Эргтоксин - Ergtoxin

Эргтоксин представляет собой семейство токсинов, которые можно выделить из яда нескольких представителей мексиканского рода скорпионов Centruroides. Эти токсины нацелены hERG (Ген, связанный с эфиром человека) калиевые каналы.[1]

Источники

Токсин получают из ядовитых желез мексиканских скорпионов. Centruroides Noxius Hoffmann,[1] Centruroides elegans,[2] Centruroides sculpturatus, Centruroides exilicauda, Centruroides gracilis и Centruroides limpidus.

Химия

Структурная классификация белков Эргтоксин Класс: Маленькие белки
  Калиевый канал токсины

(трехниточный β-лист и один-два α-спирали )

ɣ-KTx1.1, ɣ-KTx1.2, ɣ-KTx1.4, ɣ-KTx1.6, ɣ-KTx3.2, ɣ-KTx3.3, ɣ-KTx4.2, ɣ-KTx4.3, ɣ- KTx4.4, ɣ-KTx4.5, ɣ-KTx4.8, ɣ-KTx4.9, ɣ-KTx4.10, ɣ-KTx4.11, ɣ-KTx4.13, ɣ-KTx5.1, ɣ-KTx1. 3, ɣ-KTx1.5 ɣ-KTx3.1, ɣ-KTx3.4, ɣ-KTx4.1, ɣ-KTx4.6, ɣ-KTx4.7, ɣ-KTx5.2, ɣ-KTx4.12, ɣ -KTx1.7, ɣ-KTx1.8

Разновидность:

Centruroides noxius

Centruroides elegans

Centruroides sculpturatus

Centruroides exilicauda

Centruroides gracilis

Centruroides limpidus

Основываясь на первичном выравнивании последовательностей, существует 27 различных эргтоксинов (ɣ-KTx),[3] все они относятся к большей группе токсинов с короткой цепью скорпиона, которые влияют на K+ каналы (KTx).[4][5] Эргтоксины - это полипептиды, состоящие из 42-62 аминокислотных остатков. Наиболее изученным является эргтоксин длиной 42 аминокислоты (ɣ-KTx1.1) со следующим однобуквенным кодом аминокислоты: DRDSCVDKSRCAKYGYYQECQDCCKNAGHNGGTCMFFKCKCA.[6]Эта последовательность эргтоксина содержит четыре дисульфидные мостики между Cys5-Cys23, Cys11-Cys34, Cys20-Cys24 и Cys23-Cys41 и имеет молекулярную массу 4730,8 ± 0,4 Да.[6] Эргтоксин отображает два кластера аминокислот, один гидрофобный и один гидрофильный. Его структура стабилизирована пятью водородными связями: HN15-O34, HN33-O40, HN35-O38, HN38-O35, HN40-O33.[7] Все вышеперечисленные данные привели к следующему прогнозу его трехмерной структуры. Третичная структура эргтоксина сравнима со структурой другого токсина, называемого OSK1, несмотря на то, что идентичность последовательностей составляет только 35%. [8]

Цель

Эргтоксин может снизить активность hERG K + на 50% при концентрации 10 нМ.[8] Предполагается, что связывание эргтоксина с hERG K + зависит от гидрофобных взаимодействий с порами канала,[9] особенно с хорошо видимым гидрофобным кластером аминокислот (Tyr 14, Phe 36 и Phe 37).[8] Также было показано, что естественное окисление Met 35 снижает сродство молекулы к hERG K+ каналов на три порядка величины, предполагая, что Met35 является критическим остатком либо для 3D-фолдинга полипептида, либо для взаимодействия токсина с каналом.[10]

Способ действия

Эффекты эргтоксина являются результатом связывания токсина с потенциалзависимым K+ каналы[1] содержащий альфа-субъединицу Kv11.1, кодируемую генами ether-a-go-go (hERG1, hERG2 и hERG3) в центральной нервной системе человека.[2][11] Несколько подтипов эргтоксина (например, CeErg4 и CeErg5) блокируют потенциалзависимый K+ Каналы, связанные с hERG ,.[2] Из-за небольших различий в последовательности,[2] различные токсины проявляют селективность по отношению к конкретным hERG-каналам. Сообщалось о двух одновременных способах действия этих токсинов: 1) блокирование проводимости канала путем взаимодействия с внешним вестибюлем канала[5] или во внеклеточных поверхностных поровых доменах S5-S6,[12] и 2.) помеха стробированию канала из-за взаимодействия с областью измерения напряжения S1-S4.[12]

Токсичность

Токсичность зависит от подтипа эргтоксина. CnErgTx1 блокирует ERG-каналы, расположенные в эндокринных, нервных и сердечных клетках у нескольких видов, и является более токсичным, чем подтип CsEKerg1.[13]

Лечение и терапевтическое использование

Эргтоксин потенциально может играть роль в лечении пациентов с раком яичников, ингибируя распространение клеток и, следовательно, прогрессирование рака.[14] Однако пока hERG K + каналы выражаются СК-ОВ-3 раковые клетки,[15] Специфические механизмы функции каналов при пролиферации и потенциальные терапевтические применения токсинов, нацеленных на эти каналы, все еще не подтверждены.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c Warmke, J. W .; Ганецкий, Б. (апрель 1994). «Семейство генов калиевых каналов, связанных с eag у дрозофилы и млекопитающих». Proc Natl Acad Sci U S A. 91 (8): 3438–42. Bibcode:1994PNAS ... 91,3438 Вт. Дои:10.1073 / пнас.91.8.3438. ЧВК  43592. PMID  8159766.
  2. ^ а б c d Рестано-Кассулини, Р .; Olamendi-Portugal, T .; Zamudio, F .; Becerril, B .; Поссани, Л. Д. (август 2008 г.). "Два новых эргтоксина, блокаторы K+-каналы, очищенные от мексиканского скорпиона Centruroides elegans elegans ". Neurochem. Res. 33 (8): 1525–33. Дои:10.1007 / s11064-008-9634-8. PMID  18338253.
  3. ^ https://www.uniprot.org/uniprot/?query=ergtoxin&offset=25&sort=score
  4. ^ Rodriquez de la Vega, R.C .; Merino, E; Merino, E .; Becerril, B .; Поссани, Л. Д. (май 2003 г.). «Новые взаимодействия между К + каналами и токсинами скорпиона». Trends Pharmacol. Наука. 24 (5): 222–7. Дои:10.1016 / S0165-6147 (03) 00080-4. PMID  12767720.
  5. ^ а б Tytgat, J .; Ханди, К. Г .; Garcia, M. L .; Gutman, G.A .; Martin-Eauclaire, M. F .; van der Walt, J. J .; Поссани, Л. Д. (ноябрь 1999 г.). «Единая номенклатура короткоцепочечных пептидов, выделенных из ядов скорпионов: молекулярные подсемейства альфа-KTx». Тенденции Pharmacol Sci. 20 (11): 444–7. Дои:10.1016 / S0165-6147 (99) 01398-X. PMID  10542442.
  6. ^ а б Scaloni, A .; Bottiglieri, C .; Ferrata, L .; Корона, М .; Gurrola, G.B .; Batista, C .; Wanke, E .; Поссани, Л. Д. (август 2000 г.). «Дисульфидные мостики эргтоксина, члена нового подсемейства пептидных блокаторов K + канала, связанного с эфиром-а-го-го». FEBS Lett. 479 (3): 156–7. Дои:10.1016 / s0014-5793 (00) 01891-3. PMID  11023354.
  7. ^ Frenal, K .; Xu, C. Q .; Wolff, N .; Wecker, K .; Gurrola, B.B .; Zhu, S. Y .; Chi, C.W .; Possani, L.D .; Tytgat, J .; Делапьер, М. (август 2004 г.). «Изучение структурных особенностей взаимодействия между токсином скорпионаCnErg1 и ERG K + каналы ". Белки. 56 (2): 367–75. Дои:10.1002 / prot.20102. PMID  15211519.
  8. ^ а б c Торрес, А. М .; Бансал, Б .; Alewood, P. F .; Burcill, J. A .; Kuchel, P. V .; Вандерберг, Дж. И. (март 2003 г.). «Структура раствора CnErg1 (Ergtoxin), специфического для HERG токсина скорпиона». FEBS Lett. 539 (1–3): 138–42. Дои:10.1016 / s0014-5793 (03) 00216-3. PMID  12650941.
  9. ^ Pardo-Lopez, L .; Garcia-Valdez, J .; Gurrola, G.B .; Робертсон, Г. А .; Поссани, Л. Д. (январь 2002 г.). «Картирование рецепторного сайта для эргтоксина, специфического блокатора каналов ERG». FEBS Lett. 510 (1–2): 45–9. Дои:10.1016 / s0014-5793 (01) 03218-5. PMID  11755529.
  10. ^ Jimenes-Vargas, J.M .; Рестано-Кассулини, Р .; Quintero-Hernandez, V .; Gurrola, G.B .; Поссани, Л. Д. (март 2011 г.). «Рекомбинантная экспрессия токсичного пептида Ergtx1 и роль Met35 на его стабильности и функции». Пептиды. 32 (3): 560–7. Дои:10.1016 / j.peptides.2010.06.018. PMID  20600425.
  11. ^ Саганич, М. Дж .; Machado, E .; Руди, Б. (июль 2001 г.). «Дифференциальная экспрессия генов, кодирующих подпороговые рабочие потенциал-управляемые K + каналы в головном мозге». J. Neurosci. 21 (13): 4609–24. Дои:10.1523 / jneurosci.21-13-04609.2001. PMID  11425889.
  12. ^ а б Ччеглова, Л. А .; Atalar, F .; Озбек, У .; Wildling, L .; Эбнер, А .; Хинтердорфер, Б. (апрель 2008 г.). «Локализация рецепторов эргтоксина-1 в области измерения напряжения канала Herg K + с помощью визуализации с распознаванием Afm». Арка Пфлюгерса. 456 (1): 247–54. Дои:10.1007 / s00424-007-0418-9. PMID  18286302.
  13. ^ «Консорциум ЮниПрот». UniProt KB. Получено 15 октября 2013.[постоянная мертвая ссылка ]
  14. ^ Ашер, В .; Соутер, H .; Shaw, R .; Бали, А .; Хан, Р. (декабрь 2010 г.). «Калиевые каналы Eag и HERG как новые терапевтические мишени при раке». Мир. J. Surg. Онкол. 8 (113): 113. Дои:10.1186/1477-7819-8-113. ЧВК  3022597. PMID  21190577.
  15. ^ Ашер, В .; Уоррен, А .; Shaw, R .; Соутер, H .; Бали, А .; Хан, Р. (март 2011 г.). «Роль каналов Eag и HERG в пролиферации клеток и апоптотической гибели клеток в линии клеток рака яичников SK-OV-3». Cancer Cell Int. 11 (6): 6. Дои:10.1186/1475-2867-11-6. ЧВК  3063814. PMID  21392380.
  16. ^ Рой, Дж .; Vantol, B .; Cowley, E. A .; blay, J .; Линсделл П. (июнь 2008 г.). «Фармакологическое разделение функции К + каналов hEAG и hERG в клеточной линии карциномы молочной железы человека MCF-7». Онкол. Представитель. 19 (6): 1511–6. Дои:10.3892 / или.19.6.1511. PMID  18497958.