Диазепам - Diazepam

Диазепам
Диазепам structure.svg
Шариковая палка диазепама.png
Клинические данные
Произношение/dаɪˈæzɪпæм/
Торговые наименованияВалиум, Вазепам, Валтоко, другие[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682047
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • нас: D (свидетельство риска)
Зависимость
обязанность		Высоко[2]
Зависимость
обязанность		Умеренный[3][4]
Маршруты
администрация		Устно, Я, IV, ректальный, назальный спрей[5]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность76% (64–97%) перорально, 81% (62–98%) ректально[7]
МетаболизмПечень —CYP2B6 (второстепенный маршрут) в десметилдиазепам, CYP2C19 (основной путь) в неактивные метаболиты, CYP3A4 (основной путь) к дезметилдиазепаму
Устранение период полураспада(50 часов); 20–100 часов (36–200 часов для основного активного метаболита десметилдиазепама)[8][6]
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.476 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС13ClN2О
Молярная масса284.74 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Диазепам, сначала продавалась как Валиум, это лекарство бензодиазепин семья, которая обычно оказывает успокаивающее действие.[9] Он обычно используется для лечения ряда состояний, в том числе: беспокойство, припадки, синдром отмены алкоголя, бензодиазепиновый абстинентный синдром, мышечные спазмы, проблемы со сном, и синдром беспокойных ног.[9] Это также может быть использовано, чтобы вызвать потеря памяти во время определенных медицинских процедур.[10][11] Это можно принять устно, вставлен в прямую кишку, вводится в мышцу, введен в вену или использовался как назальный спрей.[5][11] При введении в вену эффект начинается через одну-пять минут и продолжается до часа.[11] При приеме внутрь эффект начинается через 15-60 минут.[12]

Общие побочные эффекты включают сонливость и нарушение координации.[11][8] Серьезные побочные эффекты встречаются редко.[9] Они включают самоубийство, затрудненное дыхание и повышенный риск судорог при слишком частом применении у людей с эпилепсия.[9][11][13] Иногда волнение или волнение может возникнуть.[14][15] Долгосрочное использование может привести к толерантность, зависимость и симптомы отмены при снижении дозы.[9] Резкое прекращение использования после длительного использования может быть потенциально опасным.[9] После остановки познавательный проблемы могут сохраняться в течение шести месяцев или дольше.[14] Не рекомендуется во время беременности и кормления грудью.[11] Его механизм действия заключается в увеличении эффекта нейромедиатора. гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).[14]

Диазепам был запатентован в 1959 г. Hoffmann-La Roche.[9][16][17] Это одно из наиболее часто назначаемых лекарств в мире с момента его выпуска в 1963 году.[9] В США это лекарство было самым продаваемым в период с 1968 по 1982 год: только в 1978 году было продано более двух миллиардов таблеток.[9] В 2017 году это было 135-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более пяти миллионов рецептов.[18][19] В 1985 году патент закончился, и на рынке доступно более 500 торговых марок.[9] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[20]

Медицинское использование

Таблетки диазепама (2, 5 и 10 мг)

Диазепам в основном используется для лечения тревоги, бессонницы, панических атак и симптомов острой алкогольной абстиненции. Он также используется как премедикация для индукции седативного эффекта, анксиолиза или амнезии перед определенными медицинскими процедурами (например, эндоскопия ).[21][22] В 2020 году он был одобрен для использования в США в качестве назальный спрей для прерывания судорожной активности у людей с эпилепсия.[5][23] Диазепам - препарат выбора для лечения бензодиазепиновой зависимости с его длительным периодом полувыведения, позволяющим легче снизить дозу. Бензодиазепины обладают относительно низкой токсичностью при передозировке.[14]

Диазепам имеет ряд применений, включая:

Дозировки должны определяться индивидуально, в зависимости от состояния, которое лечат, тяжести симптомов, массы тела пациента и любых других состояний, которые могут быть у человека.[30]

Судороги

Внутривенный диазепам или лоразепам являются препаратами первой линии при эпилептическом статусе.[14][32] Однако внутривенное лоразепам имеет преимущества перед внутривенным введением диазепама, включая более высокую частоту прекращения судорог и более длительный противосудорожный эффект. Гель диазепама был лучше, чем гель плацебо, в снижении риска непрекращающихся приступов.[33] Диазепам редко используется для длительного лечения эпилепсия потому что толерантность к его противосудорожным эффектам обычно развивается в течение 6-12 месяцев после лечения, что фактически делает его бесполезным для этой цели.[30][34]

Противосудорожные эффекты диазепама могут помочь в лечении судорог, вызванных передозировкой лекарственного средства или химической токсичности в результате воздействия зарин, VX, или же зоман (или другой органофосфат яды), линдан, хлорохин, физостигмин, или же пиретроиды.[30][35]

Диазепам иногда используют с перерывами для предотвращения фебрильные судороги это может произойти у детей в возрасте до пяти лет.[14] Частота рецидивов снижена, но побочные эффекты встречаются часто.[36] Не рекомендуется длительное использование диазепама для лечения эпилепсии; однако подгруппа людей с резистентной к лечению эпилепсией получает пользу от долгосрочного приема бензодиазепинов, и для таких людей, клоразепат был рекомендован из-за более медленного проявления толерантности к противосудорожным эффектам.[14]

Отмена алкоголя

Из-за относительно длительной продолжительности действия и доказательств безопасности и эффективности диазепам предпочтительнее других бензодиазепинов для лечения людей, страдающих от алкогольной абстиненции от умеренной до тяжелой.[37] Исключение составляют случаи, когда требуется лекарство. внутримышечный в этом случае рекомендуется либо лоразепам, либо мидазолам.[37]

Другой

Диазепам используется для экстренного лечения эклампсия, когда IV сульфат магния и меры контроля артериального давления не дали результатов.[38][39] Бензодиазепины сами по себе не обладают обезболивающими, и их обычно рекомендуется избегать людям, страдающим от боли.[40] Однако бензодиазепины, такие как диазепам, могут быть использованы из-за их миорелаксантных свойств для облегчения боли, вызванной мышечными спазмами и различными заболеваниями. дистонии, включая блефароспазм.[41][42] Часто развивается толерантность к миорелаксирующим эффектам бензодиазепинов, таких как диазепам.[43] Баклофен[44] или же тизанидин иногда используется как альтернатива диазепаму.[требуется медицинская цитата ]

Доступность

Диазепам продается более чем под 500 брендами по всему миру.[45] Поставляется в пероральной, инъекционной, ингаляционной и ректальной формах.[30][46][47]

В Военные США использует специальный препарат диазепама, известный как Противоядие от судорог, нервно-паралитический агент (CANA), содержащий диазепам. Один комплект CANA обычно выдается военнослужащим вместе с тремя Марк I НААК комплекты, при эксплуатации в условиях, когда химическое оружие в виде нервно-паралитические вещества считаются потенциальной опасностью. Оба этих набора доставляют лекарства с использованием автоинжекторы. Они предназначены для использования в качестве «напарника» или «самопомощи» приема лекарств в полевых условиях до дезактивация и доставка пациента к окончательной медицинской помощи.[48]

Противопоказания

По возможности следует избегать использования диазепама у лиц с:[49]

Осторожность

  • Следует избегать злоупотребления и злоупотребления бензодиазепинами, если они назначаются людям, страдающим алкогольной или наркотической зависимостью, или тем, у кого есть психические расстройства.[50]
  • Педиатрические пациенты
    • Младше 18 лет это лечение обычно не показано, за исключением лечения эпилепсии и до- или послеоперационного лечения. Для этой группы пациентов следует использовать минимально возможную эффективную дозу.[51]
    • В возрасте до 6 месяцев безопасность и эффективность не установлены; Диазепам не следует назначать лицам этой возрастной группы.[29][51]
  • Пожилые и тяжелобольные пациенты могут страдать апноэ или остановкой сердца. Сопутствующий прием других депрессантов центральной нервной системы увеличивает этот риск. Для этой группы людей следует использовать минимально возможную эффективную дозу.[51][52] Пожилые люди метаболизируют бензодиазепины намного медленнее, чем люди молодого возраста, а также более чувствительны к действию бензодиазепинов даже при аналогичных уровнях в плазме крови. Рекомендуется, чтобы дозы диазепама составляли примерно половину от доз, назначаемых молодым людям, а курс лечения ограничивался максимум двумя неделями. Бензодиазепины длительного действия, такие как диазепам, не рекомендуются для пожилых людей.[14] Диазепам также может быть опасен для гериатрических пациентов из-за значительного увеличения риска падений.[53]
  • Внутривенные или внутримышечные инъекции гипотоникам или пациентам с шоком следует вводить осторожно и контролировать жизненно важные показатели.[52]
  • Бензодиазепины, такие как диазепам, являются липофильный и быстро проникают через мембраны, поэтому быстро проникают в плаценту при значительном поглощении препарата. Использование бензодиазепинов, включая диазепам, на поздних сроках беременности, особенно в высоких дозах, может привести к синдром вялого младенца.[54] Диазепам при приеме на поздних сроках беременности, во время третий триместр, вызывает определенный риск серьезного бензодиазепиновый абстинентный синдром у новорожденного с симптомами, включая гипотония, и нежелание сосать, чтобы апноэ заклинания, цианоз, и ослабленные метаболический реакция на холодовой стресс. Также могут возникать синдром вялого младенца и седативный эффект у новорожденного. Сообщалось, что симптомы синдрома вялого младенца и неонатального синдрома отмены бензодиазепинов сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения.[55]

Побочные эффекты

Побочные эффекты бензодиазепинов, таких как диазепам, включают антероградную амнезию, спутанность сознания (особенно выраженную в более высоких дозах) и седация. Пожилые люди более подвержены побочным эффектам диазепама, таким как спутанность сознания, амнезия, атаксия и похмелье, а также падения. Длительное употребление бензодиазепинов, таких как диазепам, связано с лекарственной переносимостью, бензодиазепиновой зависимостью и синдромом отмены бензодиазепинов.[14] Как и другие бензодиазепины, диазепам может ухудшать кратковременную память и усвоение новой информации. Хотя бензодиазепиновые препараты, такие как диазепам, могут вызывать антероградную амнезию, они не вызывают ретроградная амнезия; информация, полученная перед использованием бензодиазепинов, не нарушается. Толерантность к влиянию бензодиазепинов, ухудшающим когнитивные функции, не развивается при длительном применении, и пожилые люди более чувствительны к ним.[56] Кроме того, после прекращения приема бензодиазепинов когнитивные нарушения могут сохраняться не менее шести месяцев; неясно, требуется ли для уменьшения этих нарушений больше шести месяцев или они являются постоянными. Бензодиазепины также могут вызывать или усугублять депрессию.[14] Инфузии или повторные внутривенные инъекции диазепама, например, при лечении припадков, могут привести к токсичности лекарства, включая угнетение дыхания, седативный эффект и гипотония. Толерантность к лекарствам может также развиться к инфузиям диазепама, если его вводить более 24 часов.[14] Седативные препараты и снотворные, включая диазепам, связаны с повышенным риском смерти.[57]

В сентябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требовал предупреждение в рамке быть обновленным для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного использования, зависимости, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.[58]

Диазепам имеет ряд побочных эффектов, общих для большинства бензодиазепинов, в том числе:

Реже могут возникать парадоксальные побочные эффекты, включая нервозность, раздражительность, возбуждение, обострение судорог, бессонницу, мышечные судороги, изменения в самочувствии. либидо, а в некоторых случаях - ярость и насилие. Эти побочные реакции чаще возникают у детей, пожилых людей и лиц, злоупотреблявших наркотиками или алкоголем, а также агрессией.[14][60][61][62] У некоторых людей диазепам может усиливать склонность к самоповреждению и, в крайних случаях, может спровоцировать суицидальные наклонности или действия.[63] Очень редко дистония может случиться.[64]

Диазепам может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Нарушение усугубляется употреблением алкоголя, потому что оба действуют как депрессанты центральной нервной системы.[29]

В процессе терапии обычно развивается толерантность к седативным эффектам, но не к анксиолитическому и миорелаксирующему эффектам.[65]

Пациенты с тяжелыми приступами апноэ во сне может пострадать угнетение дыхания (гиповентиляция), что приводит к остановке дыхания и смерти.[66]

Диазепам в дозах 5 мг и более вызывает значительное ухудшение бдительность работоспособность в сочетании с повышенным чувством сонливости.[67]

Терпимость и зависимость

Диазепам, как и другие бензодиазепин наркотики, могут вызвать толерантность, физическую зависимость, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ и бензодиазепиновый абстинентный синдром. Отмена диазепама или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам отмены, аналогичным тем, которые наблюдаются при отмене барбитуратов или алкоголя. Чем выше доза и чем дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов отмены.[68]

Симптомы отмены могут возникать при приеме стандартных доз, а также после кратковременного использования и могут варьироваться от бессонницы и беспокойства до более серьезных симптомов, включая судороги и психоз. Симптомы абстиненции могут иногда напоминать уже существующие состояния и быть неправильно диагностированы. Диазепам может вызывать менее выраженные симптомы отмены из-за длительного употребления. период полувыведения.[69]

Прием бензодиазепинов следует прекратить как можно скорее путем медленного и постепенного снижения дозы.[14][70] Развивается толерантность к терапевтическим эффектам бензодиазепинов; например, возникает толерантность к противосудорожным эффектам, и в результате бензодиазепины обычно не рекомендуются для длительного лечения эпилепсии. Увеличение дозы может преодолеть эффекты толерантности, но затем может развиться толерантность к более высокой дозе и могут усилиться побочные эффекты. Механизм толерантности к бензодиазепинам включает разобщение рецепторных сайтов, изменения в экспрессия гена, подавление рецепторных участков и снижение чувствительности рецепторных участков к действию ГАМК. Около одной трети людей, принимающих бензодиазепины дольше четырех недель, становятся зависимыми и испытывают синдром отмены после прекращения употребления.[14]

Различия в частоте отмены (50–100%) варьируются в зависимости от выборки пациентов. Например, случайная выборка длительно употребляющих бензодиазепины обычно обнаруживает, что около 50% испытывают незначительные симптомы отмены или совсем не испытывают их, а другие 50% испытывают заметные симптомы отмены. Некоторые отдельные группы пациентов демонстрируют более высокий уровень заметных симптомов отмены, до 100%.[71]

Возвратная тревога, более серьезная, чем исходная тревога, также является частым симптомом отмены при прекращении приема диазепама или других бензодиазепинов.[72] Поэтому диазепам рекомендуется только для краткосрочной терапии в минимально возможных дозах из-за риска серьезных проблем с отменой при применении низких доз даже после постепенного снижения.[73] Риск фармакологической зависимости от диазепама значительный, и пациенты испытывают симптомы синдрома отмены бензодиазепинов, если его принимают в течение шести недель или дольше.[74] У людей часто возникает толерантность к противосудорожным эффектам диазепама.[75]

Зависимость

Неправильное или чрезмерное использование диазепама может привести к зависимость. При особенно высоком риске злоупотребления диазепамом, злоупотреблять или зависимости бывают:

  • Люди с историей злоупотребления алкоголем или наркотиками или зависимости[29][76] Диазепам увеличивает тягу к алкоголю у проблемных потребителей алкоголя. Диазепам также увеличивает объем алкоголя, потребляемого проблемными пьющими.[77]
  • Люди с тяжелыми расстройствами личности, такими как пограничное расстройство личности[78]

Пациенты из вышеупомянутых групп должны находиться под очень тщательным наблюдением во время терапии на предмет признаков злоупотребления и развития зависимости. Терапию следует прекратить, если отмечены какие-либо из этих признаков, хотя при развитии зависимости терапию все равно следует прекращать постепенно, чтобы избежать тяжелых симптомов отмены. В таких случаях длительная терапия не рекомендуется.[29][76]

Людям с подозрением на зависимость от бензодиазепиновых препаратов следует очень постепенно снижать дозу препарата. Прекращение приема препарата может быть опасным для жизни, особенно если чрезмерные дозы принимались в течение длительного периода времени. Следует проявлять одинаковую осторожность независимо от того, возникла ли зависимость в терапевтическом или развлекательном контексте.[79]

Диазепам - хороший выбор для тех, кто принимает высокие дозы других бензодиазепины поскольку он имеет длительный период полувыведения, симптомы отмены терпимы.[80] Этот процесс очень медленный (обычно от 14 до 28 недель), но считается безопасным при правильном проведении.[81]

Передозировка

Основная статья: Передозировка бензодиазепинов

У человека, который употребил слишком много диазепама, обычно проявляется один или несколько из этих симптомов в течение примерно четырех часов сразу после подозрения на передозировку:[29][82]

  • Сонливость
  • Умственное замешательство
  • Гипотония
  • Нарушение двигательных функций
    • Нарушение рефлексов
    • Нарушение координации
    • Нарушение баланса
    • Головокружение
  • Кома

Хотя передозировка диазепама обычно не приводит к летальному исходу, она считается неотложной медицинской помощью и обычно требует немедленного вмешательства медицинского персонала. В противоядие при передозировке диазепама (или любого другого бензодиазепина) флумазенил (Anexate). Этот препарат используется только в случаях тяжелого угнетения дыхания или сердечно-сосудистых осложнений. Поскольку флумазенил является препаратом короткого действия, а действие диазепама может длиться несколько дней, может потребоваться несколько доз флумазенила. Искусственное дыхание также может потребоваться стабилизация сердечно-сосудистых функций. Хотя обычно не указывается, активированный уголь может использоваться для обеззараживания желудка после передозировки диазепама. Рвота противопоказан. Диализ минимально эффективен. Гипотонию можно лечить с помощью левартеренол или же метараминол.[29][30][82][83]

Устный LD50 (летальная доза для 50% населения) диазепама составляет 720 мг / кг для мышей и 1240 мг / кг для крыс.[29] DJ Greenblatt и его коллеги сообщили в 1978 году о двух пациентах, которые приняли 500 и 2000 мг диазепама, соответственно, впали в умеренно глубокую кому и были выписаны в течение 48 часов без каких-либо серьезных осложнений, несмотря на высокие концентрации диазепама и его метаболиты десметилдиазепам, оксазепам и темазепам, согласно образцам, взятым в больнице, и при последующем наблюдении.[84]

Передозировка диазепама с алкоголем, опиатами или другими депрессантами может быть фатальной.[83][85]

Взаимодействия

Если диазепам назначают одновременно с другими лекарствами, следует обратить внимание на возможные фармакологические взаимодействия. С особой осторожностью следует обращаться с препаратами, усиливающими действие диазепама, такими как барбитураты, фенотиазины, опиоиды, и антидепрессанты.[29]

Диазепам не увеличивает и не снижает активность печеночных ферментов и не изменяет метаболизм других соединений. Нет данных, свидетельствующих о том, что диазепам изменяет собственный метаболизм при длительном применении.[30]

Агенты, влияющие на пути цитохрома P450 в печени или их конъюгацию, могут изменять скорость метаболизма диазепама. Ожидается, что эти взаимодействия будут наиболее значимыми при длительной терапии диазепамом, и их клиническое значение варьируется.[30]

Фармакология

Упаковка 5 мг Valium Roche Австралия

Диазепам - это «классический» бензодиазепин длительного действия. Другие классические бензодиазепины включают: хлордиазепоксид, клоназепам, лоразепам, оксазепам, нитразепам, темазепам, флуразепам, бромазепам, и клоразепат.[93] Диазепам имеет противосудорожное средство характеристики.[94] Бензодиазепины действуют через микромолярный сайты связывания бензодиазепинов как блокаторы кальциевых каналов и значительно подавляют чувствительные к деполяризации кальций поглощение препаратами нервных клеток крыс.[95]

Диазепам подавляет высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мыши. Это было обнаружено путем измерения натрийзависимого захвата высокоаффинного холина в мозг мыши клетки in vitro, после предварительной обработки мышей диазепамом in vivo. Это может сыграть роль в объяснении противосудорожных свойств диазепама.[96]

Диазепам с высоким сродством связывается с глиальные клетки в культурах клеток животных.[97] Было обнаружено, что диазепам в высоких дозах снижает оборот гистамина в мозге мышей за счет действия диазепама на рецепторный комплекс бензодиазепин-ГАМК.[98] Диазепам также снижает пролактин выпуск у крыс.[99]

Механизм действия

Смотрите также: Бензодиазепин

Бензодиазепины являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК типа А (ГАМКА ). ГАМКА рецепторы представляют собой управляемые лигандами хлорид-селективные ионные каналы, которые активируются ГАМК, основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом способствует связыванию ГАМК, что, в свою очередь, увеличивает общую проводимость ионов хлора через мембрану нервных клеток. Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал нейрона. В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, и возгорание менее вероятно. В результате возбуждение корковый и лимбические системы в центральной нервной системе снижено.[1]

ГАМКА рецептор - это гетеромер состоит из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две αs, две βs и одна γ (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует много подтипов (α1–6, β1–3 и γ1–3). ГАМКА рецепторы, содержащие субъединицу α1, опосредуют седативное, антероградное амнезиальное и частично противосудорожное действие диазепама. ГАМКА рецепторы, содержащие α2, опосредуют анксиолитическое действие и в значительной степени миорелаксантное действие. ГАМКА рецепторы, содержащие α3 и α5, также способствуют миорелаксирующему действию бензодиазепинов, тогда как ГАМКА Было показано, что рецепторы, содержащие субъединицу α5, модулируют эффекты временной и пространственной памяти бензодиазепинов.[100] Диазепам - не единственный препарат, нацеленный на эти ГАМК.А рецепторы. Такие препараты как флумазенил также связываются с ГАМКА чтобы вызвать их эффекты.[101]

Диазепам действует на участки лимбическая система, таламус, и гипоталамус, вызывая анксиолитические эффекты. Бензодиазепиновые препараты, в том числе диазепам, усиливают тормозные процессы в коре головного мозга.[102]

Противосудорожные свойства диазепама и других бензодиазепинов могут быть частично или полностью обусловлены связыванием потенциалзависимых натриевых каналов, а не бензодиазепиновых рецепторов. Продолжительное повторяющееся возбуждение, по-видимому, ограничено действием бензодиазепинов по замедлению восстановления натриевых каналов от инактивации.[103]

Миорелаксантные свойства диазепама обусловлены ингибированием полисинаптический проводящие пути в спинном мозге.[104]

Фармакокинетика

Диазепам можно вводить перорально, внутривенно (необходимо разбавлять, так как это болезненно и повреждает вены), внутримышечно (IM), или как суппозиторий.[30]

Начало действия составляет от одной до пяти минут для внутривенного введения и 15-30 минут для внутримышечного введения. Продолжительность максимального фармакологического действия диазепама составляет от 15 минут до одного часа для обоих способов введения.[59] Период полувыведения диазепама в целом составляет 30–56 часов.[1] Пиковые уровни в плазме крови наблюдаются между 30 и 90 минутами после перорального приема и между 30 и 60 минутами после внутримышечного введения; после ректального введения пиковые уровни в плазме достигаются через 10-45 минут. Диазепам сильно связывается с белками, при этом от 96 до 99% абсорбированного лекарства связано с белками. Период полувыведения диазепама составляет от двух до 13 минут.[14]

Диазепам хорошо растворим в жирах и широко распределяется по организму после приема. Он легко пересекает как гематоэнцефалический барьер и плацента, и выделяется с грудным молоком. После абсорбции диазепам перераспределяется в мышца и жировой ткань. Постоянные ежедневные дозы диазепама быстро повышаются до высокой концентрации в организме (в основном в жировая ткань ), намного превышающую фактическую дозу для любого дня.[14][30]

Диазепам хранится преимущественно в некоторых органах, включая сердце. Абсорбция любым введенным путем и риск накопления значительно увеличивается в новорожденный, а отмена диазепама во время беременности и кормления грудью клинически оправдана.[105]

Диазепам подвергается окислительному метаболизму за счет деметилирования (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 и 3A5), гидроксилирования (CYP 3A4 и 2C19) и глюкуронизация в печени в составе цитохром P450 ферментная система. Имеет несколько фармакологически активные метаболиты. Основным активным метаболитом диазепама является десметилдиазепам (также известный как нордазепам или нордиазепам). Другие его активные метаболиты включают второстепенные активные метаболиты темазепам и оксазепам. Эти метаболиты конъюгированы с глюкуронидом и выводятся в основном с мочой. Из-за этих активных метаболитов сывороточные значения одного только диазепама не могут использоваться для прогнозирования эффектов препарата. Диазепам имеет двухфазный период полувыведения от одного до трех дней и от двух до семи дней для активного метаболита десметилдиазепама.[14] Большая часть препарата метаболизируется; очень мало диазепама выводится без изменений.[30] Период полувыведения диазепама, а также активного метаболита десметилдиазепам значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированному действию, а также к накоплению препарата при повторном приеме.[106]

Физические и химические свойства

Диазепам - это 1,4-бензодиазепин.[1] Диазепам представляет собой твердые белые или желтые кристаллы с температурой плавления от 131,5 до 134,5 ° C. Он не имеет запаха и имеет горьковатый привкус. В Британская фармакопея перечисляет его как очень мало растворимый в воде, растворимый в спирте и свободно растворимый в хлороформе. В Фармакопея США перечисляет диазепам как растворимый 1 из 16 этилового спирта, 1 из 2 хлороформа, 1 из 39 эфир, и практически не растворим в воде. В pH диазепама является нейтральным (т.е. pH = 7). За счет добавок, таких как бензойная кислота / бензоат в инъекционной форме.[требуется разъяснение ] (Plumb's, 6-е издание, стр. 372) Срок годности диазепама для пероральных таблеток составляет пять лет, а для растворов внутривенно / внутримышечно - три года.[30]Диазепам следует хранить при комнатной температуре (15–30 ° C). Раствор для парентерального введения необходимо защищать от света и замораживания. Пероральные формы следует хранить в герметичных контейнерах и защищать от света.[46]

Диазепам может абсорбироваться пластмассами, поэтому жидкие препараты не следует хранить в пластиковых бутылках, шприцах и т. Д. Таким образом, он может попадать в пластиковые пакеты и трубки, используемые для внутривенных вливаний. Поглощение зависит от нескольких факторов, таких как температура, концентрация, скорость потока и длина трубки. Диазепам нельзя вводить, если образовался осадок, который не растворяется.[46]

Обнаружение в биологических жидкостях

Количество диазепама может быть определено в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств в случае ареста за рулем или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации диазепама в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 0,1–1,0 мг / л у лиц, получающих лекарство терапевтически. Большинство коммерческих иммуноанализов класса бензодиазепинов перекрестно реагируют с диазепамом, но подтверждение и количественное определение обычно выполняются с использованием хроматографических методов.[107][108][109]

История

Диазепам был вторым бензодиазепином, изобретенным Лео Штернбах из Hoffmann-La Roche в компании Натли, Нью-Джерси, средство[110] следующий хлордиазепоксид (Librium), который был одобрен для использования в 1960 году. Выпущенный в 1963 году как улучшенная версия Librium, диазепам стал невероятно популярным, что помогло компании «Рош» стать гигантом фармацевтической промышленности. Он в 2,5 раза мощнее своего предшественника, который быстро превзошел по объемам продаж. После этого первоначального успеха другие фармацевтические компании начали внедрять другие производные бензодиазепина.[111]

Бензодиазепины приобрели популярность среди медицинских работников как улучшение по сравнению с барбитураты, которые имеют сравнительно узкую терапевтический индекс, и в терапевтических дозах обладают гораздо более седативным действием. Бензодиазепины также гораздо менее опасны; смерть редко наступает в результате передозировки диазепама, за исключением случаев, когда он употребляется с большим количеством других депрессанты (например, алкоголь или опиоиды).[83] Бензодиазепиновые препараты, такие как диазепам, изначально имели широкую общественную поддержку, но со временем точка зрения изменилась на растущую критику и призывы к ограничению их назначения.[112]

Продается компанией Roche с использованием рекламной кампании, разработанной агентством Уильяма Дугласа МакАдамса под руководством Артура Саклера,[113] диазепам был самым продаваемым лекарственным средством в Соединенных Штатах с 1969 по 1982 год, его годовые продажи достигли пика в 1978 году в 2,3 миллиарда таблеток.[111] Диазепам вместе с оксазепам, нитразепам и темазепам, составляет 82% рынка бензодиазепинов в Австралии.[114] В то время как психиатры продолжают назначать диазепам для кратковременного снятия тревоги, неврология играет ведущую роль в назначении диазепама для лечения паллиативный лечение некоторых видов эпилепсии и спастической активности, например, форм парез. Это также первая линия защиты от редкого расстройства, называемого синдром скованности.[28]

Общество и культура

Рекреационное использование

Смотрите также: Злоупотребление бензодиазепинами

Диазепам является препаратом, которым потенциально злоупотребляют, и может вызывать лекарственная зависимость. Национальные правительства рекомендовали принять срочные меры для улучшения схемы назначения бензодиазепинов, таких как диазепам.[115][116] Разовая доза диазепама модулирует дофамин системы аналогично тому, как морфин и алкоголь модулировать дофаминергические пути.[117]От 50 до 64% ​​крыс будут вводить диазепам самостоятельно.[118]Было показано, что диазепам способен заменять поведенческие эффекты барбитураты в примат изучать.[119]Диазепам был обнаружен как прелюбодейный в героин.[120]

Злоупотребление диазепамом может происходить либо через неправильное использование в развлекательных целях когда препарат принимается для достижения кайфа или когда препарат продолжается длительное время вопреки рекомендациям врача.[121]

Иногда его используют стимулятор пользователей, чтобы они «спали» и заснули, а также чтобы помочь контролировать желание перекусить. Эти пользователи часто увеличивают дозу от 2 до 25 раз по сравнению с терапевтической дозой от 5 до 10 мг.[122]

Крупномасштабное исследование в США, проведенное САМХСА Согласно данным за 2011 год, бензодиазепины присутствовали в 28,7% обращений в отделения неотложной помощи, связанных с немедицинским использованием фармацевтических препаратов. В этом отношении бензодиазепины уступают только опиаты, исследование обнаружило 39,2% посещений. Около 29,3% суицидальных попыток, связанных с наркотиками, связаны с бензодиазепинами, что делает их наиболее часто встречающимся классом среди связанных с наркотиками самоубийство попытки. Мужчины злоупотребляют бензодиазепинами так же часто, как и женщины.[123]

Бензодиазепины, включая диазепам, нитразепам, и флунитразепам, составляют самый большой объем поддельных рецептов на лекарства в Швеция 52% подделок лекарств приходится на бензодиазепины.[124]

Диазепам был обнаружен в 26% случаев у людей с подозрением на Вождение под воздействием препаратов в Швеции, а его активный метаболит нордазепам обнаружен в 28% случаев. Другие бензодиазепины, золпидем и зопиклон также были обнаружены в большом количестве. У многих водителей уровень в крови намного превышал терапевтический диапазон доз, что свидетельствует о высокой степени потенциального злоупотребления бензодиазепинами и золпидем и зопиклон.[107] В Северная Ирландия, в случаях, когда наркотики были обнаружены в пробах от водителей с ограниченными возможностями, которые не были ослаблены алкоголем, бензодиазепины были обнаружены в 87% случаев. Диазепам был наиболее часто обнаруживаемым бензодиазепином.[125]

Легальное положение

Диазепам регулируется в большинстве стран как рецептурный препарат:

Международный

Диазепам - это контролируемое лекарство из Списка IV в соответствии с Конвенция о психотропных веществах.[126]

Великобритания

Классифицируется как контролируемый препарат, внесен в Список IV, Часть I (CD Benz POM) Правил злоупотребления наркотиками 2001 года, что позволяет хранить его по действующему рецепту. В Закон о злоупотреблении наркотиками 1971 года делает незаконным хранение препарата без рецепта, и для таких целей он классифицируется как препарат класса C.[127]

Германия

Классифицируется как лекарство, отпускаемое по рецепту, или в высокой дозировке как лекарство с ограничениями (Betäubungsmittelgesetz, Anlage III).[128]

Австралия

Диазепам входит в Список 4 в соответствии с Стандарт ядов (Июнь 2018).[129] Препарат из Таблицы 4 представлен в Закон о ядах 1964 года as, «Вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами или по распоряжению лиц, разрешенных законодательством штата или территории, и должны быть доступны у фармацевта по рецепту». [129]

Соединенные Штаты

Диазепам контролируется как вещество из Списка IV в соответствии с Закон о контролируемых веществах 1970 года.[требуется медицинская цитата ]

Судебные казни

Состояния Калифорния и Флорида предлагать диазепам осужден заключенных как успокаивающее средство перед казнью как часть их смертельная инъекция программы, хотя штат Калифорния не казнил заключенного с 2006 года.[130][131] В августе 2018 г. Небраска использовал диазепам как часть комбинации наркотиков, использованной для казни первого заключенного камеры смертников, казненного в Небраске за более чем 21 год.[132]

Ветеринарное использование

Диазепам используется как краткосрочное седативное и анксиолитик для кошек и собак,[133] иногда используется как стимулятор аппетита.[133][134] Его также можно использовать для остановки судорог у собак и кошек.[135]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е "Национальное управление безопасности дорожного движения, лекарственные средства и данные о возможностях человека - диазепам". Архивировано из оригинал 27 марта 2017 г.. Получено 13 ноября 2017.
  2. ^ Эдмундс, Мэрилин; Мэйхью, Марен (17 апреля 2013 г.). Фармакология для поставщика первичной медицинской помощи (4-е изд.). Мосби. п. 545. ISBN  9780323087902.
  3. ^ Клиническая психиатрия зависимости. Издательство Кембриджского университета. 2010. с. 156. ISBN  9781139491693. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  4. ^ Рис, Ричард К. (2009). Принципы наркологической медицины (4-е изд.). Филадельфия: Уолтерс Клувер / Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 106. ISBN  9780781774772. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  5. ^ а б c «Валтокодиазепам спрей». DailyMed. 13 января 2020 г.. Получено 13 февраля 2020.
  6. ^ а б «Таблетки диазепама BP 10 мг - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 16 сентября 2019 г.. Получено 25 июля 2020.
  7. ^ Диллон С., Оксли Дж., Риченс А. (март 1982 г.). «Биодоступность диазепама после внутривенного, перорального и ректального введения у взрослых больных эпилепсией». Британский журнал клинической фармакологии. 13 (3): 427–32. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1982.tb01397.x. ЧВК  1402110. PMID  7059446.
  8. ^ а б «Таблетка Валиум-диазепама». DailyMed. 8 ноября 2019 г.. Получено 30 декабря 2019.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j Calcaterra NE, Barrow JC (апрель 2014 г.). «Классика химической нейробиологии: диазепам (валиум)». ACS Chemical Neuroscience. 5 (4): 253–60. Дои:10.1021 / cn5000056. ЧВК  3990949. PMID  24552479.
  10. ^ «Диазепам». PubChem. Национальный институт здоровья: Национальная медицинская библиотека. 2006 г. В архиве с оригинала 30 июня 2015 г.. Получено 11 марта 2006.
  11. ^ а б c d е ж «Диазепам». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве с оригинала 30 июня 2015 г.. Получено 5 июн 2015.
  12. ^ Дхаливал Дж. С., Саадабади А. (2019). «Диазепам». StatPearls. StatPearls Publishing. PMID  30725707. Получено 13 октября 2019.
  13. ^ Dodds TJ (март 2017 г.). «Выписанные бензодиазепины и риск суицида: обзор литературы». Главный помощник при заболеваниях ЦНС. 19 (2). Дои:10.4088 / PCC.16r02037. PMID  28257172.
  14. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т Рис Дж., Клойд Дж., Гейтс Дж., Коллинз С. (август 2008 г.). «Бензодиазепины при эпилепсии: фармакология и фармакокинетика». Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. Дои:10.1111 / j.1600-0404.2008.01004.x. PMID  18384456. S2CID  24453988.
  15. ^ Перкин, Рональд М. (2008). Детская госпитальная медицина: учебник по ведению стационара (2-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. п. 862. ISBN  9780781770323.
  16. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 535. ISBN  9783527607495.
  17. ^ Патент США 3371085, Leo Henryk Sternbach & Earl Reeder, "5-ARYL-3H-1,4-BENZODIAZEPIN-2 (1H) -ONES", опубликовано 1968-02-27, выпущено 1968-02-27, передано Hoffmann La Roche AG 
  18. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  19. ^ «Диазепам - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  20. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ а б c d «Лекарственный банк - Диазепам». Архивировано из оригинал 24 декабря 2006 г. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  22. ^ Братен Г., Бен-Менахем Э., Бродткорб Э., Галвин Р., Гарсия-Монко Дж. К., Халаш П. и др. (Август 2005 г.). «Руководство EFNS по диагностике и ведению припадков, связанных с алкоголем: отчет специальной группы EFNS». Европейский журнал неврологии. 12 (8): 575–81. Дои:10.1111 / j.1468-1331.2005.01247.x. PMID  16053464. S2CID  25904252.
  23. ^ «FDA одобряет Valtoco». Drugs.com. 13 января 2020 г.. Получено 18 февраля 2020.
  24. ^ «Таблетки Валиума». NPS MedicineWise. Получено 29 августа 2019.
  25. ^ Cesarani A, Alpini D, Monti B, Raponi G (март 2004 г.). «Лечение острого головокружения». Неврологические науки. 25 Приложение 1: S26-30. Дои:10.1007 / s10072-004-0213-8. PMID  15045617. S2CID  25105327.
  26. ^ Ладер М., Тайли А., Донохью Дж. (2009). «Отмена бензодиазепинов в первичной медико-санитарной помощи». Препараты ЦНС. 23 (1): 19–34. Дои:10.2165/0023210-200923010-00002. PMID  19062773. S2CID  113206.
  27. ^ Окоромах CN, Леси FE (2004). Окоромах CA (ред.). «Диазепам для лечения столбняка». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD003954. Дои:10.1002 / 14651858.CD003954.pub2. PMID  14974046.
  28. ^ а б c «Диазепам: показания». Rxlist.com. RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано с оригинал 16 февраля 2006 г.. Получено Одиннадцатое марта, 2006.
  29. ^ а б c d е ж грамм час я Thomson Healthcare (Micromedex) (март 2000 г.). «Диазепам». Информация о лекарствах, отпускаемых по рецепту. Drugs.com. Архивировано из оригинал 19 июня 2006 г.. Получено 11 марта 2006.
  30. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Манн П. (1998). Русе М (ред.). «Диазепам». Inchem.org. Inchem.org. В архиве из оригинала 27 февраля 2006 г.. Получено 11 марта 2006.
  31. ^ Киндвалл EP, Уилан HT (1999). Практика гипербарической медицины (2-е изд.). Лучшая издательская компания. ISBN  978-0-941332-78-1.
  32. ^ Уокер М. (сентябрь 2005 г.). «Эпилептический статус: руководство, основанное на доказательствах». BMJ. 331 (7518): 673–7. Дои:10.1136 / bmj.331.7518.673. ЧВК  1226249. PMID  16179702.
  33. ^ Прасад М., Кришнан П.Р., Секейра Р., Аль-Рооми К. (сентябрь 2014 г.). «Противосудорожная терапия при эпилептическом статусе». Кокрановская база данных систематических обзоров. 9 (9): CD003723. Дои:10.1002 / 14651858.CD003723.pub3. ЧВК  7154380. PMID  25207925.
  34. ^ Исоярви Д.И., Токола РА (декабрь 1998 г.). «Бензодиазепины в лечении эпилепсии у людей с умственной отсталостью». Журнал исследований интеллектуальной инвалидности. 42 Дополнение 1: 80–92. PMID  10030438.
  35. ^ Баджгар Дж (2004). Фосфаторганические соединения / отравление нервно-паралитическими агентами: механизм действия, диагностика, профилактика и лечение. Успехи клинической химии. 38. С. 151–216. Дои:10.1016 / S0065-2423 (04) 38006-6. ISBN  978-0-12-010338-6. PMID  15521192.
  36. ^ Offringa M, Newton R, Cozijnsen MA, Nevitt SJ (февраль 2017 г.). «Медикаментозная профилактика фебрильных судорог у детей».. Кокрановская база данных систематических обзоров. 2: CD003031. Дои:10.1002 / 14651858.CD003031.pub3. ЧВК  6464693. PMID  28225210.
  37. ^ а б Weintraub SJ (февраль 2017 г.). «Диазепам в лечении умеренной и тяжелой отмены алкоголя». Препараты ЦНС. 31 (2): 87–95. Дои:10.1007 / s40263-016-0403-y. PMID  28101764. S2CID  42610220.
  38. ^ Каплан П.В. (ноябрь 2004 г.). «Неврологические аспекты эклампсии». Неврологические клиники. 22 (4): 841–61. Дои:10.1016 / j.ncl.2004.07.005. PMID  15474770.
  39. ^ Дулей Л. (февраль 2005 г.). «Доказательства и практика: история сульфата магния». Лучшие практики и исследования. Клиническое акушерство и гинекология. 19 (1): 57–74. Дои:10.1016 / j.bpobgyn.2004.10.010. PMID  15749066.
  40. ^ Zeilhofer HU, Witschi R, Hösl K (май 2009 г.). «Подтип-селективные миметики рецептора ГАМК - новые антигипералгезирующие средства?» (PDF). Журнал молекулярной медицины. 87 (5): 465–9. Дои:10.1007 / s00109-009-0454-3. HDL:20.500.11850/20278. PMID  19259638. S2CID  5614111.
  41. ^ Мезаки Т., Хаяси А., Накасе Х, Хасегава К. (сентябрь 2005 г.). «[Терапия дистонии в Японии]». Риншо Синкэйгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 45 (9): 634–42. PMID  16248394.
  42. ^ Качи Т. (декабрь 2001 г.). «[Лечение дистонии]». Риншо Синкэйгаку = Клиническая неврология (на японском языке). 41 (12): 1181–2. PMID  12235832.
  43. ^ Эштон Х (май 2005 г.). «Диагностика и лечение бензодиазепиновой зависимости» (PDF). Современное мнение о психиатрии. 18 (3): 249–55. Дои:10.1097 / 01.yco.0000165594.60434.84. PMID  16639148. S2CID  1709063.
  44. ^ Маньон-Эспайлат Р., Мандель С. (январь 1999 г.). «Алгоритмы диагностики нервно-мышечных заболеваний». Клиники ортопедической медицины и хирургии. 16 (1): 67–79. PMID  9929772.
  45. ^ «Международная база данных AED». ILAE. Архивировано из оригинал 9 мая 2008 г.. Получено 16 сентября 2009.
  46. ^ а б c d Микота СК, Plumb DC (2005). «Диазепам». Формуляр слона. Elephant Care International. Архивировано из оригинал 8 сентября 2005 г.
  47. ^ «Доставка диазепама ингаляционным путем». Патент США 6,805,853. PharmCast.com. 19 октября 2004 г. Архивировано с оригинал 17 октября 2015 г.. Получено 12 декабря 2014.
  48. ^ Медицинский научно-исследовательский институт химической защиты армии США, Справочник по медицинскому ведению химических травм, Третье издание (июнь 2000 г.), Абердинский полигон, М.Д., С. 118–126.
  49. ^ Эпократ. «Противопоказания и меры предосторожности для диазепама». США: Epocrates Online. В архиве из оригинала 10 июля 2011 г.. Получено 16 декабря 2008.
  50. ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA и др. (Ноябрь 2009 г.). «Бензодиазепиновая зависимость: акцент на абстинентном синдроме». Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–13. Дои:10.1016 / j.pharma.2009.07.001. PMID  19900604.
  51. ^ а б c d е ж грамм «Диазепам». PDRHealth.com. PDRHealth.com. 2006. Архивировано с оригинал 17 января 2006 г.. Получено 10 марта 2006.
  52. ^ а б «Диазепам: меры предосторожности». Rxlist.com. RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано с оригинал 7 апреля 2006 г.. Получено 10 марта, 2006.
  53. ^ Шац В., Козаков С. (июнь 1995 г.). «[Падает в гериатрическом отделении: ответственность лечащего врача и больницы]». Harefuah (на иврите). 128 (11): 690–3, 743. PMID  7557666.
  54. ^ Канто Дж. Х. (май 1982 г.). «Использование бензодиазепинов во время беременности, родов и кормления грудью, с особым вниманием к фармакокинетическим соображениям». Наркотики. 23 (5): 354–80. Дои:10.2165/00003495-198223050-00002. PMID  6124415. S2CID  27014006.
  55. ^ McElhatton PR (1994). «Эффекты бензодиазепинов при беременности и кормлении грудью». Репродуктивная токсикология. 8 (6): 461–75. Дои:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID  7881198.
  56. ^ Юдофски С.Ц., Хейлз Р.Э. (1 декабря 2007 г.). The American Psychiatric Publishing Textbook of Neuropsychiatry and Behavioral Neurosciences, Fifth Edition (American Psychiatric Press Textbook of Neuropsychiatry). США: American Psychiatric Publishing, Inc., стр. 583–584. ISBN  978-1-58562-239-9. В архиве из оригинала 7 мая 2016 г.
  57. ^ Крипке Д.Ф. (февраль 2016 г.). «Риск смерти от снотворных: сильные и слабые стороны доказательств» (PDF). Безопасность лекарств. 39 (2): 93–107. Дои:10.1007 / s40264-015-0362-0. PMID  26563222. S2CID  7946506.
  58. ^ «FDA расширяет предупреждение в штучной упаковке для повышения безопасности использования бензодиазепиновых препаратов». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 сентября 2020 г.. Получено 23 сентября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  59. ^ а б Лангсам Ю. «ДИАЗЕПАМ (ВАЛИЙ И ДРУГИЕ)». Бруклинский колледж (Eilat.sci.Brooklyn.CUNY.edu). В архиве из оригинала 30 июля 2007 г.. Получено 23 марта 2006.
  60. ^ Марросу Ф, Марросу Дж, Рэйчел М.Г., Биггио Дж. (1987). «Парадоксальные реакции, вызываемые диазепамом у детей с классическим аутизмом». Функциональная неврология. 2 (3): 355–61. PMID  2826308.
  61. ^ «Диазепам: побочные эффекты». RxList.com. Архивировано из оригинал 22 октября 2006 г.. Получено 26 сентября, 2006.
  62. ^ Мишель Л., Ланг JP (2003). «[Бензодиазепины и судебно-медицинские аспекты]». L'Encephale (На французском). 29 (6): 479–85. PMID  15029082. В архиве из оригинала 27 ноября 2007 г.
  63. ^ Берман М.Э., Джонс Г.Д., Макклоски М.С. (февраль 2005 г.). «Влияние диазепама на самоагрессивное поведение человека». Психофармакология. 178 (1): 100–6. Дои:10.1007 / s00213-004-1966-8. PMID  15316710. S2CID  20629702.
  64. ^ Перес Труллен Дж. М., Модрего Пардо П. Дж., Васкес Андре М., Лопес Лосано Дж. Дж. (1992). «Бромазепам-индуцированная дистония». Биомедицина и фармакотерапия = биомедицина и фармакотерапия. 46 (8): 375–6. Дои:10.1016 / 0753-3322 (92) 90306-П. PMID  1292648.
  65. ^ Хриску А., Герасе Ф., Нэстасэ В., Хриску Э. (октябрь – декабрь 2002 г.). «[Экспериментальное исследование толерантности к бензодиазепинам]». Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi. 106 (4): 806–11. PMID  14974234.
  66. ^ McNicholas, Walter T .; Ханссон, Даниэль; Шиза, София; Гроте, Людгер (30 сентября 2019 г.). «Сон при хронических респираторных заболеваниях: ХОБЛ и нарушения гиповентиляции». Европейский респираторный обзор. 28 (153): 190064. Дои:10.1183/16000617.0064-2019. ISSN  0905-9180. PMID  31554703. S2CID  203440265.
  67. ^ Kozená L, Frantik E, Horváth M (май 1995 г.). «Нарушение бдительности после однократного приема бензодиазепинов». Психофармакология. 119 (1): 39–45. Дои:10.1007 / BF02246052. PMID  7675948. S2CID  2618084.
  68. ^ Best, Kaitlin M .; Буллата, Жозеф I .; Керли, Марта А.К. (февраль 2015 г.). «Факторы риска, связанные с отменой ятрогенных опиоидов и бензодиазепинов у тяжелобольных педиатрических пациентов: систематический обзор и концептуальная модель *». Педиатрическая реанимация. 16 (2): 175–183. Дои:10.1097 / PCC.0000000000000306. ISSN  1529-7535. ЧВК  5304939. PMID  25560429.
  69. ^ Вайнтрауб, Стивен Дж. (Февраль 2017 г.). «Диазепам в лечении от средней до тяжелой степени отмены алкоголя». Препараты ЦНС. 31 (2): 87–95. Дои:10.1007 / s40263-016-0403-y. ISSN  1172-7047. PMID  28101764. S2CID  42610220.
  70. ^ Маккиннон Г.Л., Паркер В.А. (1982). «Бензодиазепиновый абстинентный синдром: обзор и оценка литературы». Американский журнал злоупотребления наркотиками и алкоголем. 9 (1): 19–33. Дои:10.3109/00952998209002608. PMID  6133446.
  71. ^ Onyett SR (апрель 1989 г.). «Бензодиазепиновый абстинентный синдром и его лечение». Журнал Королевского колледжа врачей общей практики. 39 (321): 160–3. ЧВК  1711840. PMID  2576073.
  72. ^ Chouinard G, Labonte A, Fontaine R, Annable L (1983). «Новые концепции в бензодиазепиновой терапии: рикошетная тревога и новые показания для более сильных бензодиазепинов». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 7 (4–6): 669–73. Дои:10.1016 / 0278-5846 (83) 90043-Х. PMID  6141609. S2CID  32967696.
  73. ^ Ладер М. (декабрь 1987 г.). «Длительная анксиолитическая терапия: проблема отмены лекарств». Журнал клинической психиатрии. 48 Дополнение: 12–6. PMID  2891684.
  74. ^ Мерфи С.М., Оуэн Р., Тайрер П. (апрель 1989 г.). «Сравнительная оценка эффективности и симптомов отмены после 6 и 12 недель лечения диазепамом или буспироном». Британский журнал психиатрии. 154 (4): 529–34. Дои:10.1192 / bjp.154.4.529. PMID  2686797. S2CID  5024826.
  75. ^ Луазо П. (1983). «[Бензодиазепины в лечении эпилепсии]». L'Encephale. 9 (4 Прил. 2): 287B – 292B. PMID  6373234.
  76. ^ а б «Диазепам: злоупотребление и зависимость». Rxlist.com. RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано с оригинал 16 февраля 2006 г.. Получено 10 марта, 2006.
  77. ^ Poulos CX, Zack M (ноябрь 2004 г.). «Низкие дозы диазепама стимулируют алкоголь и связанные с алкоголем семантические сети у проблемных пьющих». Поведенческая фармакология. 15 (7): 503–12. Дои:10.1097/00008877-200411000-00006. PMID  15472572. S2CID  23040302.
  78. ^ Ворма Х., Науккаринен Х. Х., Сарна С.Дж., Куоппасалми К.И. (2005). «Предикторы отмены бензодиазепинов у субъектов, проявляющих сложную зависимость». Использование и злоупотребление психоактивными веществами. 40 (4): 499–510. Дои:10.1081 / JA-200052433. PMID  15830732. S2CID  1366333.
  79. ^ Парр, Джаннетт М .; Kavanagh, Дэвид Дж .; Кэхилл, Ларейна; Митчелл, Джеффри; Янг, Росс МакДи. (Январь 2009 г.). «Эффективность существующих подходов к лечению отмены бензодиазепинов: метаанализ». Зависимость. 104 (1): 13–24. Дои:10.1111 / j.1360-0443.2008.02364.x. PMID  18983627.
  80. ^ Тиртала Т., Каур К., Карлапати С.К., Липпманн С. (июль 2013 г.). «Рассмотрите эту программу постепенного снижения дозы бензодиазепинов». Современная психиатрия.
  81. ^ «Снижение дозы бензодиазепинов» (PDF). Получено 29 августа 2019.
  82. ^ а б «Диазепам: передозировка». Rxlist.com. RxList Inc. 24 января 2005 г. Архивировано с оригинал 16 февраля 2006 г.. Получено 10 марта, 2006.
  83. ^ а б c Баронды Ш. (2003). Лучше, чем прозак. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. стр.47–59. ISBN  978-0-19-515130-5.
  84. ^ Greenblatt DJ, Woo E, Allen MD, Orsulak PJ, Shader RI (октябрь 1978 г.). «Быстрое выздоровление от массивной передозировки диазепама». JAMA. 240 (17): 1872–4. Дои:10.1001 / jama.1978.03290170054026. PMID  357765.
  85. ^ Лай Ш., Яо Й. Дж., Ло Д. С. (октябрь 2006 г.). «Обзор смертей, связанных с бупренорфином, в Сингапуре». Международная криминалистическая экспертиза. 162 (1–3): 80–6. Дои:10.1016 / j.forsciint.2006.03.037. PMID  16879940.
  86. ^ а б c d Холт, Гэри А. (1998). Взаимодействие с пищевыми продуктами и лекарствами: руководство для потребителей. Чикаго: Precept Press. С. 90–91. ISBN  978-0-944496-59-6.
  87. ^ Zácková P, Kvĕtina J, Nmec J, Nmcová J (декабрь 1982 г.). «Сердечно-сосудистые эффекты диазепама и нитразепама в сочетании с этанолом». Die Pharmazie. 37 (12): 853–6. PMID  7163374.
  88. ^ Back DJ, Orme ML (июнь 1990). «Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с пероральными контрацептивами». Клиническая фармакокинетика.. 18 (6): 472–84. Дои:10.2165/00003088-199018060-00004. PMID  2191822. S2CID  32523973.
  89. ^ Бендаржевская-Навроцкая Б., Петрушевская Е., Степень Л., Бидзиньски Ю., Бация Т. (январь – февраль 1980 г.). «[Связь между просветом сыворотки крови и уровнем дифенилгидантоина и результатами лечения и другими клиническими данными при лекарственно-устойчивой эпилепсии]». Neurologia I Neurochirurgia Polska. 14 (1): 39–45. PMID  7374896.
  90. ^ Бейтман Д. Н. (1986). «Действие цизаприда на опорожнение желудка и фармакодинамика и фармакокинетика перорального диазепама». Европейский журнал клинической фармакологии. 30 (2): 205–8. Дои:10.1007 / BF00614304. PMID  3709647. S2CID  41495586.
  91. ^ Маттила MJ, Nuotto E (1983). «Кофеин и теофиллин нейтрализуют эффекты диазепама у человека». Медицинская биология. 61 (6): 337–43. PMID  6374311.
  92. ^ «Возможные взаимодействия с: Валерианом». Медицинский центр Университета Мэриленда. 13 мая 2013 г. В архиве из оригинала 21 января 2013 г.. Получено 12 декабря 2014.
  93. ^ Брэструп К., Сквайрс РФ (апрель 1978 г.). «Фармакологическая характеристика бензодиазепиновых рецепторов головного мозга». Европейский журнал фармакологии. 48 (3): 263–70. Дои:10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID  639854.
  94. ^ Chweh AY, Swinyard EA, Wolf HH, Kupferberg HJ (февраль 1985 г.). «Влияние агонистов ГАМК на нейротоксичность и противосудорожную активность бензодиазепинов». Науки о жизни. 36 (8): 737–44. Дои:10.1016/0024-3205(85)90193-6. PMID  2983169.
  95. ^ Taft WC, DeLorenzo RJ (май 1984 г.). «Бензодиазепиновые рецепторы с микромолярным сродством регулируют чувствительные к напряжению кальциевые каналы в препаратах нервных окончаний» (PDF). Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки (PDF). 81 (10): 3118–22. Bibcode:1984PNAS ... 81.3118T. Дои:10.1073 / pnas.81.10.3118. ЧВК  345232. PMID  6328498. В архиве (PDF) из оригинала 25 июня 2008 г.
  96. ^ Миллер Дж. А., Рихтер Дж. А. (январь 1985 г.). «Влияние противосудорожных средств in vivo на высокоаффинное поглощение холина in vitro в синаптосомах гиппокампа мышей». Британский журнал фармакологии. 84 (1): 19–25. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1985.tb17368.x. ЧВК  1987204. PMID  3978310.
  97. ^ Галлагер Д.В., Маллорга П., Эртель В., Хеннберри Р., Таллман Дж. (Февраль 1981 г.). «[3H] Связывание диазепама в центральной нервной системе млекопитающих: фармакологическая характеристика». Журнал неврологии. 1 (2): 218–25. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.01-02-00218.1981. ЧВК  6564145. PMID  6267221.
  98. ^ Оиси Р., Нисибори М., Ито Й, Саеки К. (май 1986 г.). «Диазепам-индуцированное снижение оборота гистамина в мозге мышей». Европейский журнал фармакологии. 124 (3): 337–42. Дои:10.1016/0014-2999(86)90236-0. PMID  3089825.
  99. ^ Грандисон Л. (1982). «Подавление секреции пролактина бензодиазепинами in vivo». Нейроэндокринология. 34 (5): 369–73. Дои:10.1159/000123330. PMID  6979001.
  100. ^ Тан К.Р., Рудольф У., Люшер С. (2011). "Принял бензодиазепины: ГАМКА подтипы рецепторов и зависимость " (PDF). Женевский университет. В архиве (PDF) из оригинала на 1 июля 2015 г.. Получено 12 декабря 2014.
  101. ^ Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF и др. (Октябрь 2012 г.). «Знания фармакогеномики для персонализированной медицины». Клиническая фармакология и терапия. 92 (4): 414–7. Дои:10.1038 / clpt.2012.96. ЧВК  3660037. PMID  22992668.
  102. ^ Закусов В.В., Островская РУ, Кожечкин С.Н., Маркович В.В., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. (октябрь 1977 г.). «Дальнейшие доказательства ГАМК-ергических механизмов действия бензодиазепинов». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 229 (2): 313–26. PMID  23084.
  103. ^ Маклин М.Дж., Макдональд Р.Л. (февраль 1988 г.). «Бензодиазепины, но не бета-карболины, ограничивают высокочастотную повторяющуюся активацию потенциалов действия нейронов спинного мозга в культуре клеток». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 244 (2): 789–95. PMID  2450203.
  104. ^ Дата С.К., Хемавати К.Г., Гулати О.Д. (ноябрь 1984 г.). «Исследование миорелаксирующей активности нитразепама». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 272 (1): 129–39. PMID  6517646.
  105. ^ Olive G, Dreux C (январь 1977 г.). «[Фармакологические основы применения бензодиазепинов в перинатальной медицине]». Archives Françaises de Pédiatrie. 34 (1): 74–89. PMID  851373.
  106. ^ Возех С (ноябрь 1981 г.). «[Фармакокинетика бензодиазепинов в пожилом возрасте]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift. 111 (47): 1789–93. PMID  6118950.
  107. ^ а б Джонс А.В., Холмгрен А., Кугельберг ФК (апрель 2007 г.). «Концентрация лекарств, отпускаемых по рецепту, в крови водителей с ограниченными возможностями: соображения по интерпретации результатов». Терапевтический мониторинг лекарственных средств. 29 (2): 248–60. Дои:10.1097 / FTD.0b013e31803d3c04. PMID  17417081. S2CID  25511804.
  108. ^ Фрейзер А.Д., Брайан В. (1991). «Оценка иммуноанализа сывороточного бензодиазепина Abbott ADx и TDx для анализа алпразолама». Журнал аналитической токсикологии. 15 (2): 63–5. Дои:10.1093 / jat / 15.2.63. PMID  1675703.
  109. ^ Baselt R (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека (9-е изд.). Сил-Бич, Калифорния: биомедицинские публикации. С. 471–473. ISBN  978-0-9626523-8-7.
  110. ^ Поллак, Эндрю (26 июня 2012 г.). «Рош закроет бывшую штаб-квартиру в США». Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 31 марта 2013 г.. Получено 10 января 2014.
  111. ^ а б Образец I (3 октября 2005 г.). "Некролог Лео Штернбаха". Хранитель (Безлимитный Хранитель). Получено 10 марта 2006.
  112. ^ Маршал К.П., Георгиевская З., Георгиевский И. (июнь 2009 г.). «Социальные реакции на валиум и прозак: культурное отставание от распространения и принятия наркотиков». Исследования в социальной и административной аптеке. 5 (2): 94–107. Дои:10.1016 / j.sapharm.2008.06.005. PMID  19524858.
  113. ^ «Как одна фармацевтическая компания начала американскую эпидемию опиатов». Theweek.com. 4 марта 2015 г.. Получено 10 января 2018.
  114. ^ Mant A, Whicker SD, McManus P, Birkett DJ, Edmonds D, Dumbrell D (декабрь 1993 г.). «Использование бензодиазепинов в Австралии: отчет из новой фармакоэпидемиологической базы данных». Австралийский журнал общественного здравоохранения. 17 (4): 345–9. Дои:10.1111 / j.1753-6405.1993.tb00167.x. PMID  7911332.
  115. ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Бензодиазепиновый сайт связывания рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 14 (5): 601–18. Дои:10.1517/13543784.14.5.601. PMID  15926867. S2CID  22793644.
  116. ^ Dièye AM, Sylla M, Ndiaye A, Ndiaye M, Sy GY, Faye B (июнь 2006 г.). «Назначение бензодиазепинов в Дакаре: исследование о назначении привычек и знаний врачей общей практики, неврологов и психиатров». Фундаментальная и клиническая фармакология. 20 (3): 235–8. Дои:10.1111 / j.1472-8206.2006.00400.x. PMID  16671957. S2CID  20619323.
  117. ^ «Новые данные о зависимости от лекарств, диазепам влияет на нервные клетки в системе вознаграждения мозга». Медицинские новости сегодня. Август 2008 г. В архиве из оригинала 12 сентября 2008 г.. Получено 25 сентября 2008.
  118. ^ Йошимура К., Хориучи М., Иноуэ Ю., Ямамото К. (январь 1984 г.). «[Фармакологические исследования лекарственной зависимости. (III): Внутривенное самостоятельное введение некоторых препаратов, влияющих на ЦНС, и нового индуктора сна, производного 1H-1,2,4-триазолилбензофенона (450191-S), у крыс]». Нихон Якуригаку Засши. Folia Pharmacologica Japonica. 83 (1): 39–67. Дои:10.1254 / fpj.83.39. PMID  6538866.
  119. ^ Woolverton WL, Nader MA (декабрь 1995 г.). «Эффекты нескольких бензодиазепинов, по отдельности и в комбинации с флумазенилом, на макак-резус, обученных отличать пентобарбитал от физиологического раствора». Психофармакология. 122 (3): 230–6. Дои:10.1007 / BF02246544. PMID  8748392. S2CID  24836734.
  120. ^ «Отчет Международного комитета по контролю над наркотиками за 1996 год» (PDF). Объединенные Нации. Международный комитет по контролю над наркотиками. 1996. стр. 27. В архиве (PDF) из оригинала 24 сентября 2015 г.. Получено 12 декабря 2014. Фенобарбитал был определен как психотропное вещество, наиболее часто используемое в качестве примеси в изъятом героине; за ним последовали диазепам и флунитразепам.
  121. ^ Гриффитс Р. Р., Джонсон М. В. (2005). «Относительная ответственность за злоупотребление снотворными: концептуальная основа и алгоритм для дифференциации между соединениями». Журнал клинической психиатрии. 66 Дополнение 9: 31–41. PMID  16336040.
  122. ^ Оверклокер. «Метамфетамин и бензодиазепины: метамфетамин и бензодиазепины». Хранилища опыта Erowid. Получено 26 сентября 2006.
  123. ^ Департамент здравоохранения и социальных служб США, Управление по вопросам наркозависимости и психического здоровья (2011). "Сеть предупреждения о злоупотреблении наркотиками, 2011 г .: Национальные оценки посещений отделений неотложной помощи, связанных с наркотиками". Управление служб по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психическим здоровьем. Архивировано из оригинал 31 мая 2014 г.. Получено 20 апреля 2014.
  124. ^ Бергман У., Даль-Пуустинен МЛ (1989). «Использование подделок рецептов в сети наблюдения за злоупотреблением наркотиками». Европейский журнал клинической фармакологии. 36 (6): 621–3. Дои:10.1007 / BF00637747. PMID  2776820. S2CID  19770310.
  125. ^ Cosbey SH (декабрь 1986). «Наркотики и водитель с ограниченными возможностями в Северной Ирландии: аналитический обзор». Международная криминалистическая экспертиза. 32 (4): 245–58. Дои:10.1016 / 0379-0738 (86) 90201-Х. PMID  3804143.
  126. ^ «Список контролируемых препаратов». В архиве из оригинала от 30 декабря 2011 г.
  127. ^ "Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel". Betäubungsmittelgesetz. 2001. Архивировано с оригинал 3 января 2010 г.. Получено 5 января 2010.
  128. ^ а б Стандарт ядовитых веществ, июнь 2018 г. «Стандарт ядовитых веществ, июнь 2018». В архиве из оригинала 19 января 2016 г.. Получено 6 января 2016.
  129. ^ Операционная процедура тюрьмы штата Сан-Квентин 0–770, казнь с помощью смертельной инъекции (стр. 44 и 92) В архиве 2008-06-25 на Wayback Machine По состоянию на 10 января 2014 г.
  130. ^ «Казнь с помощью смертельных инъекций» (PDF). Департамент исправительных учреждений Флориды. 9 сентября 2013 г. В архиве (PDF) из оригинала 8 ноября 2013 г.. Получено 25 августа 2014.
  131. ^ «Небраска казнит Кэри Дина Мура за убийство таксистов из Омахи Мейнарда Хельгеланда, Руэла Ван Несса-младшего». Линкольн Журнал Звезда. 14 августа 2018.
  132. ^ а б «Лекарства, влияющие на аппетит (однокомпонентные)». Ветеринарное руководство Merck. Архивировано из оригинал 28 октября 2012 г.. Получено 4 января 2014.
  133. ^ Рахминивати М., Нисимура М. (апрель 1999 г.). «Влияние дельта-9-тетрагидроканнабинола и диазепама на пищевое поведение мышей». Журнал ветеринарной медицины. 61 (4): 351–5. Дои:10.1292 / jvms.61.351. PMID  10342284.
  134. ^ Shell L (март 2012 г.). «Противосудорожные препараты, используемые для прекращения продолжающейся судорожной активности». В архиве из оригинала 10 января 2014 г.. Получено 10 января 2014. Собаки и кошки:
    Для купирования судорог у собак и кошек можно использовать различные препараты.
    Бензодиазепины:
    Диазепам - это наиболее распространенный бензодиазепин, который применяется у собак и кошек для снижения двигательной активности и позволяет установить внутривенный катетер.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка