Этосуксимид - Ethosuximide

Этосуксимид
(RS) -Этосуксимид Структурная формула V1.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЗаронтин и др.
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682327
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D
  • НАС: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		В рот (капсулы, решение )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность93%[1]
Метаболизмпечень (CYP3A4, CYP2E1 )
Устранение период полураспада53 часов
Экскрецияпочка (20%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.954 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC7ЧАС11NО2
Молярная масса141.170 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
Температура плавленияОт 64 до 65 ° C (от 147 до 149 ° F)
  (проверить)

Этосуксимид, продается под торговой маркой Заронтин среди прочего, это лекарство, используемое для лечения абсансы.[2] Его можно использовать отдельно или с другими противосудорожные препараты такие как вальпроевая кислота.[2] Этосуксимид принимают внутрь.[2]

Побочные эффекты в целом минимальны.[3] Общие побочные эффекты включают потерю аппетита, боль в животе, диарею и чувство усталости.[2] Серьезные побочные эффекты включают: суицидальные мысли, низкий уровень клеток крови, и Красная волчанка.[2][3] Неясно, используется ли во время беременность или в возрасте до трех лет безопасно для ребенка.[2] Этосуксимид находится в сукцинимид семейство лекарств. Как именно это работает, неясно.[2]

Этосуксимид был одобрен для медицинского применения в США в 1960 году.[2] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[4] Этосуксимид доступен в виде дженерик.[2] По состоянию на 2004 год он был доступен по цене в большинстве регионов мира.[оспаривается – обсудить][5] По состоянию на 2019 год его доступность была ограничена во многих странах из-за опасений установление цен В Соединенных Штатах.[6][7][8]

Медицинское использование

Утверждено для абсансы.[9] Этосуксимид считается препаратом первого выбора для лечения абсансов отчасти потому, что он не обладает идиосинкразической гепатотоксичностью альтернативного препарата против абсанса. вальпроевая кислота.[10]

Побочные эффекты

Центральная нервная система

Общие

Редко

Желудочно-кишечный тракт

Мочеполовой

  • микроскопический гематурия
  • вагинальное кровотечение

Кровь

Следующее может произойти с потерей костного мозга или без нее:

Кожа

Глаза

Лекарственные взаимодействия

Вальпроаты может уменьшать или увеличивать уровни этосуксимида; однако комбинации вальпроаты и этосуксимид имели большую защитный индекс чем любой препарат в отдельности.[11]

Может повысить уровень сыворотки фенитоин уровни.

Механизм действия

Механизм, с помощью которого этосуксимид влияет на возбудимость нейронов, включает блокад Кальциевые каналы Т-типа, и может включать эффекты препарата на другие классы ионных каналов. Основное открытие, что этосуксимид является блокатором кальциевых каналов Т-типа, получило широкую поддержку, но первоначальные попытки воспроизвести результаты были непоследовательными. Последующие эксперименты с рекомбинантными каналами Т-типа в клеточных линиях убедительно продемонстрировали, что этосуксимид блокирует все изоформы кальциевых каналов Т-типа.[нужна цитата ] В дендритах нейронов наблюдается значительная плотность кальциевых каналов Т-типа, и записи восстановленных препаратов, которые удаляют этот дендритный источник кальциевых каналов Т-типа, могли способствовать сообщениям о неэффективности этосуксимида.

В марте 1989 г. Coulter, Huguenard и Prince показали, что этосуксимид и диметадион, оба эффективных агента против отсутствия, пониженный низкопороговый Ca2+ токи в Кальциевые каналы Т-типа в только что удаленном таламический нейроны.[12] В июне того же года они также обнаружили, что механизм этого сокращения Напряжение -зависимые, с использованием остро диссоциированных нейронов крыс и морских свинок; также было отмечено, что вальпроевая кислота, который также используется при абсансах, этого не произошло.[13] В следующем году они показали, что противосудорожные сукцинимиды делают то же самое и что провоцирующий судороги те не сделали.[14] Первую часть поддержала Костюк и другие. в 1992 году, которые сообщили о существенном сокращении тока в дорсальный корешок ганглии при концентрациях от 7 µмоль / л до 1 ммоль / л.[15]

Однако в том же году Херрингтон и Лингл не обнаружили такого эффекта при концентрациях до 2,5 ммоль / л.[16] Год спустя исследование, проведенное на людях неокортикальный клетки, удаленные во время операции по поводу трудноизлечимой эпилепсии, первые, в которых использовалась ткань человека, обнаружили, что этосуксимид не влияет на Ca2+ токи в концентрациях, обычно необходимых для терапевтического эффекта.[17]

В 1998 г. Слободан М. Тодорович и Кристофер Дж. Лингл из Вашингтонского университета сообщили о 100% блокировке тока Т-типа в ганглиях задних корешков при 23,7 ± 0,5 ммоль / л, что намного выше, чем сообщил Костюк.[18] В том же году Leresche et al. сообщили, что этосуксимид не влиял на токи Т-типа, но уменьшал неинактивирующий Na+ ток на 60% и Ca2+-активированный K+ токи на 39,1 ± 6,4% в таламокортикальных клетках крыс и кошек. Был сделан вывод, что уменьшение Na+ current отвечает за свойства защиты от отсутствия.[19]

Во введении к статье, опубликованной в 2001 г., доктор Хуан Карлос Гомора и его коллеги из Университет Вирджинии в Шарлоттсвилль указал, что прошлые исследования часто проводились на изолированных нейронах, которые потеряли большую часть своих каналов Т-типа.[20] Использование клонированного α1г, α1ЧАС, и α1я Кальциевые каналы Т-типа, команда Гоморы обнаружила, что этосуксимид блокирует каналы с помощью IC50 12 ± 2 ммоль / л и N-десметилметсуксимид (активный метаболит месуксимид ) составляет 1,95 ± 0,19 ммоль / л для α1G, 1,82 ± 0,16 ммоль / л для α1I и 3,0 ± 0,3 ммоль / л для α1H. Было высказано предположение, что блокаде открытых каналов способствует физическая закупорка этосуксимидом каналов, когда ток течет внутрь.

Стереохимия

Этосуксимид - хиральный препарат с стереоцентр. Терапевтически рацемат, смесь 1: 1 ( S ) и ( р ) - используемые изомеры.[21]

Энантиомеры этосуксимида
(R) -Этосуксимид Структурная формула V1.svg
Номер CAS: 39122-20-8		(S) -Этосуксимид Структурная формула V1.svg
Номер CAS: 39122-19-5

Общество и культура

Стоимость

Этосуксимид, наряду с фенобарбиталом и фенитоином, является одним из немногих противоэпилептических препаратов, которые люди обычно могут себе позволить в большинстве регионов мира по состоянию на 2004 год.[оспаривается – обсудить][5] Оптовая стоимость от НПО в Демократическая Республика Конго около 28 долларов США в месяц для установленная суточная доза 1250 мг по состоянию на 2014 год.[оспаривается – обсудить][22]

В США оптовая стоимость этой суммы составляет около 96 долларов США в месяц по состоянию на 2019 год.[оспаривается – обсудить][23] Со скидкой эту сумму можно приобрести примерно за 57 долларов США в США.[24] По состоянию на 2019 год в США высказывались опасения, что цена на этосуксимид была завышена производителями.[8][25]

В Италии розничная цена 750 мг в день в течение года в 2011 году составляла около 133 евро.[оспаривается – обсудить][5] В Соединенном Королевстве состав сиропа в 2011 году был менее дорогим, чем таблицы, в расчете на мг (0,68 фунта стерлингов за таблетку на 250 мг против 0,11 фунта стерлингов за 250 мг жидкости).[оспаривается – обсудить][26]

В Соединенном Королевстве цена за ноябрь 2020 года составляет 3,41 фунта стерлингов за каждую таблетку 250 мг (477,50 фунтов стерлингов в месяц для указанных выше доз) и 4,33 фунта стерлингов за дозу 250 мг в виде перорального раствора (605,50 фунтов стерлингов в месяц). [27]

Доступность

Доступность этосуксимида во многих странах ограничена.[6] Он продавался под торговыми марками Emeside и Zarontin. Однако производство обоих капсульных препаратов было прекращено, и в наличии остались только препараты-генерики. Капсулы Эмезида были прекращены их производителем, Лаборатории прикладной биологии, в 2005 году.[28] Аналогичным образом капсулы Заронтин были прекращены Pfizer в 2007.[29] Остались в наличии сиропы обеих марок.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Пацалос П.Н. (ноябрь 2005 г.). «Свойства противоэпилептических препаратов при лечении генерализованной идиопатической эпилепсии». Эпилепсия. 46 Дополнение 9 (s9): 140–8. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2005.00326.x. PMID  16302888. S2CID  19462889.
  2. ^ а б c d е ж г час я «Этосуксимид». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 21 декабря 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ а б Всемирная организация здоровья (2009). Стюарт М.С., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 г.. Всемирная организация здоровья. С. 69, 74–75. HDL:10665/44053. ISBN  9789241547659.
  4. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ а б c Шорвон, Симон; Перука, Эмилио; Рыба, Дэвид; Додсон, У. Э. (2004). Лечение эпилепсии. Джон Вили и сыновья. п. 147. ISBN  978-0-470-75245-6.
  6. ^ а б Хемпель, Георг (2019). Методы терапевтического мониторинга лекарственных средств, включая фармакогенетику. Эльзевир. п. 241. ISBN  978-0-444-64067-3.
  7. ^ «Генеральный прокурор Тонг возглавляет коалицию из 44 штатов в антимонопольном иске против Teva Pharmaceuticals, 19 других производителей непатентованных лекарств, 15 человек в заговоре с целью установления цен и распределения рынков для более чем 100 различных препаратов-генериков» (Пресс-релиз). Офис генерального прокурора штата Коннектикут. 12 мая 2019. Получено 5 апреля 2020.
  8. ^ а б «Государства подают в суд на производителей непатентованных лекарств, заявляя о сговоре с целью установления цен». Consumerraffairs.com. 14 мая 2019. Получено 5 апреля 2020.
  9. ^ Pharmaceutical Associates, Incorporated (2000 г.). «Этикетка одобрения этосуксимида» (PDF). Ярлык и история утверждения. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Центр оценки и исследований лекарственных средств. Получено 2006-02-05.
  10. ^ Кацунг, Б., изд. (2003). «Наркотики, применяемые при генерализованных судорогах». Фундаментальная и клиническая фармакология (9-е изд.). Lange Medical Books / McGraw-Hill. ISBN  0071410929.
  11. ^ Буржуйский Б.Ф. (декабрь 1988 г.). «Комбинация вальпроата и этосуксимида: противоэпилептическое и нейротоксическое взаимодействие». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 247 (3): 1128–32. PMID  3144596.
  12. ^ Колтер Д.А., Гугенард-младший, принц Д.А. (март 1989 г.). «Специальные противосудорожные препараты petit mal уменьшают токи кальция в нейронах таламуса». Письма о неврологии. 98 (1): 74–8. Дои:10.1016/0304-3940(89)90376-5. PMID  2710401. S2CID  13413993.
  13. ^ Колтер Д.А., Гугенард-младший, принц Д.А. (июнь 1989 г.). «Характеристика снижения этосуксимидом низкопорогового кальциевого тока в таламических нейронах». Анналы неврологии. 25 (6): 582–93. Дои:10.1002 / ana.410250610. PMID  2545161. S2CID  20670160.
  14. ^ Колтер Д.А., Гугенард-младший, принц Д.А. (август 1990 г.). «Дифференциальное действие противосудорожных и судорожных средств petit mal на таламические нейроны: снижение тока кальция». Британский журнал фармакологии. 100 (4): 800–6. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1990.tb14095.x. ЧВК  1917607. PMID  2169941.
  15. ^ Костюк П.Г., Молоканова Е.А., Прончук Н.Ф., Савченко А.Н., Верхратский А.Н. (декабрь 1992 г.). «Различное действие этосуксимида на низко- и высокопороговые кальциевые токи в сенсорных нейронах крыс». Неврология. 51 (4): 755–8. Дои:10.1016/0306-4522(92)90515-4. PMID  1336826. S2CID  41451332.
  16. ^ Херрингтон Дж., Лингл С.Дж. (июль 1992 г.). «Кинетические и фармакологические свойства низковольтно-активированного тока Ca2 + в клональных (GH3) клетках гипофиза крысы». Журнал нейрофизиологии. 68 (1): 213–32. Дои:10.1152 / jn.1992.68.1.213. PMID  1325546.
  17. ^ Sayer RJ, Brown AM, Schwindt PC, Crill WE (май 1993 г.). «Кальциевые токи в остро изолированных нейронах неокортекса человека». Журнал нейрофизиологии. 69 (5): 1596–606. Дои:10.1152 / ян.1993.69.5.1596. PMID  8389832.
  18. ^ Тодорович С.М., Лингл С.Дж. (январь 1998 г.). «Фармакологические свойства тока Ca2 + Т-типа в сенсорных нейронах взрослых крыс: эффекты противосудорожных и анестезирующих средств». Журнал нейрофизиологии. 79 (1): 240–52. Дои:10.1152 / jn.1998.79.1.240. PMID  9425195.
  19. ^ Leresche N, Parri HR, Erdemli G, Guyon A, Turner JP, Williams SR, et al. (Июль 1998 г.). «О действии этосуксимида против отсутствия лекарственного средства на таламус крыс и кошек». Журнал неврологии. 18 (13): 4842–53. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04842.1998. ЧВК  6792570. PMID  9634550.
  20. ^ Гомора Дж. К., Дауд А. Н., Вейергребер М., Перес-Рейес Э. (ноябрь 2001 г.). «Блокировка клонированных кальциевых каналов Т-типа человека сукцинимидными противоэпилептическими препаратами». Молекулярная фармакология. 60 (5): 1121–32. Дои:10.1124 / моль.60.5.1121. PMID  11641441. S2CID  7098669.
  21. ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Франкфурт-на-Майне, 2017, Aufl. 57, ISBN  978-3-946057-10-9, С. 182.
  22. ^ «Этосуксимид» (PDF). Международный справочник по индикаторам цен на лекарства. Получено 29 марта 2020.
  23. ^ «NADAC от 27.11.2019 | Data.Medicaid.gov». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 3 декабря 2019.
  24. ^ «Этосуксимид». Получено 30 марта 2020.
  25. ^ Сотрудники, WMBF News. «Южная Каролина присоединяется к судебному процессу против производителей, обвиняемых в сговоре с целью установления цен на рецептурные лекарства». wmbfnews.com. Получено 5 апреля 2020.
  26. ^ «Эпилепсия: диагностика и лечение эпилепсии у взрослых и детей в рамках первичной и вторичной медико-санитарной помощи (частичное обновление клинического руководства 20 NICE) Отчет о расходах». Январь 2012. с. 7. Получено 5 апреля 2020. Капсулы, этосуксимид 250 мг, цена нетто, упаковка из 56 капсул = 38,23 £. Заронтин, этосуксимид, раствор для приема внутрь, 250 мг / 5 мл, цена нетто в упаковке 200 мл = 4,22 фунта стерлингов. (Стоимость взята из тарифа «Электронные препараты», ноябрь 2011 г.).
  27. ^ https://bnf.nice.org.uk/medicinal-forms/ethosuximide.html#:~:text=Drug%20tariff%20Drug%20tariff%20price%3B%20Ethosuximide%2050%20mg,ml%20%28POM%29 % 20% C2% A3173.00% 20 Деталь% 20VIIIA% 20 Категория% 20A% 3A% 20% C2% A3173.00
  28. ^ «Обеспокоенность по поводу отмены капсулы этосуксимида». Pharm J. 275: 539. 29 октября 2005 г. В архиве из оригинала от 13.10.2008. Получено 2008-08-31. (платный архив)
  29. ^ «Заронтин капсулы снят с производства». В архиве из оригинала от 26.06.2012. Получено 2012-10-24.

внешние ссылки

  • «Этосуксимид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.