Селивароне - Celivarone

Селивароне
Celivarone.svg
Имена
Название ИЮПАК
Изопропил-2-бутил-3- {4- [3- (дибутиламино) пропил] бензоил} -1-бензофуран-5-карбоксилат
Другие имена
SSR149744C
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100.211.855 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C34ЧАС47NО4
Молярная масса533.753 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Селивароне является экспериментальный препарат проходит испытания для использования в фармакологической антиаритмическая терапия.[1] Аритмия сердца любое нарушение электрической активности сердца. Аритмии варьируются от легкой до тяжелой, иногда вызывая такие симптомы, как: сердцебиение, головокружение, обморок, и даже смерть.[2] Они могут проявляться как медленные (брадикардия ) или быстро (тахикардия ) частота сердцебиения, и может иметь регулярный или нерегулярный ритм.[2]

Молекулярные причины аритмий сердца

Причины сердечных аритмий многочисленны, от структурных изменений в система проводимости (в синоатриальный и атриовентрикулярные узлы, или система Гиса-Пуркинье) и сердечная мышца,[2] к мутации в генах, кодирующих ионные каналы из сердце. Движение ионов, особенно Na+, Ca2+ и K+, причины деполяризации из клеточные мембраны в клетках узлов, которые затем передаются клеткам сердечной мышцы, чтобы вызвать сокращение. После деполяризации ионы возвращаются в исходное положение, что приводит к реполяризации мембраны и релаксации.[3] Нарушения ионного потока влияют на способность сердца сокращаться, изменяя мембранный потенциал покоя, влияя на способность клетки проводить или передавать потенциал действия (AP), или влияя на скорость или силу сокращения.[3]

Конкретные молекулярные изменения, связанные с аритмией, зависят от природы проблемы. Мутации ионных каналов могут изменить конформация белка и, таким образом, изменить количество тока, протекающего по этим каналам. В связи с изменениями в аминокислоты и связывающие домены, мутации также могут влиять на способность этих каналов реагировать на физиологические изменения сердечной потребности.[4] Мутации, приводящие к потере функции K+ каналы могут привести к замедленной реполяризации клеток сердечной мышцы. Аналогично усиление функции Na+ и Ca2+ каналов приводит к замедленной реполяризации, и Ca2+ перегрузка, вызывающая повышение Ca2+ привязка к сердечной тропонин С, более актин -миозин взаимодействий и вызывая повышенное сократимость, соответственно.[3] Мутации вызывают множество аритмических состояний, в том числе: фибрилляция предсердий (AF), трепетание предсердий (AFl), и фибрилляция желудочков (V-Fib).[5][6][7] Аритмии также могут быть вызваны изменением активности блуждающий нерв и активация β1 адренорецепторы.[8]

Механизм действия

Селиварон не содержит йода. бензофуран производная, структурно относящаяся к амиодарон, препарат, обычно используемый для лечения аритмий.[1] Целиварон обладает потенциалом в качестве антиаритмического средства, что связано с его многофакторным механизмом действия; блокировка Na+, L-тип Ca2+ и многие виды K+ каналы (яKr, яKs, яКАЧ и яKv1.5 ), а также ингибирует β1 рецепторы, все в зависимости от дозы.[1][9] Механизмы, с помощью которых целиварон изменяет поток ионов через эти каналы, неизвестны, но сердца демонстрируют более длинные интервалы PQ и уменьшение укорочения клеток, что указывает на блокировку. L-тип Ca2+ каналов, пониженный максимальный ток с каждым потенциалом действия без изменения мембранный потенциал покоя, вызванный заблокированным Na+ каналов, и более длительная продолжительность потенциала действия из-за K+ блоки каналов.[1][10] Таким образом, описывается, что селиварон обладает антиаритмическими свойствами I, II, III и IV классов.[1][10]

Показания к применению

Селиварон проявляет некоторую предсердную избирательность, что позволяет предположить, что он может быть наиболее эффективным при лечении предсердных аритмий, таких как фибрилляция предсердий и трепетание предсердий.[1][9][10][11] Эти состояния характеризуются высокой частотой предсердий: 400–600 ударов в минуту при фибрилляции предсердий и 150–300 ударов в минуту при трепетании предсердий.[2] Исследования показали, что целиварон способен вызывать кардиоверсию, поддерживая нормальную синусовые сердечные ритмы,[1][10] быть эффективным в гипокалиемический, вазотоническая и вызванная растяжением фибрилляция предсердий, а также ишемическая и реперфузионная фибрилляция желудочков.[10] Поскольку он влияет на несколько ионных каналов, он также перспективен для лечения генетических форм аритмии, вызванных несколькими мутациями ионных каналов.[1][10]

Будущие исследования

Селиварон может быть эффективным антигипертензивный терапии, поскольку она подавляет оба ангиотензин II и фенилэфрин индуцированный гипертония у собак, несмотря на отсутствие сродства к этим рецепторам.[1] Фибрилляция предсердий особенно часто встречается у взрослых с гипертонией.[2] поэтому желательно использовать один препарат для борьбы с обеими проблемами. Не йодированная природа целиварона означает, что его вредные побочные эффекты щитовидная железа обычно наблюдаемые при терапии амиодароном, исключаются, что делает препарат привлекательной альтернативой.[1][10] Высшее устное биодоступность, более короткая продолжительность действия и меньшее накопление в ткани тела также являются преимуществами целиварона.[1][10] В настоящее время проводятся два исследования, чтобы определить, воспроизводятся ли эффекты, наблюдаемые в моделях на животных, в человеческой популяции.[12][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Готье, П; Guillemare, E; Джанджигян, Л; Марион, А; Planchenault, J; Бернхарт, К; Герберт, JM; Нисато, Д. (август 2004 г.). "В естественных условиях и in vitro Характеристика нового антиаритмического агента SSR149744C: электрофизиологические, антиадренергические и антиангиотензиновые эффекты ». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 44 (2): 244–57. Дои:10.1097/00005344-200408000-00015. PMID  15243307. S2CID  12663630.
  2. ^ а б c d е Хоффман, Б.Ф. (сентябрь 1966 г.). «Физиологические основы аритмий сердца. II». Современные концепции сердечно-сосудистых заболеваний. 35 (9): 107–10. PMID  5945668.
  3. ^ а б c Чепмен, РА (январь 1980 г.). «Связь возбуждения-сокращения в сердечной мышце». Прогресс в биофизике и молекулярной биологии. 35 (1): 1–52. Дои:10.1016/0079-6107(80)90002-4. PMID  384460.
  4. ^ Китинг, MT; Сангинетти, MC (июнь 1996 г.). «Патофизиология мутаций ионных каналов». Текущее мнение в области генетики и развития. 6 (3): 326–333. Дои:10.1016 / S0959-437X (96) 80010-4. PMID  8791523.
  5. ^ Ван, Q; Curran, ME; Сплавски, I; Burn, TC; Миллхолланд, Дж. М.; ВанРай, ТДЖ; Шен, Дж; Тимоти, KW; Винсент, GM; де Ягер, Т; Schwartz, PJ; Towbin, JA; Мосс, Эй Джей; Аткинсон, DL; Ландес, GM; Коннорс, Т. Д.; Китинг, MT (январь 1996 г.). «Позиционное клонирование нового гена калиевого канала: KVLQT1 Мутации вызывают сердечную аритмию ». Природа Генетика. 12 (1): 17–23. Дои:10.1038 / ng0196-17. PMID  8528244. S2CID  2902785.
  6. ^ Abbott, GW; Sesti, F; Сплавски, I; Бак, МЕНЯ; Lehmann, MH; Тимоти, KW; Китинг, MT; Goldstein, SAN (апрель 1999 г.). Формы MiRP1 яKr Калиевые каналы с hERG и связаны с сердечной аритмией ». Клетка. 97 (2): 175–187. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID  10219239. S2CID  8507168.
  7. ^ Priori, SG; Наполитано, C; Tiso, N; Мемми, М; Виньяти, G; Bloise, R; Соррентино, V; Даниэли, Джорджия (16 января 2001 г.). «Мутации в гене сердечного рианодинового рецептора (hRyR2) Лежат в основе катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии ». Тираж. 103 (2): 196–200. Дои:10.1161 / 01.CIR.103.2.196. PMID  11208676.
  8. ^ Абильдсков Я.А. (август 1991 г.). "Гипотеза симпатического дисбаланса удлинения интервала QT". Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. 2 (4): 355–359. Дои:10.1111 / j.1540-8167.1991.tb01332.x.
  9. ^ а б Кови, PR; Алиот Е.М.; Капуччи, А; Коннолли, SJ; Crijns, HJ; Hohnloser, SH; Кулаковский, П; Рой, Д.; Радзик, Д; Сингх, Б.Н. (2007). «Плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование с диапазоном доз эффективности и безопасности SSR149744C у пациентов с недавней фибрилляцией / трепетанием предсердий [аннотация]». Ритм сердца. 4 (Прил.): S72. Дои:10.1016 / j.hrthm.2007.03.018.
  10. ^ а б c d е ж грамм час Готье, П; Серр, М; Cosnier-Pucheu, S; Джанджигян, Л; Роккон, А; Герберт, JM; Нисато, Д. (февраль 2005 г.). "В естественных условиях и in vitro Антиаритмические эффекты SSR149744C на животных моделях фибрилляции предсердий и желудочковых аритмий ». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 45 (2): 125–135. Дои:10.1097 / 01.fjc.0000151899.03379.76. PMID  15654261. S2CID  13448017.
  11. ^ Cosnier-pucheu, S; Роккон, А; Риццоли, G; Gayraud, R; Guiraudou, P; Briand, D; Роке, C; Готье, П; Герберт, JM; Нисато, Д. (июнь 2003 г.). «301 SSR149744, новый антиаритмический препарат, предотвращающий экспериментально индуцированную фибрилляцию предсердий». Европейский журнал пищевых добавок при сердечной недостаточности. 2 (1): 53–54. Дои:10.1016 / S1567-4215 (03) 90164-0.
  12. ^ «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование диапазона доз эффективности и безопасности 300 или 600 мг SSR149744C для лечения мерцательной аритмии / трепетания предсердий (CORYFEE)». ClinicalTrials.gov. Получено 6 января 2016.
  13. ^ «Исследование диапазона доз Селиварона с амиодароном в качестве калибратора для предотвращения вмешательств или смерти имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)» (ALPHEE) ». ClinicalTrials.gov. Получено 6 января 2016.