Биосинтез - Biosynthesis

Биосинтез многоступенчатый, фермент -катализированный процесс, где субстраты превращаются в более сложные товары в живых организмах. В биосинтезе просто соединения модифицируются, превращаются в другие соединения или соединяются вместе с образованием макромолекулы. Этот процесс часто состоит из метаболические пути. Некоторые из этих биосинтетических путей расположены в пределах одной клеточной органелла, в то время как в других участвуют ферменты, расположенные внутри множества клеточных органелл. Примеры этих биосинтетических путей включают производство липидная мембрана компоненты и нуклеотиды. Биосинтез обычно синоним с анаболизм.

К необходимым элементам биосинтеза относятся: предшественник соединения, химическая энергия (например. АТФ ), и каталитические ферменты, которые могут потребовать коферменты (например.НАДН, НАДФН ). Эти элементы создают мономеры, строительные блоки для макромолекул. Некоторые важные биологические макромолекулы включают: белки, которые состоят из аминокислота мономеры соединены через пептидные связи, и ДНК молекулы, состоящие из нуклеотидов, соединенных через фосфодиэфирные связи.

Свойства химических реакций

Биосинтез происходит за счет ряда химических реакций. Для того чтобы эти реакции имели место, необходимы следующие элементы:[1]

В простейшем смысле реакции, протекающие при биосинтезе, имеют следующий формат:[2]

Некоторые варианты этого основного уравнения, которые будут рассмотрены более подробно позже:[3]

  1. Простые соединения, которые превращаются в другие соединения, обычно как часть многостадийного пути реакции. Два примера такого типа реакции происходят при образовании нуклеиновые кислоты и зарядка из тРНК до перевод. Для некоторых из этих шагов требуется химическая энергия:
  2. Простые соединения, которые превращаются в другие соединения с помощью кофакторов. Например, синтез фосфолипиды требует ацетил-КоА, а для синтеза другого компонента мембраны, сфинголипиды, требует НАДН и ФАДН для образования сфингозин позвоночник. Общее уравнение для этих примеров:
  3. Простые соединения, которые объединяются в макромолекулу. Например, жирные кислоты соединяются вместе с образованием фосфолипидов. В свою очередь, фосфолипиды и холестерин взаимодействовать нековалентно чтобы сформировать липидный бислой. Эту реакцию можно изобразить следующим образом:

Липид

Двойной слой липидной мембраны

Многие сложные макромолекулы синтезируются в виде простых повторяющихся структур.[4] Например, самые простые структуры липидов: жирные кислоты. Жирные кислоты углеводород производные; они содержат карбоксильная группа «голова» и углеводородная цепочка «хвост».[4] Эти жирные кислоты создают более крупные компоненты, которые, в свою очередь, включают нековалентные взаимодействия с образованием липидного бислоя.[4]Цепи жирных кислот входят в состав двух основных компонентов мембранных липидов: фосфолипиды и сфинголипиды. Третий основной компонент мембраны, холестерин, не содержит этих звеньев жирных кислот.[5]

Фосфолипиды

Основа всех биомембран состоит из двухслойный структура фосфолипидов.[6] Молекула фосфолипида амфипатический; он содержит гидрофильный полярная голова и гидрофобный неполярный хвост.[4] Фосфолипидные головки взаимодействуют друг с другом и водной средой, в то время как углеводородные хвосты ориентируются в центре, вдали от воды.[7] Эти последние взаимодействия управляют двухслойной структурой, которая действует как барьер для ионов и молекул.[8]

Существуют различные типы фосфолипидов; следовательно, пути их синтеза различаются. Однако первая стадия синтеза фосфолипидов включает образование фосфатидат или же диацилглицерин 3-фосфат на эндоплазматический ретикулум и внешняя митохондриальная мембрана.[7] Путь синтеза представлен ниже:

Синтез фосфатидной кислоты

Путь начинается с глицерин-3-фосфата, который превращается в лизофосфатидат путем добавления цепи жирной кислоты, обеспечиваемой ацилкофермент А.[9] Затем лизофосфатидат превращается в фосфатидат посредством добавления другой цепи жирной кислоты, вносимой вторым ацил-КоА; все эти шаги катализируются глицеринфосфатом ацилтрансфераза фермент.[9] Синтез фосфолипидов продолжается в эндоплазматическом ретикулуме, и пути биосинтеза расходятся в зависимости от компонентов конкретного фосфолипида.[9]

Сфинголипиды

Как и фосфолипиды, эти производные жирных кислот имеют полярную головку и неполярные хвосты.[5] В отличие от фосфолипидов, сфинголипиды обладают сфингозин позвоночник.[10] Сфинголипиды существуют в эукариотический клеток и особенно многочисленны в Центральная нервная система.[7] Например, сфингомиелин входит в состав миелиновой оболочки нервных волокон.[11]

Сфинголипиды образуются из керамиды которые состоят из цепи жирной кислоты, присоединенной к аминогруппе основной цепи сфингозина. Эти церамиды синтезируются из ацилирование сфингозина.[11] Биосинтетический путь сфингозина представлен ниже:

Синтез сфингозина

Как показано на изображении, во время синтеза сфингозина пальмитоил-КоА и серин подвергаются реакция конденсации что приводит к образованию дегидросфингозина.[7] Затем этот продукт восстанавливается с образованием дигидроспингозина, который превращается в сфингозин через реакция окисления к FAD.[7]

Холестерин

Этот липид принадлежит к классу молекул, называемых стеролы.[5] Стерины имеют четыре слитых кольца и гидроксильная группа.[5] Холестерин - особенно важная молекула. Он не только является компонентом липидных мембран, но и является предшественником нескольких стероидный препарат гормоны, в том числе кортизол, тестостерон, и эстроген.[12]

Холестерин синтезируется из ацетил-КоА.[12] Путь показан ниже:

Путь синтеза холестерина

В более общем плане этот синтез происходит в три этапа, причем первая стадия проходит в цитоплазма а вторая и третья стадии происходят в эндоплазматическом ретикулуме.[9] Этапы следующие:[12]

1. Синтез изопентенилпирофосфат, «строительный блок» холестерина
2. Формирование сквален через конденсацию шести молекул изопентенилфосфата
3. Превращение сквалена в холестерин посредством нескольких ферментативных реакций.

Нуклеотиды

Биосинтез нуклеотиды включает фермент-катализированный реакции, которые превращают субстраты в более сложные продукты.[1] Нуклеотиды - это строительные блоки ДНК и РНК. Нуклеотиды состоят из пятичленного кольца, образованного из рибоза сахар в РНК, и дезоксирибоза сахар в ДНК; эти сахара связаны с пурин или же пиримидин база с гликозидная связь и фосфат группа в 5 'расположение сахара.[13]

Пуриновые нуклеотиды

Синтез IMP.

Нуклеотиды ДНК аденозин и гуанозин состоят из пуриновой основы, присоединенной к сахару рибозы гликозидной связью. В случае нуклеотидов РНК дезоксиаденозин и дезоксигуанозин пуриновые основания присоединены к сахару дезоксирибозы гликозидной связью. Пуриновые основания на нуклеотидах ДНК и РНК синтезируются по двенадцатиступенчатому механизму реакции, присутствующему в большинстве одноклеточных организмов. Выше эукариоты использовать аналогичный механизм реакции за десять шагов реакции. Пуриновые основания синтезируются путем преобразования фосфорибозилпирофосфат (PRPP) в монофосфат инозина (IMP), который является первым ключевым промежуточным продуктом в биосинтезе пуриновых оснований.[14] Дальнейшая ферментативная модификация IMP производит аденозиновые и гуанозиновые основания нуклеотидов.

  1. Первым шагом в биосинтезе пуринов является реакция конденсации в исполнении глутамин-PRPP амидотрансфераза. Этот фермент переносит аминогруппа из глутамин к ПРПП, формируя 5-фосфорибозиламин. Следующий шаг требует активации глицин добавлением фосфат группа из АТФ.
  2. GAR синтетаза[15] выполняет конденсацию активированного глицина на PRPP, образуя глицинамид рибонуклеотид (ГАР).
  3. GAR трансформилаза добавляет формильная группа на аминогруппу GAR, образуя формилглицинамид рибонуклеотид (FGAR).
  4. FGAR амидотрансфераза[16] катализирует присоединение азотной группы к FGAR с образованием рибонуклеотида формилглицинамидина (FGAM).
  5. Циклаза FGAM катализирует замыкание кольца, которое включает удаление молекулы воды с образованием 5-членного имидазол звенеть 5-аминоимидазол рибонуклеотид (ВОЗДУХА).
  6. Синтетаза N5-CAIR переносит карбоксил группа, образующая промежуточный N5-карбоксиаминоимидазол рибонуклеотид (N5-CAIR).[17]
  7. Мутаза N5-CAIR перестраивает карбоксильную функциональную группу и переносит ее на имидазольное кольцо, образуя карбоксиамино-имидазол-рибонуклеотид (CAIR). Двухступенчатый механизм образования CAIR из AIR чаще всего встречается у одноклеточных организмов. Высшие эукариоты содержат фермент карбоксилазу AIR,[18] который передает карбоксильную группу непосредственно на имидазольное кольцо AIR, образуя CAIR.
  8. Синтетаза SAICAR образует пептидная связь между аспартат и добавленная карбоксильная группа имидазольного кольца, образующая N-сукцинил-5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (САЙКАР).
  9. SAICAR лиаза удаляет углеродный скелет добавленного аспартата, оставляя аминогруппу и образуя 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (AICAR).
  10. Трансформилаза AICAR передает карбонильную группу в AICAR, образуя N-формиламиноимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид (FAICAR).
  11. Последний шаг включает в себя фермент IMP-синтаза, который выполняет замыкание пуринового кольца и образует промежуточное соединение инозинмонофосфат.[5]

Пиримидиновые нуклеотиды

Биосинтез уридинмонофосфата (UMP)

Другие нуклеотидные основания ДНК и РНК, которые связаны с сахаром рибозы через гликозидную связь: тимин, цитозин и урацил (который встречается только в РНК).Монофосфат уридина биосинтез включает фермент, который находится в митохондриальная внутренняя мембрана и многофункциональные ферменты, которые находятся в цитозоль.[19]

  1. Первый шаг включает фермент карбамоилфосфатсинтаза объединение глутамин с CO2 в АТФ-зависимой реакции с образованием карбамоилфосфат.
  2. Аспартат карбамоилтрансфераза конденсируется карбамоилфосфат с аспартатом с образованием уридосукцината.
  3. Дигидрооротаза выполняет кольцо закрытия, реакция, при которой вода теряется с образованием дигидрооротат.
  4. Дигидрооротатдегидрогеназа, расположенный внутри митохондриальной внутренней мембраны,[19] окисляет дигидрооротат до ругать.
  5. Оротатфосфорибозилгидролаза (OMP пирофосфорилаза) конденсирует оротат с PRPP формировать оротидин-5'-фосфат.
  6. OMP декарбоксилаза катализирует превращение оротидин-5'-фосфата в UMP.[20]

После синтеза уридинового нуклеотидного основания синтезируются другие основания, цитозин и тимин. Биосинтез цитозина - это двухэтапная реакция, которая включает превращение UMP в UTP. Фосфат добавление к UMP катализируется киназа фермент. Фермент CTP-синтаза катализирует следующую стадию реакции: превращение UTP в ОСАГО путем передачи аминогруппа от глутамина до уридина; это формирует цитозиновую основу CTP.[21] Механизм, который описывает реакцию UTP + ATP + глутамин ⇔ CTP + ADP + глутамат, представлен ниже:

Реакция тимидилатсинтазы: dUMP + 5,10-метилентетрагидрофолат ⇔ dTMP + дигидрофолат
Механизм Ctp-синтазы: UTP + ATP + глутамин ⇔ CTP + ADP + глутамат

Цитозин - это нуклеотид, который присутствует как в ДНК, так и в РНК. Однако урацил находится только в РНК. Следовательно, после того, как UTP синтезирован, он должен быть преобразован в дезокси форма для включения в ДНК. В этом преобразовании участвует фермент рибонуклеозидтрифосфатредуктаза. На эту реакцию, которая удаляет 2'-ОН сахара рибозы с образованием дезоксирибозы, не влияют основания, присоединенные к сахару. Эта неспецифичность позволяет рибонуклеозидтрифосфатредуктазе преобразовывать все нуклеотидтрифосфаты к дезоксирибонуклеотид по аналогичному механизму.[21]

В отличие от урацила, основания тимина находятся в основном в ДНК, а не в РНК. Клетки обычно не содержат тиминовых оснований, которые связаны с сахарами рибозы в РНК, что указывает на то, что клетки синтезируют только связанный с дезоксирибозой тимин. Фермент тимидилатсинтетаза отвечает за синтез остатков тимина из свалка к dTMP. Эта реакция переносит метил группы на основе урацила dUMP для генерации dTMP.[21] Реакция тимидилатсинтазы, dUMP + 5,10-метилентетрагидрофолат ⇔ dTMP + дигидрофолат, показана справа.

ДНК

По мере того, как ДНК-полимераза движется в направлении от 3 'до 5' вдоль цепи матрицы, она синтезирует новую цепь в направлении от 5 'до 3'.

Хотя есть различия между эукариотический и прокариотический Синтез ДНК, следующий раздел обозначает ключевые характеристики репликации ДНК, присущие обоим организмам.

ДНК состоит из нуклеотиды К которым присоединились фосфодиэфирные связи.[4] Синтез ДНК, которое происходит в ядро, это полуконсервативный процесс, что означает, что полученная молекула ДНК содержит исходную цепь из родительской структуры и новую цепь.[22] Синтез ДНК катализируется семейством ДНК-полимеразы которые требуют четырех дезоксинуклеозидтрифосфатов, шаблон прядь, а грунтовка со свободным 3'OH для включения нуклеотидов.[23]

Для репликации ДНК необходимо вилка репликации создается ферментами, называемыми геликасы которые раскручивают спираль ДНК.[23] Топоизомеразы на вилке репликации удалить суперспирали вызвано раскручиванием ДНК, и белки, связывающие одноцепочечную ДНК поддерживать стабилизацию двух однонитевых ДНК-матриц перед репликацией.[13]

Синтез ДНК инициируется РНК-полимераза прима, что делает праймер РНК со свободной 3'OH.[23] Этот праймер прикреплен к одноцепочечной ДНК-матрице, и ДНК-полимераза удлиняет цепь за счет включения нуклеотидов; ДНК-полимераза также проверяет вновь синтезированную цепь ДНК.[23]

Во время реакции полимеризации, катализируемой ДНК-полимеразой, нуклеофильная атака происходит у 3'OH растущей цепи на самом внутреннем атоме фосфора дезоксинуклеозидтрифосфата; это приводит к образованию фосфодиэфирный мостик который присоединяет новый нуклеотид и высвобождает пирофосфат.[9]

Во время репликации одновременно создаются два типа нитей: ведущая нить, который непрерывно синтезируется и растет к вилке репликации, а отстающая нить, который производится прерывисто в Фрагменты Окадзаки и растет от вилки репликации.[22] Фрагменты Окадзаки ковалентно присоединились ДНК-лигаза сформировать непрерывную прядь.[22]Затем, чтобы завершить репликацию ДНК, праймеры РНК удаляются, а образовавшиеся промежутки заменяются ДНК и соединяются с помощью ДНК-лигазы.[22]

Аминокислоты

Белок - это полимер, состоящий из аминокислоты которые связаны пептидные связи. Есть более чем 300 аминокислот в природе, из которых только двадцать, известные как стандартные аминокислоты, являются строительными блоками для белка.[24] Только зеленые растения и большинство микробы способны синтезировать все 20 стандартных аминокислот, которые необходимы всем живым видам. Млекопитающие может синтезировать только десять из двадцати стандартных аминокислот. Другие аминокислоты, валин, метионин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, лизин, треонин и триптофан для взрослых и гистидин, и аргинин для младенцев получены через диету.[25]

Основная структура аминокислот

L-аминокислота

Общая структура стандартных аминокислот включает: первичная аминогруппа, а карбоксильная группа и функциональная группа прикреплен к α-углерод. Различные аминокислоты идентифицируются по функциональной группе. В результате трех разных групп, присоединенных к α-углероду, аминокислоты становятся асимметричные молекулы. Для всех стандартных аминокислот, кроме глицин, α-углерод представляет собой хиральный центр. В случае глицина α-углерод имеет два атома водорода, что добавляет симметрии этой молекуле. За исключением пролин, все аминокислоты, встречающиеся в жизни, имеют L-изоформа конформация. Пролин имеет функциональную группу на α-углероде, которая образует кольцо с аминогруппой.[24]

Глутаминоксоглутарат аминотрансфераза и глутамин синтетаза

Источник азота

Один из основных этапов биосинтеза аминокислот включает включение азотной группы в α-углерод. В клетках есть два основных пути включения групп азота. Один путь включает фермент глутаминоксоглутарат аминотрансфераза (GOGAT), который удаляет амид аминогруппа глутамин и переносит на 2-оксоглутарат, производя два глутамат молекулы. В этой реакции катализа глутамин служит источником азота. Изображение, иллюстрирующее эту реакцию, находится справа.

Другой путь включения азота в α-углерод аминокислот включает фермент глутаматдегидрогеназа (GDH). GDH может передавать аммиак на 2-оксоглутарат и образуют глутамат. Кроме того, фермент глютамин синтетаза (GS) способен переносить аммиак на глутамат и синтезировать глутамин, пополняя запасы глутамина.[26]

Семейство глутамата аминокислот

В глутамат Семейство аминокислот включает аминокислоты, которые являются производными глутамата аминокислоты. В это семейство входят: глутамат, глутамин, пролин, и аргинин. В это семейство также входят аминокислоты лизин, который получен из α-кетоглутарат.[27]

Биосинтез глутамата и глутамина - ключевой шаг в усвоении азота, о котором говорилось выше. Ферменты GOGAT и GDH катализировать ассимиляция азота реакции.

У бактерий фермент глутамат-5-киназа инициирует биосинтез пролина путем переноса фосфатной группы с АТФ на глутамат. Следующая реакция катализируется ферментом пирролин-5-карбоксилатсинтаза (P5CS), который катализирует снижение ϒ-карбоксил группа L-глутамат-5-фосфата. Это приводит к образованию полуальдегида глутамата, который спонтанно циклически превращается в пирролин-5-карбоксилат. Пирролин-5-карбоксилат дополнительно восстанавливается ферментом пирролин-5-карбоксилатредуктазой (P5CR) с образованием аминокислоты пролина.[28]

На первом этапе биосинтеза аргинина в бактериях глутамат является ацетилированный переносом ацетильной группы с ацетил-КоА в положение N-α; это предотвращает спонтанную циклизацию. Фермент N-ацетилглутаматсинтаза (глутамат-N-ацетилтрансфераза) отвечает за катализ на стадии ацетилирования. Последующие шаги катализируются ферментами. N-ацетилглутаматкиназа, N-ацетил-гамма-глутамил-фосфатредуктаза, и ацетилорнитин / сукцинилдиаминопимелатаминотрансфераза и дают N-ацетил-L-орнитин. Ацетильная группа ацетилорнитина удаляется ферментом ацетилорнитиназа (АО) или орнитинацетилтрансфераза (OAT), и это дает орнитин. Затем ферменты цитруллин и аргининосукцинат преобразовать орнитин в аргинин.[29]

Путь диаминопимелиновой кислоты

Существует два различных пути биосинтеза лизина: путь диаминопимелиновой кислоты и путь α-аминоадипатный путь. Наиболее распространенным из двух путей синтеза является путь диаминопимелиновой кислоты; он состоит из нескольких ферментативных реакций, которые добавляют углеродные группы к аспартату с образованием лизина:[30]

  1. Аспартаткиназа инициирует путь диаминопимелиновой кислоты путем фосфорилирования аспартата и производства аспартилфосфата.
  2. Аспартат-полуальдегиддегидрогеназа катализирует НАДФН -зависимое восстановление аспартилфосфата с образованием полуальдегида аспартата.
  3. 4-гидрокси-тетрагидродипиколинатсинтаза добавляет пируват группу к β-аспартил-4-полуальдегиду, и молекула воды удаляется. Это вызывает циклизация и дает (2S, 4S) -4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидродипиколинат.
  4. 4-гидрокси-тетрагидродипиколинатредуктаза катализирует восстановление (2S, 4S) -4-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидродипиколината под действием NADPH с получением Δ'-пиперидин-2,6-дикарбоксилата (2,3,4,5-тетрагидродипиколината) и H2О.
  5. Тетрагидродипиколинатацилтрансфераза катализирует реакцию ацетилирования, которая приводит к раскрытию цикла и дает N-ацетил-α-амино-ε-кетопимелат.
  6. N-сукцинил-α-амино-ε-кетопимелат-глутамат аминотрансаминаза катализирует реакцию трансаминирования, которая удаляет кетогруппу N-ацетил-α-амино-ε-кетопимелата и заменяет ее аминогруппой с образованием N-сукцинил-L-диаминопимелата.[31]
  7. N-ацилдиаминопимелат деацилаза катализирует деацилирование N-сукцинил-L-диаминопимелата с образованием L, L-диаминопимелата.[32]
  8. DAP эпимераза катализирует превращение L, L-диаминопимелата в мезо форма L, L-диаминопимелата.[33]
  9. ДАП декарбоксилаза катализирует удаление карбоксильной группы с образованием L-лизина.

Семейство сериновых аминокислот

В серин семейство аминокислот включает: серин, цистеин, и глицин. Большинство микроорганизмов и растений получают серу для синтеза метионин из аминокислоты цистеина. Кроме того, превращение серина в глицин обеспечивает атомы углерода, необходимые для биосинтеза метионина и гистидин.[27]

Во время биосинтеза серина[34] фермент фосфоглицератдегидрогеназа катализирует начальную реакцию, которая окисляет 3-фосфо-D-глицерат уступить 3-фосфонооксипируват.[35] Следующая реакция катализируется ферментом фосфосерин аминотрансфераза, который переносит аминогруппу с глутамата на 3-фосфоноксипируват с образованием L-фосфосерин.[36] Последний этап катализируется ферментом фосфосерин фосфатаза, который дефосфорилаты L-фосфосерин до выхода L-серин.[37]

Есть два известных пути биосинтеза глицина. Организмы, которые используют этиловый спирт и ацетат в качестве основного источника углерода используют гликонеогенный путь к синтезу глицин. Другой путь биосинтеза глицина известен как гликолитический путь. Этот путь превращает серин, синтезируемый из промежуточных продуктов гликолиз к глицину. В гликолитическом пути фермент серин гидроксиметилтрансфераза катализирует расщепление серина с образованием глицина и переносит расщепленную углеродную группу серина на тетрагидрофолат, формируя 5,10-метилентетрагидрофолат.[38]

Биосинтез цистеина - это двухэтапная реакция, которая включает включение неорганических сера. У микроорганизмов и растений фермент серинацетилтрансфераза катализирует перенос ацетильной группы из ацетил-КоА на L-серин, чтобы получить О-ацетил-L-серин.[39] Следующая стадия реакции, катализируемая ферментом О-ацетилсерин (тиол) лиаза, заменяет ацетильную группу O-ацетил-L-серина сульфидом с образованием цистеина.[40]

Семейство аспартатных аминокислот

В аспартат семейство аминокислот включает: треонин, лизин, метионин, изолейцин, и аспартат. Лизин и изолейцин считаются частью семейства аспартатов, хотя часть их углеродного скелета образована из пируват. В случае метионина метильный углерод является производным серина и серной группы, но у большинства организмов он является производным цистеина.[27]

Биосинтез аспартата - это одностадийная реакция, которая катализируется одним ферментом. Фермент аспартатаминотрансфераза катализирует перенос аминогруппы с аспартата на α-кетоглутарат производить глутамат и оксалоацетат.[41] Аспарагин синтезируется АТФ-зависимым добавлением аминогруппы к аспартату; аспарагинсинтетаза катализирует добавление азота из глутамина или растворимого аммиака к аспартату с образованием аспарагина.[42]

Путь биосинтеза лизина диаминопимелиновой кислоты

Путь биосинтеза лизина диаминопимелиновой кислоты принадлежит к семейству аминокислот аспартата. Этот путь включает девять катализируемых ферментами реакций, которые превращают аспартат в лизин.[43]

  1. Аспартаткиназа катализирует начальную стадию пути диаминопимелиновой кислоты, передавая фосфорил из АТФ на карбоксилатную группу аспартата, что дает аспартил-β-фосфат.[44]
  2. Аспартат-полуальдегиддегидрогеназа катализирует реакцию восстановления дефосфорилирование аспартил-β-фосфата с получением аспартат-β-полуальдегида.[45]
  3. Дигидродипиколинатсинтаза катализирует конденсация реакция аспартат-β-полуальдегида с пируватом с образованием дигидродипиколиновой кислоты.[46]
  4. 4-гидрокси-тетрагидродипиколинатредуктаза катализирует восстановление дигидродипиколиновой кислоты с образованием тетрагидродипиколиновой кислоты.[47]
  5. Тетрагидродипиколинат N-сукцинилтрансфераза катализирует перенос сукцинильной группы с сукцинил-CoA на тетрагидродипиколиновую кислоту с образованием N-сукцинил-L-2,6-диаминогептандиоата.[48]
  6. N-сукцинилдиаминопимелатаминотрансфераза катализирует перенос аминогруппы от глутамата на N-сукцинил-L-2,6-диаминогептандиоат с образованием N-сукцинил-L, L-диаминопимелиновой кислоты.[49]
  7. Сукцинилдиаминопимелат десукцинилаза катализирует удаление ацильной группы из N-сукцинил-L, L-диаминопимелиновой кислоты с образованием L, L-диаминопимелиновой кислоты.[50]
  8. Диаминопимелатэпимераза катализирует превращение α-углерода L, L-диаминопимелиновой кислоты с образованием мезо-диаминопимелиновая кислота.[51]
  9. Сиаминопимелатдекарбоксилаза катализирует заключительную стадию биосинтеза лизина, которая удаляет группу диоксида углерода из мезо-диаминопимелиновой кислоты с образованием L-лизина.[52]

Белки

Антикодон тРНК взаимодействует с кодоном мРНК, чтобы связать аминокислоту с растущей полипептидной цепью.
Процесс зарядки тРНК

Синтез белка происходит посредством процесса, называемого перевод.[53] При переводе генетический материал называется мРНК читается рибосомы генерировать белок полипептид цепь.[53] Этот процесс требует переносить РНК (тРНК), которая служит адаптером путем связывания аминокислоты на одном конце и взаимодействуя с мРНК на другом конце; последнее спаривание тРНК и мРНК гарантирует, что к цепи добавлена ​​правильная аминокислота.[53] Синтез белка происходит в три фазы: инициация, удлинение и завершение.[13] Прокариотический (архей и бактериальный ) перевод отличается от эукариотический перевод; однако в этом разделе основное внимание будет уделено общему между двумя организмами.

Дополнительная информация

Прежде чем трансляция может начаться, должен произойти процесс связывания конкретной аминокислоты с соответствующей ей тРНК. Эта реакция, называемая зарядкой тРНК, катализируется аминоацил тРНК синтетаза.[54] Определенная тРНК-синтетаза отвечает за распознавание и зарядку определенной аминокислоты.[54] Кроме того, у этого фермента есть специальные дискриминаторные области, обеспечивающие правильное связывание тРНК с родственной ей аминокислотой.[54] Первым шагом для присоединения аминокислоты к соответствующей тРНК является образование аминоацил-АМФ:[54]

Затем следует перенос аминоацильной группы от аминоацил-АМФ к молекуле тРНК. Полученная молекула аминоацил-тРНК:[54]

Комбинация этих двух стадий, каждая из которых катализируется аминоацил тРНК синтетазой, дает заряженную тРНК, которая готова добавлять аминокислоты к растущей полипептидной цепи.

Помимо связывания с аминокислотой, тРНК имеет трехнуклеотидную единицу, называемую антикодон который пар оснований со специфическими триплетами нуклеотидов на мРНК, называемыми кодоны; кодоны кодируют конкретную аминокислоту.[55] Это взаимодействие возможно благодаря рибосоме, которая служит местом синтеза белка. Рибосома имеет три сайта связывания тРНК: аминоацильный сайт (сайт A), пептидильный сайт (сайт P) и сайт выхода (сайт E).[56]

В транскрипте мРНК существует множество кодонов, и очень часто аминокислота определяется более чем одним кодоном; это явление называется вырождение.[57] Всего существует 64 кодона, по 61 каждого кода для одной из 20 аминокислот, а остальные кодоны определяют терминацию цепи.[57]

Перевод по шагам

Как упоминалось ранее, трансляция происходит в три фазы: инициация, удлинение и завершение.

Перевод

Шаг 1. Инициирование

Завершение фазы инициации зависит от следующих трех событий:[13]

1. Привлечение рибосомы к мРНК.

2. Связывание заряженной тРНК инициатора с Р-сайтом рибосомы.

3. Правильное выравнивание рибосомы со стартовым кодоном мРНК.

Шаг 2: удлинение

После инициации полипептидная цепь удлиняется посредством взаимодействий антикодон: кодон, при этом рибосома добавляет аминокислоты к полипептидной цепи по одной за раз. Чтобы гарантировать правильное добавление аминокислот, необходимо выполнить следующие шаги:[58]

1. Связывание правильной тРНК с сайтом А рибосомы.

2. Формирование пептидная связь между тРНК в сайте A и полипептидной цепью, присоединенной к тРНК в сайте P

3. Перемещение или продвижение комплекса тРНК-мРНК на три нуклеотида

Транслокация «запускает» тРНК в сайте E и сдвигает тРНК из сайта A в сайт P, оставляя сайт A свободным для входящей тРНК, чтобы добавить другую аминокислоту.

Шаг 3. Прекращение действия

Последний этап перевода происходит, когда стоп-кодон входит на сайт А.[1] Затем выполняются следующие шаги:

1. Распознавание кодонов факторы выпуска, что вызывает гидролиз полипептидной цепи из тРНК, расположенной в P-сайте[1]

2. Высвобождение полипептидной цепи.[57]

3. Диссоциация и «повторное использование» рибосомы для будущих процессов трансляции.[57]

Сводная таблица основных участников перевода представлена ​​ниже:

Ключевые игроки переводаСтадия переводаЦель
тРНК синтетазадо началаОтвечает за зарядку тРНК
мРНКначало, удлинение, прекращениеШаблон для синтеза белка; содержит области, названные кодонами, которые кодируют аминокислоты
тРНКначало, удлинение, прекращениеСвязывает рибосомы с сайтами A, P, E; пары оснований антикодона с кодоном мРНК, чтобы гарантировать, что правильная аминокислота включена в растущую полипептидную цепь
рибосоманачало, удлинение, прекращениеНаправляет синтез белка и катализирует образование пептидной связи

Заболевания, связанные с дефицитом макромолекул

Семейная гиперхолестеринемия вызывает отложения холестерина

Ошибки в биосинтетических путях могут иметь пагубные последствия, включая неправильное формирование макромолекул или недопроизводство функциональных молекул. Ниже приведены примеры, иллюстрирующие сбои, возникающие из-за такой неэффективности.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Альбертс, Брюс (2007). Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN  978-0815341055.
  2. ^ Зумдал, Стивен С. Зумдал, Сьюзан А. (2008). Химия (8-е изд.). КА: Cengage Learning. ISBN  978-0547125329.
  3. ^ Пратт, Дональд Воет, Джудит Г. Воет, Шарлотта В. (2013). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN  978-0470547847.
  4. ^ а б c d е Лодиш, Харви; и другие. (2007). Молекулярная клеточная биология (6-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  978-0716743668.
  5. ^ а б c d е Кокс, Дэвид Л. Нельсон, Майкл М. (2008). Принципы биохимии Ленингера (5-е изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  9780716771081.
  6. ^ Ханин, Израиль (2013). Фосфолипиды: биохимические, фармацевтические и аналитические соображения. Springer. ISBN  978-1475713664.
  7. ^ а б c d е Вэнс, Деннис Э .; Вэнс, Жан Э. (2008). Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (5-е изд.). Амстердам: Эльзевир. ISBN  978-0444532190.
  8. ^ Katsaras, J .; и другие. (2001). Липидные бислои: структура и взаимодействия; с 6 столами. Берлин [u.a.]: Springer. ISBN  978-3540675556.
  9. ^ а б c d е Страйер, Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт (2007). Биохимия (6. изд., 3. изд. Изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN  978-0716787242.
  10. ^ Голт, ЧР; Л. М. Обейд; Я. Ханнун (2010). Обзор метаболизма сфинголипидов: от синтеза до распада. Adv Exp Med Biol. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 688. С. 1–23. Дои:10.1007/978-1-4419-6741-1_1. ISBN  978-1-4419-6740-4. ЧВК  3069696. PMID  20919643.
  11. ^ а б Сигел, Джордж Дж. (1999). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6. изд.). Филадельфия, Пенсильвания [u.a.]: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0397518203.
  12. ^ а б c Харрис, Дж. Робин (2010). Связывающие холестерин и транспортные белки холестерина: структура и функции при здоровье и болезнях. Дордрехт: Спрингер. ISBN  978-9048186211.
  13. ^ а б c d Уотсон, Джеймс Д .; и другие. (2007). Молекулярная биология гена (6-е изд.). Сан-Франциско, Калифорния: Бенджамин Каммингс. ISBN  978-0805395921.
  14. ^ Каппок, Т.Дж.; Ealick, SE; Стуббе, Дж (октябрь 2000 г.). «Модульная эволюция пути биосинтеза пуринов». Современное мнение в области химической биологии. 4 (5): 567–72. Дои:10.1016 / с 1367-5931 (00) 00133-2. PMID  11006546.
  15. ^ Sampei, G; Баба, S; Канагава, М; Янаи, H; Исии, Т; Kawai, H; Fukai, Y; Эбихара, А; Накагава, Н. Каваи, Джи (октябрь 2010 г.). «Кристаллические структуры глицинамид рибонуклеотид синтетазы PurD из термофильных эубактерий». Журнал биохимии. 148 (4): 429–38. Дои:10.1093 / jb / mvq088. PMID  20716513.
  16. ^ Хоскинс, AA; Ананд, Р; Ealick, SE; Стуббе, Дж (17 августа 2004 г.). «Формилглицинамид-рибонуклеотид-амидотрансферазный комплекс из Bacillus subtilis: образование комплекса, опосредованного метаболитами». Биохимия. 43 (32): 10314–27. Дои:10.1021 / bi049127h. PMID  15301530.
  17. ^ Mueller, EJ; Мейер, Э; Рудольф, Дж; Дэвиссон, VJ; Стуббе, Дж. (1 марта 1994 г.). «N5-карбоксиаминоимидазол рибонуклеотид: данные о новом промежуточном продукте и двух новых ферментативных активностях в пути биосинтеза пуринов de novo Escherichia coli». Биохимия. 33 (8): 2269–78. Дои:10.1021 / bi00174a038. PMID  8117684.
  18. ^ Файерстайн, СМ; Пун, ЮЗ; Mueller, EJ; Стуббе, Дж; Дэвиссон, VJ (4 октября 1994 г.). «Реакции, катализируемые 5-аминоимидазол-рибонуклеотидкарбоксилазами из Escherichia coli и Gallus gallus: аргументы в пользу различных каталитических механизмов». Биохимия. 33 (39): 11927–34. Дои:10.1021 / bi00205a031. PMID  7918411.
  19. ^ а б Срере, Пенсильвания (1987). «Комплексы последовательных метаболических ферментов». Ежегодный обзор биохимии. 56 (1): 89–124. Дои:10.1146 / annurev.bi.56.070187.000513. PMID  2441660.
  20. ^ Броуч, под редакцией Джеффри Н. Стрэтерна, Элизабет У. Джонс, Джеймса Р. (1981). Молекулярная биология дрожжей Saccharomyces. Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор. ISBN  978-0879691394.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  21. ^ а б c О'Донован, Джорджия; Нейхард, Дж (сентябрь 1970). «Метаболизм пиримидина в микроорганизмах». Бактериологические обзоры. 34 (3): 278–343. Дои:10.1128 / MMBR.34.3.278-343.1970. ЧВК  378357. PMID  4919542.
  22. ^ а б c d Гир, Джеральд Карп; ответственный за пересмотр главы 15 Питер ван дер (2004). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (4-е изд., Wiley International ed.). Нью-Йорк: J. Wiley & Sons. ISBN  978-0471656654.
  23. ^ а б c d Гриффитс, Энтони Дж. Ф. (1999). Современный генетический анализ (2. Печ. Ред.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN  978-0716731184.
  24. ^ а б Ву, Г. (май 2009 г.). «Аминокислоты: обмен веществ, функции и питание». Аминокислоты. 37 (1): 1–17. Дои:10.1007 / s00726-009-0269-0. PMID  19301095. S2CID  1870305.
  25. ^ Mousdale, D.M .; Коггинс, Дж. Р. (1991). Синтез аминокислот. Целевые участки для действия гербицидов. С. 29–56. Дои:10.1007/978-1-4899-2433-9_2. ISBN  978-1-4899-2435-3.
  26. ^ Miflin, B.J .; Ли, П. Дж. (1977). «Аминокислотный метаболизм». Ежегодный обзор физиологии растений. 28: 299–329. Дои:10.1146 / annurev.pp.28.060177.001503.
  27. ^ а б c Umbarger, HE (1978). «Биосинтез аминокислот и его регуляция». Ежегодный обзор биохимии. 47 (1): 532–606. Дои:10.1146 / annurev.bi.47.070178.002533. PMID  354503.
  28. ^ Перес-Арельяно, I; Кармона-Альварес, Ф; Мартинес, AI; Родригес-Диас, Дж; Сервера, Дж. (Март 2010 г.). «Биосинтез пирролин-5-карбоксилатсинтазы и пролина: от осмотолерантности до редких метаболических заболеваний». Белковая наука. 19 (3): 372–82. Дои:10.1002 / pro.340. ЧВК  2866264. PMID  20091669.
  29. ^ Сюй, Y; Лабедан, Б; Глансдорф, Н. (март 2007 г.). «Удивительный биосинтез аргинина: переоценка энзимологии и эволюции метаболических путей в микроорганизмах». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 71 (1): 36–47. Дои:10.1128 / MMBR.00032-06. ЧВК  1847373. PMID  17347518.
  30. ^ «MetaCyc: биосинтез L-лизина I».
  31. ^ ПЕТЕРКОФСКИЙ, Б; ГИЛВАРГ, К. (май 1961 г.). «N-сукцинил-L-диаминопимелин-глутаминовая трансаминаза». Журнал биологической химии. 236: 1432–8. PMID  13734750.
  32. ^ KINDLER, SH; ГИЛВАРГ, К. (декабрь 1960 г.). «Деацилаза N-сукцинил-L-2,6-диаминопимелиновой кислоты». Журнал биологической химии. 235: 3532–5. PMID  13756049.
  33. ^ Родился, TL; Blanchard, JS (октябрь 1999 г.). «Исследования структуры / функции ферментов в диаминопимелатном пути биосинтеза бактериальной клеточной стенки». Современное мнение в области химической биологии. 3 (5): 607–13. Дои:10.1016 / с 1367-5931 (99) 00016-2. PMID  10508663.
  34. ^ «Escherichia coli K-12 субстрат MG1655». биосинтез серина. SRI International. Получено 12 декабря 2013.
  35. ^ Белл, JK; Грант, Джорджия; Banaszak, LJ (30 марта 2004 г.). «Многоконформационные состояния в фосфоглицератдегидрогеназе». Биохимия. 43 (12): 3450–8. Дои:10.1021 / bi035462e. PMID  15035616.
  36. ^ Дубновицкий АП; Капетаниу, EG; Папагеоргиу, AC (январь 2005 г.). «Адаптация ферментов к щелочному pH: структура с атомным разрешением (1,08 A) фосфосерин-аминотрансферазы из Bacillus alcalophilus». Белковая наука. 14 (1): 97–110. Дои:10.1110 / пс. 041029805. ЧВК  2253317. PMID  15608117.
  37. ^ Ванга, Вт; Kim, R; Jancarik, J; Yokota, H; Ким, SH (10 января 2001 г.). «Кристаллическая структура фосфосеринфосфатазы из Methanococcus jannaschii, гипертермофила, с разрешением 1,8 A». Структура. 9 (1): 65–71. Дои:10.1016 / s0969-2126 (00) 00558-x. PMID  11342136.
  38. ^ Monschau, N; Stahmann, КП; Sahm, H; McNeil, JB; Богнар, AL (1 мая 1997 г.). «Идентификация Saccharomyces cerevisiae GLY1 как треонин альдолаза: ключевой фермент в биосинтезе глицина». Письма о микробиологии FEMS. 150 (1): 55–60. Дои:10.1111 / j.1574-6968.1997.tb10349.x. PMID  9163906.
  39. ^ Пай, В. Э .; Тинги, AP; Робсон, Р.Л .; Moody, PC (24 сентября 2004 г.). «Структура и механизм действия серинацетилтрансферазы Escherichia coli». Журнал биологической химии. 279 (39): 40729–36. Дои:10.1074 / jbc.M403751200. PMID  15231846.
  40. ^ Хуанг, Б; Веттинг, МВт; Родерик, SL (май 2005 г.). «Активный центр O-ацетилсеринсульфгидрилазы является якорной точкой для образования биферментного комплекса с серинацетилтрансферазой». Журнал бактериологии. 187 (9): 3201–5. Дои:10.1128 / JB.187.9.3201-3205.2005. ЧВК  1082839. PMID  15838047.
  41. ^ Макфален, Калифорния; Винсент, MG; Пико, D; Янсониус, JN; Леск, AM; Chothia, C (5 сентября 1992 г.). «Закрытие домена в митохондриальной аспартатаминотрансферазе». Журнал молекулярной биологии. 227 (1): 197–213. Дои:10.1016 / 0022-2836 (92) 90691-С. PMID  1522585.
  42. ^ Ларсен, TM; Boehlein, SK; Schuster, SM; Ричардс, штат Нью-Джерси; Thoden, JB; Холден, HM; Реймент, I. (7 декабря 1999 г.). «Трехмерная структура аспарагинсинтетазы B Escherichia coli: короткий путь от субстрата к продукту». Биохимия. 38 (49): 16146–57. CiteSeerX  10.1.1.453.5998. Дои:10.1021 / bi9915768. PMID  10587437.
  43. ^ Веласко, AM; Leguina, JI; Ласкано, А (октябрь 2002 г.). «Молекулярная эволюция путей биосинтеза лизина». Журнал молекулярной эволюции. 55 (4): 445–59. Дои:10.1007 / s00239-002-2340-2. PMID  12355264. S2CID  19460256.
  44. ^ Котака, М; Рен, Дж; Локьер, М; Хокинс, АР; Stammers, DK (20 октября 2006 г.). «Структуры аспартокиназы III Escherichia coli в R- и T-состоянии. Механизмы аллостерического перехода и ингибирования лизином». Журнал биологической химии. 281 (42): 31544–52. Дои:10.1074 / jbc.M605886200. PMID  16905770.
  45. ^ Хэдфилд, А; Kryger, G; Оуян, Дж; Петско Г.А.; Ринге, Д; Виола, Р. (18 июня 1999 г.). «Структура аспартат-бета-полуальдегиддегидрогеназы из Escherichia coli, ключевого фермента в семействе аспартата биосинтеза аминокислот». Журнал молекулярной биологии. 289 (4): 991–1002. Дои:10.1006 / jmbi.1999.2828. PMID  10369777.
  46. ^ Mirwaldt, C; Корндёрфер, я; Хубер, Р. (10 февраля 1995 г.). «Кристаллическая структура дигидродипиколинатсинтазы из Escherichia coli при разрешении 2,5 A». Журнал молекулярной биологии. 246 (1): 227–39. Дои:10.1006 / jmbi.1994.0078. PMID  7853400.
  47. ^ Cirilli, M; Zheng, R; Скапин, G; Blanchard, JS (16 сентября 2003 г.). «Трехмерные структуры комплексов дигидродипиколинатредуктаза Mycobacterium tuberculosis-NADH-2,6-PDC и -NADPH-2,6-PDC. Структурный и мутагенный анализ специфичности расслабленного нуклеотида». Биохимия. 42 (36): 10644–50. Дои:10.1021 / bi030044v. PMID  12962488.
  48. ^ Биман, TW; Binder, DA; Blanchard, JS; Родерик, SL (21 января 1997 г.). «Трехмерная структура тетрагидродипиколинат N-сукцинилтрансферазы». Биохимия. 36 (3): 489–94. Дои:10.1021 / bi962522q. PMID  9012664.
  49. ^ Weyand, S; Кефала, G; Weiss, MS (30 марта 2007 г.). «Трехмерная структура N-сукцинилдиаминопимелата аминотрансферазы из Mycobacterium tuberculosis». Журнал молекулярной биологии. 367 (3): 825–38. Дои:10.1016 / j.jmb.2007.01.023. PMID  17292400.
  50. ^ Ночек, BP; Гиллнер, DM; Fan, Y; Holz, RC; Иоахимиак, А (2 апреля 2010 г.). «Структурная основа для катализа моно- и диметалированными формами дезукцинилазы N-сукцинил-L, L-диаминопимелиновой кислоты, кодируемой dapE». Журнал молекулярной биологии. 397 (3): 617–26. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.01.062. ЧВК  2885003. PMID  20138056.
  51. ^ Пиллаи, Б; Черный, М; Подгузник, см; Сазерленд, А; Blanchard, JS; Ведерас, JC; Джеймс, Миннесота (23 ноября 2007 г.). «Динамика катализа, выявленная по кристаллическим структурам мутантов диаминопимелатэпимеразы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 363 (3): 547–53. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.09.012. PMID  17889830.
  52. ^ Гокулан, К; Рупп, Б; Павелка М.С., младший; Джейкобс WR, младший; Саккеттини, JC (16 мая 2003 г.). «Кристаллическая структура диаминопимелатдекарбоксилазы Mycobacterium tuberculosis, важного фермента в биосинтезе бактериального лизина». Журнал биологической химии. 278 (20): 18588–96. Дои:10.1074 / jbc.M301549200. PMID  12637582.
  53. ^ а б c Уивер, Роберт Ф. (2005). Молекулярная биология (3-е изд.). Бостон: Высшее образование Макгроу-Хилла. ISBN  978-0-07-284611-9.
  54. ^ а б c d е Купер, Джеффри М. (2000). Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Вашингтон (округ Колумбия): ASM Press. ISBN  978-0878931064.
  55. ^ Джексон, Р.Дж .; и другие. (Февраль 2010 г.). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции». Молекулярная клеточная биология. 10: 113–127. ЧВК  4461372. PMID  20094052.
  56. ^ Грин, Рэйчел; Гарри Ф. Ноллер; и другие. (1997). «Рибосомы и трансляция». Анну. Преподобный Biochem. 66: 679–716. Дои:10.1146 / annurev.biochem.66.1.679. PMID  9242921.
  57. ^ а б c d Пестка (редакторы), Герберт Вайсбах, Сидней (1977). Молекулярные механизмы биосинтеза белка. Нью-Йорк: Academic Press. ISBN  978-0127442501.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  58. ^ Франк, Дж; Хайсяо Гао; и другие. (Сентябрь 2007 г.). «Процесс транслокации мРНК-тРНК». PNAS. 104 (50): 19671–19678. Дои:10.1073 / pnas.0708517104. ЧВК  2148355. PMID  18003906.
  59. ^ а б c Bandeali, Salman J .; Дайе, Джад; Вирани, Салим С. (30 ноября 2013 г.). «Новые методы лечения семейной гиперхолестеринемии». Текущие отчеты об атеросклерозе. 16 (1): 382. Дои:10.1007 / s11883-013-0382-0. PMID  24293346. S2CID  8903481.
  60. ^ а б c Кан, Тэ Хёк; Пак, Ёнджин; Бадер, Джоэл С .; Фридманн, Теодор; Куни, Остин Джон (9 октября 2013 г.). «Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HPRT)« домашнего хозяйства »регулирует множественные пути развития и метаболические пути нейрональной дифференцировки стволовых клеток эмбриона мыши». PLOS ONE. 8 (10): e74967. Дои:10.1371 / journal.pone.0074967. ЧВК  3794013. PMID  24130677.
  61. ^ а б c Уолпорт, Кен Мерфи, Пол Трэверс, Марк (2011). Иммунобиология Джейнвей (8. ред.). Оксфорд: Тейлор и Фрэнсис. ISBN  978-0815342434.
  62. ^ а б Хьюза, под редакцией Дональда С. Ло, Роберта Э. (2010). Нейробиология болезни Хантингтона: приложения к открытию лекарств (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press / Taylor & Francis Group. ISBN  978-0849390005.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  63. ^ Биглан, Кевин М .; Росс, Кристофер А .; Langbehn, Douglas R .; Эйлуорд, Элизабет Х .; Стаут, Джули С .; Квеллер, Сара; Карлоцци, Ноэль Э .; Дафф, Кевин; Beglinger, Leigh J .; Полсен, Джейн С. (26 июня 2009 г.). «Двигательные аномалии у предварительно проявившихся людей с болезнью Хантингтона: исследование PREDICT-HD». Двигательные расстройства. 24 (12): 1763–1772. Дои:10.1002 / mds.22601. ЧВК  3048804. PMID  19562761.