Орипавин - Oripavine

Орипавин
Oripavin.svg
Имена
Название ИЮПАК
6,7,8,14-Тетрадегидро-4,5α-эпокси-6-метокси-17-метилморфинан-3-ол
Другие имена
3-O-десметилтебаин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.006.715 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 207-385-6
КЕГГ
MeSHОрипавин
UNII
Характеристики
C18ЧАС19NО3
Молярная масса297,348 г / моль
Фармакология
N02A (ВОЗ)
SC
Легальное положение
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Орипавин является опиум и основной метаболит тебаин. Это исходное соединение, из которого серии полусинтетических опиоиды являются производными, включая соединения эторфин и бупренорфин. Хотя его обезболивающее потенция сравнима с морфий, он не используется клинически из-за тяжелого токсичность и низкий терапевтический индекс. Из-за того, что орипавин используется при производстве сильнодействующих опиоидов, в некоторых юрисдикциях он является контролируемым веществом.

Фармакологические свойства

Орипавин обладает обезболивающее активность сравнима с морфином; тем не менее, это клинически бесполезно из-за тяжелого токсичность и низкий терапевтический индекс. В обоих мышей и крысы, токсические дозы вызвали тонико-клонические припадки за которой следует смерть, похожая на тебаин.[1] Орипавин имеет потенциал для зависимость что значительно больше, чем у тебаин но немного меньше, чем у морфий.[2]

Мостовые деривативы

Гораздо большее значение имеют свойства орвинолов, большого семейства полусинтетических производных орипавина, классически синтезируемых Реакция Дильса-Альдера из тебаин с соответствующим диенофилом, за которым следует 3-О-деметилирование до соответствующего мостикового орипавина. Эти соединения были разработаны группой во главе с К. В. Бентли в 1960-х, и эти Компаунды Bentley представляют собой первую серию «сверхмощных» μ-опиоид агонисты, причем некоторые соединения в этой серии более чем в 10 000 раз превышают эффективность морфина как анальгетика.[3][4][5] Простое мостиковое исходное соединение орипавина 6,14-эндоэтенотетрагидроорипавин уже в 40 раз эффективнее морфина,[6] но добавление разветвленного третичного спиртового заместителя в положение C7 приводит к широкому диапазону высокоэффективных соединений.[7]

Bridged oripavine general.png

Название препаратарОбезболивающее (морфин = 1)
изобутил10
фенил34
н-гексил58
метил63
циклопентил70
этил330
фенэтил2200
Эторфинн-пропил3200
циклогексил3400
н-пентил4500
н-бутил5200
изопентил9200

Другие известные производные затем являются результатом дальнейшей модификации этой матрицы с насыщением 7,8-двойной связи эторфина, что приводит к еще более сильному дигидроэторфин (до 12000-кратной эффективности морфина) и ацетилирование 3-гидроксигруппы эторфина, приводящее к ацетофин (8700 × морфин) - хотя изопентильный гомолог эторфина почти в три раза сильнее, его 7,8-дигидро- и 3-ацетильные производные менее эффективны, чем соответствующие производные эторфина при 11000 × и 1300 × морфине соответственно. Замена N-метильной группы на циклопропилметил приводит к антагонисты опиоидов Такие как дипренорфин (M5050, который используется в качестве противоядия для отмены действия эторфина, M99) и частичные агонисты Такие как бупренорфин, который широко используется при лечении опиоидная зависимость.

Легальное положение

Из-за относительной простоты синтетической модификации орипавина для получения других наркотики (прямым или косвенным путем через тебаин ), Всемирная организация здоровья Комитет экспертов по лекарственной зависимости в 2003 г. рекомендовал контролировать орипавин в соответствии с Приложением I 1961 г. Единая конвенция о наркотических средствах.[8] 14 марта 2007 г. Объединенные Нации Комиссия по наркотическим средствам официально решил принять эти рекомендации и поместил орипавин в Список I.[9]

До недавнего времени орипавин был Приложение II наркотик в Соединенные Штаты по умолчанию как тебаин производная, хотя она не была явно указана. Однако как государство-член в соответствии с 1961 г. Единая конвенция о наркотических средствах, США были обязаны специально контролировать вещество в соответствии с Закон о контролируемых веществах после его международного контроля Комиссией ООН по наркотическим средствам. 24 сентября 2007 г. отдел по борьбе с наркотиками официально добавлен орипавин в Список II.[10]

Согласно Закону о контролируемых веществах 1970 года, орипавин имеет ACSCN 9330 и производственную квоту на 2013 год в размере 22 750 кг (50 160 фунтов).

Биосинтез

Эта молекула биосинтетически связана с метаболизм производных морфинана, куда тебаин и морфий замешаны.[11]

Биосинтез морфина

Рекомендации

  1. ^ Yeh, SY (декабрь 1981 г.). «Анальгетическая активность и токсичность орипавина и фи-дигидротебаина у мышей и крыс». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 254 (2): 223–40. PMID  6121539.
  2. ^ Chanoit, Пьер; и другие. (1981). «Потенциал зависимости от орипавина». Бюллетень по наркотикам. 33 (3): 29–35. PMID  7039748. Получено 2007-10-05.
  3. ^ Bentley, K.W .; Boura, A. L .; Фитцджеральд, А. Э .; Харди, Д. Г .; МакКубри, А; Aikman, M. L .; Листер, Р. Э. (1965). «Соединения, обладающие противодействием морфину или сильными анальгетическими свойствами». Природа. 206 (4979): 102–3. Bibcode:1965Натура.206..102Б. Дои:10.1038 / 206102a0. PMID  14334338. S2CID  4296776.
  4. ^ Bentley, K.W .; Харди, Д. Г .; Кроткий, Б. (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перегруппировки в группе морфина-тебаина. II. Спирты, полученные из 6,14-эндо-этено- и 6,14-эндо-этанотетрагидротебаина». Журнал Американского химического общества. 89 (13): 3273–80. Дои:10.1021 / ja00989a031. PMID  6042763.
  5. ^ Bentley, K.W .; Харди, Д. Г .; Кроткий, Б. (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перегруппировки в группе морфина-тебаина. IV. Катализируемые кислотой перегруппировки спиртов ряда 6,14-эндо-этенотетрагидротебаина». Журнал Американского химического общества. 89 (13): 3293–303. Дои:10.1021 / ja00989a033. PMID  6042765.
  6. ^ Lewis, J. W .; Bentley, K.W .; Коуэн, А (1971). «Наркотические анальгетики и антагонисты». Ежегодный обзор фармакологии. 11: 241–70. Дои:10.1146 / annurev.pa.11.040171.001325. PMID  4948499.
  7. ^ Bentley, K.W .; Харди, Д. Г. (1967). «Новые анальгетики и молекулярные перестройки в группе морфина-тебаина. 3. Спирты 6,14-эндо-этенотетрагидроорипавина и производные аналоги N-аллилнорморфина и -норкодеина». Журнал Американского химического общества. 89 (13): 3281–92. Дои:10.1021 / ja00989a032. PMID  6042764.
  8. ^ Комитет экспертов ВОЗ по лекарственной зависимости. «Тридцать третий отчет». Серия технических отчетов ВОЗ, No. 915. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2003 г. По состоянию на 17 сентября 2007 г.
  9. ^ Комиссия ООН по наркотическим средствам. «Решение 50/1: Включение орипавина в Список I Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года и в эту Конвенцию с поправками, внесенными Протоколом 1972 года». Отчет о пятидесятой сессии. Документ E / CN.7 / 2007/16, стр. 52. Женева, Управление Организации Объединенных Наций по наркотикам и преступности, 2007 г. По состоянию на 18 сентября 2007 г.
  10. ^ Отдел по борьбе с наркотиками. "Обозначение Орипавина как основного класса контролируемых веществ. " Федеральный регистр. Сентябрь 2007 г .; 72 (184): p54208-54210. Доступ 25 октября 2007 г.
  11. ^ Новак; и другие. (2000). «Синтез и биосинтез морфина - обновление» (PDF). Современная органическая химия. 4 (3): 343–362. CiteSeerX  10.1.1.515.9096. Дои:10.2174/1385272003376292.