Мефлохин - Mefloquine

Мефлохин
(RS, SR) -mefloquine.svg
(RS, SR) -mefloquine ball-and-stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛариам, Мефакин, Мефлиам, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa603030
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3[1]
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)[1]
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
МетаболизмОбширный печень; основной метаболит неактивен
Устранение период полураспадаОт 2 до 4 недель
ЭкскрецияВ первую очередь желчь и кал; моча (9% в неизмененном виде, 4% в виде первичного метаболита)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС16F6N2О
Молярная масса378.318 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Мефлохин, продается под торговой маркой Лариам среди прочего, это лекарство, используемое для предотвращения или лечения малярия.[3] При использовании для профилактики его обычно начинают до потенциального воздействия и продолжают в течение нескольких недель после потенциального воздействия.[3] Его можно использовать для лечения малярии легкой или средней степени тяжести, но не рекомендуется при тяжелой малярии.[3] Принимается внутрь.[3]

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, головные боли, нарушения сна и сыпь.[3] Серьезные побочные эффекты включают потенциально долгосрочные проблемы психического здоровья, такие как: депрессия, галлюцинации, и беспокойство и неврологические побочные эффекты, такие как плохой баланс, припадки, и звон в ушах.[3] Поэтому он не рекомендуется людям с проблемами психического здоровья или эпилепсия.[3] Кажется, это безопасно во время беременность и кормление грудью.[1]

Мефлохин был разработан армией Соединенных Штатов в 1970-х годах и стал применяться в середине 1980-х годов.[4][5][6] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[7] Он доступен как дженерик.[3]

Медицинское использование

Мефлохин (лариам) таблетки по 250 мг

Мефлохин используется как для профилактики, так и для лечения некоторых форм малярии.[8]

Профилактика малярии

Мефлохин полезен для профилактики малярии во всех областях, кроме тех, где паразиты могут сопротивление к нескольким лекарствам,[9] и является одним из нескольких противомалярийных препаратов, рекомендованных США. Центры по контролю и профилактике заболеваний для этого. Также рекомендуется Американское общество инфекционных болезней для профилактики малярии в качестве агента первой или второй линии, в зависимости от структуры устойчивости малярии, обнаруженной в посещенном географическом регионе.[10][11] Обычно его принимают за одну-две недели перед тем, как попасть в район, где есть малярия.[8] Доксициклин и атоваквон / прогуанил обеспечивают защиту в течение одного-двух дней и могут лучше переноситься.[12][13] Если человек заболел малярией, несмотря на профилактику мефлохином, использование галофантрин и хинин для лечения может быть неэффективным.[14]:4

Лечение малярии

Мефлохин используется для лечения хлорохин -чувствительный или стойкий Плазмодий falciparum малярия, и считается разумной альтернативой неосложненной устойчивости к хлорохину Плазмодий вивакс малярия.[8][14] Это один из нескольких препаратов, рекомендованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний США.[15]Не рекомендуется при тяжелых инфекциях малярии, особенно при инфекциях от P. falciparum, который следует лечить внутривенным противомалярийные препараты.[8][14] Мефлохин не устраняет паразитов в печеночной фазе заболевания, а у людей с P. vivax малярию следует лечить вторым лекарством, эффективным для печеночной фазы, например примахин.[14]:4

Устойчивость к мефлохину

Сопротивление к мефлохину распространен на западной границе в Камбоджа и другие части Юго-Восточной Азии.[16] Механизм сопротивления - увеличение Pfmdr1 номер копии.[17]

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают рвоту, диарею, головные боли и сыпь.[3] Тяжелые побочные эффекты, требующие госпитализации, встречаются редко,[9] но включают проблемы психического здоровья, такие как депрессия, галлюцинации, беспокойство и неврологические побочные эффекты, такие как плохой баланс, припадки, и звон в ушах.[3] Поэтому мефлохин не рекомендуется людям с историей психические расстройства или эпилепсия.[3]

Неврологический и психиатрический

В 2013 году США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) добавила предупреждение в рамке к этикетка с рецептом мефлохина относительно потенциальных нейропсихиатрических побочных эффектов, которые могут сохраняться даже после прекращения приема лекарства.[18][19] В 2013 году FDA заявило, что «неврологические побочные эффекты могут возникать в любое время во время употребления наркотиков, и могут длиться от месяцев до лет после прекращения приема препарата или могут быть постоянными».[20] Неврологические эффекты включают: головокружение, потеря равновесия, припадки, и тиннитус. Психиатрические эффекты включают: кошмары, зрительные галлюцинации, слуховые галлюцинации, беспокойство, депрессия, необычное поведение и суицидальные мысли.

События со стороны центральной нервной системы, требующие госпитализации, возникают примерно у одного из 10000 человек, принимающих мефлохин для профилактики малярии, с более легкими явлениями (например, головокружением, головной болью, бессонница, и яркие сны) до 25%.[21] Когда к оценке нежелательных явлений применяется некоторая субъективная степень серьезности, около 11–17% путешественников в той или иной степени становятся недееспособными.[12]

Сердечный

Мефлохин может вызывать нарушения сердечного ритма, которые видны на электрокардиограммы. Комбинирование мефлохина с другими препаратами, вызывающими аналогичные эффекты, такими как хинин или хинидин, может усилить эти эффекты. Сочетание мефлохина с галофантрином может вызвать значительное увеличение QTc интервалы.[14]:10

Противопоказания

Мефлохин противопоказан тем, у кого в анамнезе уже были судороги или недавно были психические расстройства.[8]

Беременность и кормление грудью

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что мефлохин безопасен и эффективен для использования беременными женщинами во всех триместрах беременности.[22] и он широко используется для этого показания.[23] У беременных женщин мефлохин представляет минимальный риск для плода.[23][24] и не связано с повышенным риском врожденных дефектов или выкидышей.[25] Однако по сравнению с другими схемами химиопрофилактики малярии мефлокинон может вызывать больше побочных эффектов у небеременных путешественников.

Мефлохин также безопасен и эффективен при кормлении грудью.[22] хотя он появляется в грудном молоке в низких концентрациях.[9][14]:9 В Всемирная организация здоровья (ВОЗ) дает разрешение на использование мефлохина во втором и третьем триместрах беременности, а использование в первом триместре не требует прерывания беременности.[9]

Фармакология

Устранение

Мефлохин метаболизируется в основном через печень. Его выведение у лиц с нарушением функции печени может быть продолжительным, что приводит к более высоким уровням в плазме и повышенному риску побочных реакций. Средний период полувыведения мефлохина из плазмы составляет от двух до четырех недель. Полный клиренс происходит через печень, а основные средства выведения - с желчью и фекалиями, в отличие от всего 4–9%, выводимых с мочой. При длительном применении период полувыведения из плазмы остается неизменным.[26][27]

Во время длительного приема мефлохина следует проводить функциональные пробы печени.[28] Во время лечения мефлохином следует избегать употребления алкоголя.[29]

Химия

В частности, он используется как гидрохлорид мефлохина.

Мефлохин - это хиральный молекула с двумя асимметричный углерод центров, что означает четыре разных стереоизомеры. Препарат в настоящее время производится и продается как рацемат из (р,S)- и (S,р) -энантиомеры Hoffman-LaRoche, швейцарец фармацевтический Компания. По сути, это два препарата в одном. Концентрации (-) - энантиомера в плазме значительно выше, чем концентрации (+) - энантиомера, и фармакокинетика двух энантиомеров значительно различается. (+) - энантиомер имеет более короткий период полураспада, чем (-) - энантиомер.[12]

История

Мефлохин был разработан в Уолтер Рид Армейский научно-исследовательский институт (WRAIR) в 1970-х годах вскоре после окончания войны во Вьетнаме. Мефлохин был 142 490 из 250 000 противомалярийных соединений, проверенных в ходе исследования.[4]

Mefloquine был первым государственно-частным предприятием (PPV) между Министерством обороны США и фармацевтической компанией. WRAIR передала все данные клинических испытаний фазы I и фазы II Hoffman-LaRoche и Смит Клайн. Одобрение FDA в качестве средства лечения малярии было быстрым. В частности, были пропущены испытания III фазы по безопасности и переносимости.[4]

Впервые препарат был одобрен в Швейцарии в 1984 г. компанией Hoffmann-LaRoche,[30] кто вывел его на рынок с именем Лариам.[31]

Однако мефлохин не был одобрен FDA для профилактического использования до 1989 года. Это одобрение было основано в первую очередь на соблюдении требований, в то время как безопасность и переносимость не учитывались.[4] Из-за очень длительного периода полувыведения препарата Центры по контролю за заболеваниями изначально рекомендовалась доза мефлохина 250 мг каждые две недели; однако это вызвало неприемлемо высокий уровень малярии в Корпус мира добровольцев, которые участвовали в одобренном исследовании, поэтому режим приема препарата был переведен на один раз в неделю.[12]

К 1991 году Хоффман продавал препарат по всему миру.[31]

К 1992 г. ЮНИТАФ, Канадским солдатам прописывали препарат в массовом порядке.[32]

К 1994 году медицинские работники отмечали «серьезные психические побочные эффекты, наблюдаемые во время профилактики и лечения мефлохином», и рекомендовали «отсутствие противопоказания и незначительные побочные эффекты во время начального курса мефлохина должны быть подтверждены до назначения следующего курса ».[33] Другие врачи в Университетская клиника Цюриха отмечен в случае "47-летнего, ранее здорового японского туриста", у которого были серьезные нейропсихиатрические побочные эффекты от препарата, который[34]

Нейропсихиатрические побочные эффекты противомалярийного препарата мефлохина хорошо документированы. К ним относятся тревога, депрессия, галлюцинации, острый психоз и судороги. Частота этих побочных эффектов составляет 1 из 13 000 при профилактическом применении и 1 из 250 при терапевтическом применении.

Первое рандомизированное контролируемое исследование на смешанной популяции было проведено в 2001 году. Профилактика мефлохином сравнивалась с профилактикой с помощью атоваквон-прогуанил. Примерно 67% участников в группе мефлохина сообщили о большем или равном одному нежелательном явлении, по сравнению с 71% в группе атоваквон-прогуанил. В группе мефлохина 5% пользователей сообщили о серьезных событиях, требующих медицинской помощи, по сравнению с 1,2% в группе атоваквон-прогуанил.[4][35]

В августе 2009 года «Рош» прекратила продавать Lariam в США.[36]

Отставной солдат Джонни Мерсер, который позже был назначен министром по делам ветеранов Борис Джонсон, сказал в 2015 году, что он получал «письма примерно один или два раза в неделю» о побочных эффектах препарата.[37] В июле 2016 года компания Roche сняла этот бренд с рынка Ирландии.[36]

Военный

Смотрите также: Дело Сомали

В 2006 году австралийские военные сочли мефлохин «альтернативой препарату третьей линии», и за пять лет, начиная с 2011 года, только 25 солдатам прописали этот препарат, и только в случаях их непереносимости других альтернатив.[36] В период с 2001 по 2012 год 16000 канадских солдат, отправленных в Афганистан, получили препарат в качестве профилактической меры.[36] В 2013 году армия США запретила использование мефлохина своими специальными силами, такими как Зеленые береты.[36] Осенью 2016 года британские военные последовали примеру своих австралийских коллег после того, как парламентское расследование этого вопроса показало, что это может вызвать необратимые побочные эффекты и повреждение мозга.[36]

В начале декабря 2016 года министерство обороны Германии исключило мефлохин из списка лекарств, которые оно будет предоставлять своим солдатам.[36]

Осенью 2016 г. канадская Главный хирург главный бригадир Хью Колин Маккей сказал парламентскому комитету, что ошибочная наука поддерживает утверждение о том, что препарат имеет неизгладимые вредные побочные эффекты. Эксперт из Министерство здравоохранения Канады названный Барбара Рэймонд сообщила тому же комитету, что свидетельства, которые она прочитала, не подтверждают вывод о неизгладимых побочных эффектах.[36] Канадские солдаты, которые принимали мефлохин во время службы за границей, утверждали, что у них остались проблемы с психическим здоровьем.[38]

Исследование

В июне 2010 г. появился первый отчет о болезни прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия успешно лечится мефлохином. Мефлохин также может действовать против JC вирус. По всей видимости, введение мефлохина привело к выведению вируса из организма пациента и предотвращению дальнейшего неврологического ухудшения.[39]

WRAIR опубликовал несколько статей, в которых описываются текущие усилия этого учреждения по повышению безопасности мефлохина путем производства препарата, состоящего только из (+) -энантиомер.

Мефлохин альтерс холинергический синаптическая передача через оба постсинаптических [40] и пресинаптические действия.[41] Постсинаптическое действие по подавлению ацетилхолинэстераза изменяет передачу через синапсы в головном мозге.[42]

Рекомендации

  1. ^ а б c «Мефлохин (лариам) во время беременности». Drugs.com. Получено 31 марта 2019.
  2. ^ «Таблетки Лариам 250 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)». (emc). 3 апреля 2019 г.. Получено 8 сентября 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k «Мефлохина гидрохлорид». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала на 2015-12-08. Получено 27 ноя 2015.
  4. ^ а б c d е Крофт, AM (2007). «Извлеченный урок: взлеты и падения Лариама и Халфана». J R Soc Med. 100 (4): 170–4. Дои:10.1258 / jrsm.100.4.170. ЧВК  1847738. PMID  17404338.
  5. ^ Равина, Энрике (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. Ed.). Вайнхайм: Wiley-VCH. п. 136. ISBN  9783527326693.
  6. ^ Джереми Фаррар; Питер Дж. Хотез; Томас Юнгханс (2013). Тропические болезни Мэнсона (23-е изд.). Оксфорд: Эльзевьер / Сондерс. п. 569. ISBN  9780702053061.
  7. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ а б c d е «Лариам». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 7 января 2012 г.. Получено 3 апреля 2011.
  9. ^ а б c d Schlagenhauf, P; Адамцова, М; Регеп, L; Schaerer, MT; Райн, HG (09.12.2010). «Положение мефлохина как средства химиопрофилактики малярии 21 века». Журнал Малярии. 9: 357. Дои:10.1186/1475-2875-9-357. ЧВК  3224336. PMID  21143906.
  10. ^ "www.idsociety.org" (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 19.03.2015.
  11. ^ "Малярия - Глава 3 - Желтая книга 2014 | Здоровье путешественников | CDC". В архиве из оригинала от 26.12.2014.
  12. ^ а б c d Шлагенхаф, П. (1999). "Мефлохин для химиопрофилактики малярии 1992-1998 гг.". Travel Med. 6 (2): 122–123. Дои:10.1111 / j.1708-8305.1999.tb00843.x. PMID  10381965.
  13. ^ Тикелл-Пейнтер, М. Maayan, N; Saunders, R; Темп, C; Синклер, Д. (30 октября 2017 г.). «Мефлохин для профилактики малярии во время путешествий в эндемичные районы». Кокрановская база данных систематических обзоров. 10: CD006491. Дои:10.1002 / 14651858.CD006491.pub4. ЧВК  5686653. PMID  29083100.
  14. ^ а б c d е ж «Руководство по лекарствам от Лариама» (PDF). Хоффман Ла Рош. В архиве (PDF) из оригинала 2 октября 2013 г.. Получено 27 сентября 2013.
  15. ^ "www.cdc.gov" (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 09.02.2015.
  16. ^ "Информация о малярии". Traveldoctor. Архивировано из оригинал 28 июня 2016 г.. Получено 9 июля 2016.
  17. ^ Прайс Р.Н., Улеманн А.С., Брокман А., МакГриди Р., Эшли Е., Фаипун Л., Патель Р., Лейнг К., Луарисуван С., Уайт Н.Дж., Ностен Ф., Кришна С. (2004). «Устойчивость к мефлохину у Plasmodium falciparum и увеличенное количество копий гена pfmdr1». Ланцет. 364 (9432): 438–47. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 16767-6. ЧВК  4337987. PMID  15288742.
  18. ^ «Мефлохина гидрохлорид таблетка». DailyMed. 31 мая 2016. Получено 8 сентября 2020.
  19. ^ "www.fda.gov" (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 30.06.2014.
  20. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA одобряет изменения на этикетке противомалярийного препарата мефлохина гидрохлорида из-за риска серьезных психических и нервных побочных эффектов».
  21. ^ Аль-Кади, ХО (2007). «Антималярийная токсичность лекарств: обзор». Химиотерапия. 53 (6): 385–91. Дои:10.1159/000109767. PMID  17934257. S2CID  7888082.
  22. ^ а б «Мефлохин» (PDF). Лекарства для профилактики малярии во время путешествий. Атланта, Джорджия: Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2019. Получено 2019-03-30.
  23. ^ а б Гонсалес Р., Хеллгрен Ю., Гринвуд Б., Менендес С. (2014). «Безопасность и переносимость мефлохина при беременности: систематический обзор литературы». Журнал Малярии. 13: 75. Дои:10.1186/1475-2875-13-75. ЧВК  3942617. PMID  24581338.
  24. ^ Крофт AM (2010). «Малярия: профилактика у путешественников». Clin Evid (онлайн). 2010. ЧВК  3217660. PMID  21418669.
  25. ^ Schlagenhauf P, Blumentals WA, Suter P и др. (2012). «Беременность и исходы плода после воздействия мефлохина в пре- и периконцептивном периоде, а также во время беременности». Clin Infect Dis. 54 (11): e124–31. Дои:10.1093 / cid / cis215. ЧВК  3348951. PMID  22495078.
  26. ^ "Вензель произведения Лариам" (PDF). Хоффман Ла Рош Лимитед. п. 3. Архивировано из оригинал (PDF) 17 декабря 2011 г.. Получено 24 апреля 2011.
  27. ^ "Вензель произведения Лариам" (PDF). Хоффман Ла Рош Лимитед. п. 4. Архивировано из оригинал (PDF) 17 декабря 2011 г.. Получено 24 апреля 2011.
  28. ^ "Вензель произведения Лариам" (PDF). Хоффман Ла Рош Лимитед. п. 6. Архивировано из оригинал (PDF) 17 декабря 2011 г.. Получено 24 апреля 2011.
  29. ^ "Вензель произведения Лариам" (PDF). Хоффман Ла Рош Лимитед. п. 18. Архивировано из оригинал (PDF) 17 декабря 2011 г.. Получено 24 апреля 2011.
  30. ^ "Представление Рош секретарю комитета по иностранным делам сената Австралии".
  31. ^ а б "'Это не безобидный препарат - он разрушил мою жизнь'". Guardian News & Media Limited. 24 октября 2002 г.
  32. ^ Адамс, Шарон (6 сентября 2017 г.). "Лечение или проклятие?". Canvet Publications Ltd. Журнал Легион.
  33. ^ Hennequin, C .; Bourée, P .; Базин, Н .; Bisaro, F .; Фелайн, А. (1994). «Тяжелые психические побочные эффекты, наблюдаемые при профилактике и лечении мефлохином». Архивы внутренней медицины. 154 (20): 2360–2. Дои:10.1001 / archinte.1994.00420200116012. PMID  7944858.
  34. ^ Шпайх, Рудольф; Халлер, Алоис (1994). «Центральный антихолинергический синдром с противомалярийным препаратом мефлохином». Медицинский журнал Новой Англии. 331 (1): 57–58. Дои:10.1056 / NEJM199407073310120. PMID  8202114.
  35. ^ Overbosch D, Schilthuis H, Bienzle U, et al. (Октябрь 2001 г.). «Атоваквон-прогуанил в сравнении с мефлохином для профилактики малярии у путешественников без иммунитета: результаты рандомизированного двойного слепого исследования». Clin. Заразить. Дис. 33 (7): 1015–21. Дои:10.1086/322694. PMID  11528574.
  36. ^ а б c d е ж грамм час "Германия запрещает наркотики, связанные с повреждением мозга, усиливает давление на Канаду". iPolitics. 9 декабря 2016.
  37. ^ «Лариам послал на смерть студентку Кембриджа Алану Катленд… и какие противомалярийные препараты следует принимать детям в учебный год?». Telegraph Media Group Limited. 3 августа 2019.
  38. ^ Хейнс, Эйвери (18 октября 2019 г.). «Канадские солдаты утверждают, что лекарства от малярии вызвали у них сильную ярость и суицидальные мысли». W5. Получено 16 апреля 2020.
  39. ^ Гофтон Т.Э., Аль-Хотани А., О'Фаррелл Б., Анг Л.С., Маклахлан Р.С. (июнь 2010 г.). «Мефлохин в лечении прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии». J Neurol Neurosurg Psychiatry. 82 (4): 452–455. Дои:10.1136 / jnnp.2009.190652. PMID  20562463. S2CID  19877728. Архивировано из оригинал на 2012-03-21. Получено 2011-10-16.
  40. ^ McArdle JJ, Sellin LC, Coakley KM, Potian JG, Quinones-Lopez MC, Rosenfeld CA, Sutatos LG, Hognason K (июнь 2005 г.). «Мефлохин подавляет холинэстеразы в нервно-мышечном соединении мышей». Нейрофармакология. 49 (8): 1132–1139. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.011. PMID  16081111. S2CID  28938736.
  41. ^ McArdle JJ, Sellin LC, Coakley KM, Potian JG, Hognason K (сентябрь 2006 г.). «Мефлохин избирательно увеличивает асинхронное высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний моторики». Нейрофармакология. 50 (3): 345–353. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2005.09.011. PMID  16288931. S2CID  13245990.
  42. ^ Чжоу К., Сяо С., Макардл Дж. Дж., Е Дж. Х. (февраль 2006 г.). «Мефлохин усиливает высвобождение черной гамма-аминомасляной кислоты за счет ингибирования холинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 317 (3): 1155–1160. Дои:10.1124 / JPET.106.101923. PMID  16501066. S2CID  22205111.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка