антигена 85

Пути образования миколиновых кислот синтазы жирных кислот-I и синтазы жирных кислот-II связаны между собой бета-кетоацил- (ацил-белок-носитель) синтаза III фермент, часто обозначаемый как mtFabH. Новые ингибиторы этого фермента потенциально могут быть использованы в качестве терапевтических агентов.

Миколиновые кислоты обладают интересными свойствами по борьбе с воспалением. Четкой толерогенной реакции способствовали натуральные миколиновые кислоты в экспериментальных условиях. астма.[6] Однако натуральные экстракты химически неоднородны и вызывают воспаление. К органический синтез различные гомологи из натуральной смеси могут быть получены в чистом виде и протестированы на биологическую активность. Один подкласс оказался очень хорошим подавителем астмы благодаря совершенно новому способу действия. Эти соединения сейчас находятся в стадии дальнейшего исследования. Второй подкласс вызвал Сотовая связь иммунная реакция (Чт1 и Чт17 ), поэтому исследования по использованию этого подкласса в качестве адъювант за вакцинация.

Точная структура миколиновых кислот, по-видимому, тесно связана с вирулентностью организма, поскольку модификация функциональных групп молекулы может привести к ослаблению роста. in vivo. Кроме того, лица с мутации в генах, ответственных за синтез миколиновой кислоты, обнаруживают измененное соединение.

Клиническая значимость

Международное многоцентровое исследование доказало, что деламанид (OPC-67683), новый агент, полученный из класса соединений нитродигидроимидазооксазола, который ингибирует синтез миколовой кислоты, может увеличивать скорость отхождения мокроты. преобразование культуры в туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (MDRTB) в 2 месяца.[7]

Миколиновые кислоты Родококк sp.

Миколиновые кислоты, входящие в состав род Родококк, еще один представитель таксона миколат, несколько отличаются от таксона М. туберкулез. Они не содержат функциональных групп, но вместо этого могут иметь несколько ненасыщенные связи. Два разных профиля Родококк миколиновые кислоты существуют. Первый имеет от 28 до 46 атомов углерода с 0 или 1 ненасыщенными связями. Второй имеет от 34 до 54 атомов углерода с от 0 до 4 ненасыщенных связей. Сатклифф (1998) предположил, что они связаны с остальной частью клеточной стенки посредством арабиногалактан молекулы.

Рекомендации

  1. ^ Лампарт, Пенсильвания (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». J Appl Microbiol. 92: 46S – 54S. Дои:10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID  12000612. S2CID  24067247.
  2. ^ Такаяма, К .; Wang, C .; Бесра, Г. С. (2005). «Путь к синтезу и переработке миколиновых кислот в Mycobacterium tuberculosis». Обзоры клинической микробиологии. 18 (1): 81–101. Дои:10.1128 / CMR.18.1.81-101.2005. ЧВК  544180. PMID  15653820.
  3. ^ Raman, K .; Rajagopalan, P .; Чандра, Н. (2005). «Анализ баланса потока миколиновой кислоты: цели для противотуберкулезных препаратов». PLOS вычислительная биология. 1 (5): e46. Bibcode:2005PLSCB ... 1 ... 46R. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0010046. ЧВК  1246807. PMID  16261191.
  4. ^ Bhatt, A .; Molle, V .; Besra, G. S .; Jacobs, W. R .; Кремер, Л. (2007). «Конденсирующие ферменты Mycobacterium tuberculosis FAS-II: их роль в биосинтезе миколиновой кислоты, кислотостойкости, патогенезе и в разработке будущих лекарств». Молекулярная микробиология. 64 (6): 1442–1454. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2007.05761.x. PMID  17555433. S2CID  32586686.
  5. ^ Дэвид Дж., Ли-Смит Дж.; Джеймс С. Пайк; Дедрейя Тулл; Малкольм Дж. МакКонвилл; Росс Л. Коппел; Пол К. Креллин (2007). «Редуктаза, которая катализирует синтез миколических мотивов, необходима для эффективного присоединения миколиновых кислот к арабиногалактану». Журнал биологической химии. 282 (15): 11000–11008. Дои:10.1074 / jbc.M608686200. PMID  17308303.
  6. ^ Korf, J. E .; Pynaert, G .; Турной, К .; Boonefaes, T .; Van Oosterhout, A .; Ginneberge, D .; Haegeman, A .; Verschoor, J. A .; De Baetselier, P .; Grooten, J. (2006). «Перепрограммирование макрофагов миколовой кислотой способствует толерогенному ответу при экспериментальной астме». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 174 (2): 152–160. Дои:10.1164 / rccm.200507-1175OC. PMID  16675779.
  7. ^ Gler, M. T .; Скрипконока, В .; Sanchez-Garavito, E .; Xiao, H .; Кабрера-Риверо, Дж. Л .; Варгас-Васкес, Д. Э .; Gao, M .; Awad, M .; Парк, С.К .; Shim, T. S .; Suh, G. Y .; Даниловиц, М .; Ogata, H .; Курве, А .; Chang, J .; Сузуки, К .; Тупаси, Т .; Koh, W. J .; Сиворт, В .; Geiter, L.J .; Уэллс, К. Д. (2012). «Деламанид при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (23): 2151–2160. Дои:10.1056 / NEJMoa1112433. PMID  22670901.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка