Метилналтрексон - Methylnaltrexone

Метилналтрексон
Methylnaltrexone.svg
Клинические данные
Торговые наименованияРелистор
Другие именаMNTX, налтрексон-метилбромид
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608052
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B1[1]
  • нас: C (риск не исключен)[1]
Маршруты
администрация		Пероральный, внутривенный, подкожный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: График VI
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Связывание с белками11–15.3%
МетаболизмПечень
Устранение период полураспада8 часов
ЭкскрецияМоча (50%), фекалии (50%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.122.861 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС26NО4
Молярная масса356.442 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Метилналтрексон (MNTX, имя бренда Релистор), используемый в виде метилналтрексон бромид (ГОСТИНИЦА, USAN, БАН ), это лекарство, которое действует как антагонист μ-опиоидных рецепторов периферического действия который действует, чтобы обратить вспять некоторые побочные эффекты опиоид наркотики, такие как запор без значительного влияния облегчение боли или осаждение снятие средств. Поскольку MNTX - это катион четвертичного аммония, он не может пересечь гематоэнцефалический барьер, и поэтому имеет антагонистические эффекты по всему телу, противодействуя таким эффектам, как зуд и запор, но без влияния опиоидных эффектов на мозг, таких как обезболивание.[2] Однако поскольку значительная часть (до 60%) опиоидной анальгезии может быть опосредована опиоидными рецепторами на периферических сенсорных нейронах, особенно при воспалительных состояниях, таких как артрит, травматическая или хирургическая боль,[3] При таких обстоятельствах MNTX может усилить боль.

Медицинское использование

Метилналтрексон одобрен для лечения запор, вызванный опиоидами (ОИК). Обычно его следует использовать только при обычном слабительные провалился.

Механизм действия

Метилналтрексон связывается с теми же рецепторами, что и опиоидные анальгетики, такие как морфин и оксикодон, но действует как антагонист, блокируя действие этих анальгетиков в основном на периферийный опиоидные рецепторы, в частности, запор, воздействующий на желудочно-кишечный тракт. Кроме того, поскольку метилналтрексон не может проникать через гематоэнцефалический барьер, он не отменяет болеутоляющих свойств опиоидных агонистов и не вызывает абстинентный синдром, но, поскольку небольшая часть анальгезии исходит от периферических опиоидных рецепторов, он может усиливать боль при воспалительных состояниях. Такие как артрит. Метилналтрексон не может попасть в мозг прежде всего потому, что он несет положительный заряд на своем атоме азота. Это основная характеристика, которая заставляет метилналтрексон вести себя иначе, чем налтрексон.[4]

История

В 1978 году умирающий друг и коллега поставил перед покойным фармакологом Чикагского университета Леоном Голдбергом клиническую задачу.[5] Борясь с болью от рака простаты, который метастазировал в его кости, мужчина теперь отказывался от морфина, который ему требовался для обезболивания из-за запора. Исследования опиоидов, которые будут нацелены только на подтипы рецепторов, связанных с обезболиванием, а не с побочными эффектами, не имели большого успеха за пределами моделей in vitro. Принимая во внимание такие препараты, как лоперамид, которые действуют на опиоидные рецепторы в кишечнике, не влияя на центральную нервную систему, Голдберг предложил таргетный антагонист опиоидных рецепторов.[6]

Тысячи подобных опиоидов молекул были синтезированы фармацевтическими компаниями в поисках лучшего обезболивающего, и многие из них, не обладающие обезболивающими, были отложены. Скрининг этих соединений привел к исследованию предполагаемых антагонистов, которые при модификации обладали свойствами, свидетельствующими о том, что они не могут легко преодолевать гематоэнцефалический барьер в зависимости от их размера и заряда. Одно из этих соединений, N-метил-налтрексон (MNTX), входило в группу соединений, синтезированных Boehringer Ingelheim.[7] Соединение выглядело многообещающим и прошло первоначальный скрининг, в ходе которого грызунам давали опиоиды вместе с древесным углем для отслеживания желудочно-кишечного транзита, и были протестированы на обезболивание.[8] В статье Рассела и др. 1982 г. впервые было сообщено, что GI-эффекты опиоидов можно предотвратить, не влияя на центрально опосредованную анальгезию в этой модели.[9] Последующие доклинические исследования также продемонстрировали разделение центральных и периферических опиоидных эффектов на другие гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта и кашлевый рефлекс.[10][11] Также возник интерес к способности MNTX действовать в триггерной зоне хеморецепторов и блокировать рвотный эффект опиоидов. Эта блокада рвоты, вызванной опиоидами, была продемонстрирована на модели собак.[12][13] Голдберг умер до того, как смог увидеть, как суть этой идеи воплотилась в клинической практике.

Исследования метилналтрексона продолжались в отделении анестезиологии и реанимации Чикагского университета в течение 1990-х годов. Однако более поздние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах.[14] Поскольку воспалительная боль притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими такие периферические опиоидные рецепторы,[15] При таких обстоятельствах MNTX может усилить боль.

В декабре 2005 г. Wyeth и Progenics заключили эксклюзивное всемирное соглашение о совместной разработке и коммерциализации метилналтрексона для лечения побочных эффектов, вызванных опиоидами, включая запор и послеоперационные кишечная непроходимость (POI), длительная дисфункция желудочно-кишечного тракта после операции. По условиям соглашения компании сотрудничают в мировом развитии. Wyeth получил права на коммерциализацию метилналтрексона во всем мире, а Progenics сохранила возможность совместного продвижения продукта в США. Wyeth будет платить Progenics гонорары за продажи по всему миру и за совместное продвижение в Соединенных Штатах.

Метилналтрексон разрабатывается в подкожной и пероральной формах для лечения запоров, вызванных опиоидами (OIC).

Применение метилналтрексона (релистора) более 4 месяцев не изучалось.[16]

Общество и культура

Одобрение

1 апреля 2008 г. Progenics и Wyeth объявили, что Министерство здравоохранения Канады одобрило метилналтрексон для лечения запоров, вызванных опиоидами.[17]Позже он был одобрен FDA США 24 апреля 2008 г.[18][19]

Формы

По состоянию на 2010 год метилналтрексон поставляется в виде инъекций в лотках, содержащих семь однодозовых флаконов, содержащих 0,6 мл раствора. Каждый лоток также содержит семь 12-миллиметровых (0,47 дюйма) игл 27 размера 1 мл с выдвижными наконечниками и спиртовые салфетки для домашнего использования. Один флакон может лечить человека, который весит до 115 килограммов (254 фунта).[4] Для использования в больницах флаконы доступны отдельно.

Смотрите также

  • Лоперамид - ан μ-опиоидный рецептор агонист который не проникает через ГЭБ в значительных количествах и лечит диарею (в отличие от метиналтрексона, Mu-опиоидного рецептора антагонист который не пересекает ГЭБ, что позволяет избежать эффектов отмены опиатов у пациентов при лечении запоров)
  • Налоксегол (торговые названия Movantik и Moventig) - еще один периферический селективный антагонист опиоидов, используемый для лечения запоров, вызванных опиоидами.
  • (+) - налоксон - неопиоидный препарат, который также снижает некоторые побочные эффекты опиоидов, не оказывая значительного влияния на анальгезию при использовании в малых дозах перорально
  • 6β-налтрексол (6α-гидроксиналтрексон) - другое производное налтрексона, которое также является периферическим селективным антагонистом опиоидов.

Рекомендации

  1. ^ а б «Применение метилналтрексона (релистора) во время беременности». Drugs.com. 9 июля 2020 г.. Получено 21 сентября 2020.
  2. ^ Национальная служба прописывания (1 марта 2010 г.). «Инъекции метилналтрексона (Relistor) при запоре, вызванном опиоидами, в паллиативной помощи». Архивировано из оригинал на 2010-06-01. Получено 12 марта 2010.
  3. ^ Stein C, Lang LJ (2009) Периферийные механизмы опиоидной анальгезии. Curr Opin Pharmacol 9 (1): 3-8. Дои:10.1016 / j.coph.2008.12.009.
  4. ^ а б "Полная информация о предписаниях по реле". Получено 2009-05-09.[постоянная мертвая ссылка ]
  5. ^ «Препарат, разработанный в Чикагском университете, получил одобрение FDA». Новости Чикагского университета. Получено 2019-08-15.
  6. ^ Мосс Дж. (Январь 2019 г.). «Выявление и лечение побочных эффектов опиоидов: разработка метилналтрексона». Анестезиология. 130 (1): 142–148. Дои:10.1097 / ALN.0000000000002428. PMID  30277930.
  7. ^ Патент США 3101339, Karl Zeile и Kurt Freter & Freter, Kurt, "Четвертичные соли норморфина и его ацилированных производных", выпущенный 20 августа 1963 года, переуступленный C.H. Boehringer Sohn. Информация о Карле Цайле: родился в 1905 году. Untersuchungen über häminhaltige Fermente, трактат о абилитации, Technische Hochschule, Мюнхен, 1933; В 1933 г. SS -Член; 1937 г. НСДАП -Член; ао. (т.е. экстраординарный) профессор в Геттингене; 1938 г. делегат NS-Dozentenbund; 1942 Проф. Органическая химия и биохимия в Reichsuniversität Straßburg и военные исследования; после Второй мировой войны заместитель научного директора Chemische Fabrik C.H. Boehringer Ingelheim 
  8. ^ Патент США 4176186, Леон Гольдберг, Герберт Мерц и Клаус Стокхаус; Merz, Herbert & Stockhaus, Klaus, «Четвертичные производные нороксиморфона, уменьшающие кишечную неподвижность», выпущенный 27 ноября 1979 г., передан Boehringer Ingelheim. 
  9. ^ Рассел Дж., Басс П., Голдберг Л. И., Шустер С. Р., Мерц Х. (март 1982 г.). «Антагонизм кишечника, но не центральные эффекты морфина с четвертичными наркотическими антагонистами». Европейский журнал фармакологии. 78 (3): 255–61. Дои:10.1016/0014-2999(82)90026-7. PMID  7200037.
  10. ^ Юань С.С., Фосс Дж. Ф., Мосс Дж. (Март 1995 г.). «Влияние метилналтрексона на морфин-индуцированное ингибирование сокращения в изолированной подвздошной кишке морской свинки и кишечнике человека». Европейский журнал фармакологии. 276 (1–2): 107–11. Дои:10.1016 / 0014-2999 (95) 00018-G. PMID  7781680.
  11. ^ Фосс Дж. Ф., Орелинд Э, Гольдберг Л. И. (1996). «Влияние метилналтрексона на подавление кашля, вызванного морфином, у морских свинок». Науки о жизни. 59 (15): PL235-8. Дои:10.1016/0024-3205(96)00451-1. PMID  8845013.
  12. ^ Фосс Дж. Ф., Басс А. С., Голдберг Л. И. (август 1993 г.). «Дозозависимый антагонизм рвотного эффекта морфина метилналтрексоном у собак». Журнал клинической фармакологии. 33 (8): 747–51. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1993.tb05618.x. PMID  8408737.
  13. ^ Патент США 4719215, Леон И. Голдберг, «Четвертичные производные нороксиморфона, снимающие тошноту и рвоту», выпущенный 12 января 1988 г., присвоенный Чикагскому университету. 
  14. ^ Stein C, Schäfer M, Machelska H (2003) Атака на боль у ее источника: новые взгляды на опиоиды. Nature Med; 9 (8): 1003-1008. Дои:10,1038 / нм908.
  15. ^ Busch-Dienstfertig M, Stein C (2010) Опиоидные рецепторы и лейкоциты, продуцирующие опиоидный пептид, при воспалительной боли, основных и терапевтических аспектах. Brain Behav. Иммун. 24 (5): 683-694. Дои:10.1016 / j.bbi.2009.10.013.
  16. ^ «Дозировка и применение Релистора». Уайет. Архивировано из оригинал на 2010-08-04. Получено 2010-08-12.
  17. ^ «Пресс-релиз Wyeth - Wyeth и Progenics объявляют, что Relistor получает одобрение на маркетинг в Канаде». Архивировано из оригинал на 2008-04-11. Получено 2008-04-01.
  18. ^ «Пресс-релиз Wyeth - Progenics и Wyeth объявляют, что FDA одобрило Relistor». Архивировано из оригинал на 2008-05-02. Получено 2008-04-27.
  19. ^ «FDA одобрило Relistor для лечения запора, вызванного опиоидами». Получено 2009-05-09.

дальнейшее чтение

  • Хольцер П. (февраль 2007 г.). «Лечение опиоидной дисфункции кишечника». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 16 (2): 181–94. Дои:10.1517/13543784.16.2.181. PMID  17243938.
  • Юань С.С., Фосс Дж. Ф. (сентябрь 2000 г.). «Пероральный метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами». JAMA. 284 (11): 1383–4. Дои:10.1001 / jama.284.11.1383. PMID  10989399.