Тертиапин - Tertiapin

Тертиапин представляет собой пептид из 21 аминокислоты, выделенный из яда Европейская медоносная пчела (Apis mellifera). Он блокирует два разных типа калиевых каналов, внутренние выпрямительные калиевые каналы (Кир) и активируемые кальцием калиевые каналы с большой проводимостью (ВК).

Пептид тертиапина

Источники

Тертиапин - пептидный компонент яд из Европейская медоносная пчела (Apis mellifera).[1]

Химия

Пептид тертиапина состоит из 21 аминокислоты с последовательностью: Ala-Leu-Cys-Asn-Cys-Asn-Arg-Ile-Ile-Ile-Pro-His-Met-Cys-Trp-Lys-Lys-Cys-Gly- Lys-Lys.[2]
Остаток метионина чувствителен к окислению, что снижает способность блокировать ионные каналы. Метионин можно заменить глутамином, чтобы предотвратить окисление. Новый синтезированный пептид получил название Tertiapin-Q и не показывает никаких функциональных изменений по сравнению с исходным пептидом, что делает его более подходящим инструментом для исследования.[3]

Цель и способ действия

Тертиапин был описан как мощный блокатор калиевых каналов, действующий на два разных типа каналов K +.

Калиевые каналы внутреннего выпрямителя

Тертиапин специфически связывается с различными субъединицами внутренний выпрямительный калиевый канал (Кир), а именно GIRK1 (Кир 3.1), GIRK4 (Кир 3.4) и ROMK1 (Кир 1.1), вызывая дозозависимую блокировку калиевого тока.[2] Считается, что тертиапин связывается с Kir-каналом с помощью своей α-спирали, расположенной на С-конце пептида. Эта α-спираль вставлена ​​во внешний конец поры проводимости, тем самым блокируя канал. N-конец пептида выступает с внеклеточной стороны.[4] Тертиапин имеет высокое сродство к каналам Кир с примерно Kd = 8 нМ для каналов GIRK1 / 4 и Kd = 2 нМ для каналов ROMK1.[2]
[5] В отличие от каналов K +, управляемых напряжением, каналы Kir более проницаемы для K+ во время гиперполяризации, чем во время деполяризации. Напряжение-зависимая блокада внутриклеточными катионами при более положительных напряжениях, чем K+ обратный потенциал - это механизм, лежащий в основе этой функции. При более отрицательных напряжениях каналы Kir отвечают за входящий ток K +. Следовательно, Kir каналы способствуют поддержанию потенциал покоя, продолжительность потенциала действия и возбудимость нейронов.[6]
GIRK1 и -4 - это субъединицы мускариновые калиевые каналы (KACh) и играют важную роль в замедлении частоты сердечных сокращений в ответ на парасимпатическую стимуляцию посредством ацетилхолин. Каналы KAch активируются при гиперполяризации, продлевая потенциал сердечного действия за счет притока ионов калия и уменьшения частоты генерации потенциала действия. Ингибирование тертиапином приведет к более короткому потенциалу сердечной деятельности с потерей парасимпатического контроля, что приведет к учащению сердечного ритма. [7][8]
ROMK находится в почках, где способствует образованию K+ переработка отходов. Ингибирование приведет к потере калия, как это наблюдается в Синдром Барттера, что может быть вызвано мутациями в каналах ROMK.[6]

BK каналы

Второй тип калиевых каналов, которые блокирует третиапин, - это кальций-активированный калиевый канал с большой проводимостью (ВК). Блокировка BK-клеток зависит от напряжения, концентрации и использования, что означает, что блокировка изменяется в зависимости от напряжения и частоты стимуляции, различных концентраций и продолжительности применения третиапина. В IC50 для каналов ВК составляет 5,8 нМ.
Каналы BK играют роль в возникновении постгиперполяризация, тем самым сокращая потенциал действия и увеличивая скорость реполяризации. Полная блокада тертиапином увеличивает продолжительность потенциала действия и подавляет амплитуду постгиперполяризации, что приводит к увеличению возбудимости нейронов.
Тертиапин подавляет каналы BK только после минимальной стимуляции в течение 15 минут, в отличие от менее чем минуты для каналов GIRK. По этой причине считается, что механизм действия третиапина различен для каждого типа канала.[9]

Токсичность

Тертиапин - соединение яда медоносной пчелы (апитоксин ), который вызывает боль и признаки воспаления вокруг укуса, но большое количество укусов может быть смертельным (LD50 составляет 18-22 укусов на кг для человека).[10] An анафилактический шок может развиться, если у человека аллергия на яд. В этом случае смертельным может быть даже одно укус.

Терапевтическое использование

Парадоксально к симптомам после укуса пчелы, пчелиный яд используется для лечения боли, воспалений (например, ревматоидный артрит ) и рассеянный склероз. Тертиапин может способствовать этому эффекту, продлевая фазу деполяризации, блокируя каналы ВК. В конце концов это приведет к инактивация из управляемые по напряжению каналы Na + из нейроны ганглия дорзального корешка, уменьшая сенсорную передачу в центральную нервную систему.[9]
Чрезмерная стимуляция ацетилхолином может вызвать AV-блок в сердце, как показано на примере морских свинок, что можно предотвратить блокированием каналов KAch тертиапином. Это предполагает возможную терапевтическую роль при чрезмерной парасимпатической иннервации или недостаточной инфаркт миокарда.[7]

Рекомендации

  1. ^ Голди, Дж; Hanson, JM; Rumjanek, FD; Шиполини, РА; Вернон, Калифорния (1976). «Пептидные компоненты пчелиного яда». Европейский журнал биохимии. 61 (2): 369–376. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1976.tb10030.x. PMID  1248464.
  2. ^ а б c Джин, Вт; Лу, Z (1998). «Новый высокоаффинный ингибитор K + каналов, направленных внутрь выпрямителя». Биохимия. 37 (38): 13291–13299. Дои:10.1021 / bi981178p. PMID  9748337.
  3. ^ Джин, Вт; Лу, З. (1999a). «Синтез стабильной формы третиапина: высокоаффинный ингибитор для K + каналов, выпрямляющих внутрь». Биохимия. 38 (43): 14286–14293. Дои:10.1021 / bi991205r. PMID  10572003.
  4. ^ Джин, Вт; Клем, AM; Льюис, JH; Лу, Z (1999b). «Механизмы ингибирования К + канала внутреннего выпрямителя третиапином-Q». Биохимия. 38 (43): 14294–14301. Дои:10.1021 / bi991206j. PMID  10572004.
  5. ^ Фостер, Д. Б.; Ho, A. S .; Ракер, Дж; Гарлид, А.О .; Чен, L; Сидор, А; Гарлид, К. Д .; О'Рурк, Б. (2012). «Митохондриальный канал ROMK является молекулярным компонентом mitoK (АТФ)». Циркуляционные исследования. 111 (4): 446–54. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.112.266445. ЧВК  3560389. PMID  22811560.
  6. ^ а б Исомото, S; Кондо, С; Курачи, Y (1997). «Внутренне выпрямляющие калиевые каналы: их молекулярная неоднородность и функция». Японский журнал физиологии. 47 (1): 11–39. Дои:10.2170 / jjphysiol.47.11. PMID  9159640.
  7. ^ а б Дричи, доктор медицины; Диохот, S; Терренуар, C; Роми, G; Лаздунский, М (2000). «Пептид третиапина пчелиного яда подчеркивает роль IKACh в атриовентрикулярной блокаде, вызванной ацетилхолином». Британский журнал фармакологии. 131 (3): 569–577. Дои:10.1038 / sj.bjp.0703611. ЧВК  1572365. PMID  11015309.
  8. ^ Китамура, Н; Ёкояма, М. Акита, H; Мацусита, К; Курачи, Й; Ямада, М. (1999). «Тертиапин эффективно и избирательно блокирует мускариновые К + каналы в сердечных миоцитах кролика». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 293 (1): 196–205. PMID  10734170.
  9. ^ а б Kanjhan, R; Колсон, EJ; Адамс, диджей; Беллингхэм, MC (2005). «Тертиапин-Q блокирует рекомбинантные и нативные K + каналы с большой проводимостью в зависимости от использования». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 314 (3): 1353–1361. Дои:10.1124 / jpet.105.085928. PMID  15947038.
  10. ^ Панкив, Т (2009). «Снижение защитных реакций медоносных пчел и колонизации социальных ос с помощью метилантранилата». Журнал медицинской энтомологии. 46 (4): 782–788. Дои:10.1603/033.046.0408. PMID  19645280.