Стрихнин - Strychnine

Стрихнин
Strychnine.svg
Стрихнин-из-xtal-3D-balls.png
Имена
Другие имена
Стрихнидин-10-он[1]
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.290 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
Номер RTECS
  • WL2275000
UNII
Номер ООН1692
Характеристики
C21ЧАС22N2О2
Молярная масса334.419 г · моль−1
ВнешностьБелый или полупрозрачный кристалл или кристаллический порошок; Горький вкус
ЗапахБез запаха
Плотность1,36 г · см−3
Температура плавления 270 ° С; 518 ° F; 543 К
Точка кипения От 284 до 286 ° С; От 543 до 547 ° F; От 557 до 559 К
0,02% (20 ° С)[2]
Кислотность (пKа)8.25[3]
Опасности
Основной опасностиОчень токсичен
Пиктограммы GHSGHS06: ТоксичноGHS09: Опасность для окружающей среды
Сигнальное слово GHSОпасность
H300, H310, H330, H410
P260, P264, P273, P280, P284, P301 + 310
NFPA 704 (огненный алмаз)
точка возгоранияНегорючий.
Негорючий.
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
0,5 мг / кг (собака, перорально)
0,5 мг / кг (кошка, перорально)
2 мг / кг (мышь, перорально)
16 мг / кг (крыса, перорально)
2,35 мг / кг (крыса, перорально)[4]
0,6 мг / кг (кролик, перорально)[4]
NIOSH (Пределы воздействия на здоровье в США):
PEL (Допустимо)
TWA 0,15 мг / м3[2]
REL (Рекомендуемые)
TWA 0,15 мг / м3[2]
IDLH (Непосредственная опасность)
3 мг / м3[2]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверятьY проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Стрихнин (/ˈsтрɪkпяп/ STRIK-ни или /-пɪп/ -⁠Нин; В основном США /ˈsтрɪkпаɪп/ STRIK-нина )[5][6] очень токсичный, бесцветный, горький, кристаллический алкалоид используется как пестицид, особенно для убийства мелких позвоночные такие как птицы и грызуны. Стрихнин при вдыхании, проглатывании или всасывании через глаза или рот вызывает отравление что приводит к мышечной судороги и в конечном итоге смерть через асфиксия.[7] Хотя он не имеет известных лечебных эффектов, в прошлом считалось, что в малых дозах он оказывает благоприятное воздействие на судороги. Самый распространенный источник - семена Strychnos nux-vomica дерево.

Биосинтез

биосинтез стрихнина

Стрихнин - это терпен индол алкалоид принадлежащий к Стрихнос семья Коринанта алкалоиды, и он получен из триптамин и секологанин.[8][9] Фермент, стриктозидинсинтаза, катализирует конденсацию триптамина и секологанина, за которой следует Реакция Пикте-Шпенглера формировать стриктозидин.[10] Хотя ферменты, которые катализируют следующие стадии, не были идентифицированы, эти стадии были выведены путем выделения промежуточных продуктов из Strychnos nux-vomica.[11] Следующим этапом является гидролиз ацеталь, который размыкает кольцо устранением глюкоза (O-Glu) и обеспечивает реактивный альдегид. Образующийся альдегид затем подвергается атаке вторичного амина с получением гейсошизин, обычное промежуточное соединение многих родственных соединений в Стрихнос семья.[8]

Обратная реакция Пикте-Шпенглера расщепляет связь C2-C3 с последующим образованием связи C3-C7 за счет миграции 1,2-алкила, окисления фермента цитохрома P450 до спиро-оксиндол, нуклеофильная атака со стороны енола по C16 и отщепление кислорода образует связь C2 – C16, чтобы обеспечить дегидропреакуаммицин.[12] Гидролиз метилового эфира и декарбоксилирование приводит к норфлуорокурарин. Стереоспецифическое восстановление эндоциклической двойной связи за счет НАДФН и гидроксилирование предоставляет Альдегид Виланда-Гумлиха, который был впервые выделен Хеймбергером и Скоттом в 1973 году, хотя ранее был синтезирован Виландом и Гумлихом в 1932 году.[11][13] Чтобы удлинить отросток на 2 атома углерода, ацетил-КоА добавляется к альдегиду в альдольная реакция позволить себе престрихнин. Стрихнин затем образуется простым добавлением амина к карбоновой кислоте или ее активированному КоА. тиоэфир с последующим замыканием кольца за счет замещения активированного спирта.

Химический синтез

Основная статья: Общий синтез стрихнина

Как отмечали ранние исследователи, молекулярная структура стрихнина с ее специфическим набором колец, стереоцентров и функциональных групп азота является сложной синтетической мишенью и вызвала интерес по этой причине и к интересу к отношения между структурой и деятельностью лежащая в основе его фармакологической активности.[14] Один из первых химиков-синтетиков нацелился на стрихнин, Р. Б. Вудворд, процитировал химика, который определил его структуру с помощью химического разложения и связанных с ним физических исследований, сказав, что «по размеру молекулы это самое сложное из известных органических веществ» (приписывается Сэр Роберт Робинсон ).[15]

Стрихнинская звезда chemdraw.jpg

Первый полный синтез стрихнина сообщили исследовательская группа Р. Б. Вудворда в 1954 году и считается классикой в ​​этой области.[16][8] Отчет Вудворда, опубликованный в 1954 году, был очень кратким (3 стр.).[17] но в 1963 году последовал отчет на 42 страницах.[18] С тех пор эта молекула привлекала к себе постоянное внимание из-за проблем, связанных с синтетической органической стратегией и тактикой, которые представляла ее сложность; его синтез был нацелен, а его стереоконтролируемое получение независимо достигнуто более чем дюжиной исследовательских групп с момента первого успеха (см. основные полный синтез стрихнина статья).

Механизм действия

Стрихнин - это нейротоксин который действует как антагонист из глицин и рецепторы ацетилхолина. Это в первую очередь влияет на двигательные нервные волокна в спинном мозге, которые контролируют сокращение мышц. Импульс запускается на одном конце нервной клетки путем связывания нейротрансмиттеры к рецепторам. В присутствии тормозного нейромедиатора, такого как глицин, большее количество возбуждающих нейромедиаторов должно связываться с рецепторами, прежде чем возникнет потенциал действия. Глицин действует в первую очередь как агонист рецептора глицина, который представляет собой управляемый лигандом хлоридный канал в нейронах, расположенных в спинном и головном мозге. Этот хлоридный канал пропускает отрицательно заряженные ионы хлорида в нейрон, вызывая гиперполяризацию, которая толкает мембранный потенциал дальше от порогового значения. Стрихнин - это антагонист глицина; он нековалентно связывается с одним и тем же рецептором, предотвращая ингибирующие эффекты глицина на постсинаптический нейрон. Следовательно, потенциалы действия запускаются более низкими уровнями возбуждающих нейротрансмиттеров. Когда подавляющие сигналы предотвращаются, двигательные нейроны активируются более легко, и у жертвы будут спастические сокращения мышц, что приведет к смерти от удушья.[7][19] Стрихнин связывает Аплизия калифорнийская связывающий ацетилхолин белок (гомолог никотиновые рецепторы ) с высокой аффинностью, но низкой специфичностью, причем во множественных конформациях.[20]

Токсичность

Основная статья: Отравление стрихнином

В высоких дозах стрихнин очень токсичен для людей (минимальная летальная доза для взрослых составляет 30–120 мг) и многих других животных (перорально. LD50 = 16 мг / кг у крыс, 2 мг / кг у мышей),[21] отравление при вдыхании, глотании или всасывании через глаза или рот может быть смертельным.[нужна цитата ] S. nux-vomica семена обычно эффективны в качестве яда, только если их раздавить или разжевать перед проглатыванием, потому что околоплодник довольно твердый и трудноперевариваемый; Поэтому симптомы отравления могут не появиться, если семена проглочены целиком.[нужна цитата ]

Токсичность для животных

Отравление стрихнином у животных обычно происходит в результате проглатывания приманок, предназначенных для борьбы с сусликами, кротами и койотами. Стрихнин также используется как родентицид, но не специфичен для таких нежелательных вредителей и может убить других мелких животных.[22] В США большинство приманок, содержащих стрихнин, были заменены на фосфид цинка приманки с 1990 года. В Нидерландах, родентициды со стрихнином запрещены. Некоторые животные невосприимчивы к стрихнину, обычно это такие виды, как фруктовые летучие мыши которые выработали устойчивость к ядовитым алкалоидам в фруктах, которые они едят. В аптечный жук имеет симбиотические кишечные дрожжи, которые позволяют ему переваривать чистый стрихнин.

Токсичность стрихнина у крыс зависит от пола. Он более токсичен для женщин, чем для мужчин при введении через подкожная инъекция или внутрибрюшинная инъекция. Различия обусловлены более высокой скоростью метаболизма микросом печени самцов крыс. Собаки и кошки более восприимчивы среди домашних животных, свиньи считаются такими же восприимчивыми, как и собаки, а лошади способны переносить относительно большие количества стрихнина. У птиц, пострадавших от отравления стрихнином, наблюдается опущение крыльев, слюноотделение, тремор, мышечное напряжение и судороги. Смерть наступает в результате остановка дыхания. Клинические признаки отравления стрихнином связаны с его воздействием на Центральная нервная система. Первые клинические признаки отравления включают нервозность, беспокойство, подергивание мышц и жесткость шеи. По мере того как отравление прогрессирует, мышечные подергивания становятся более выраженными, и внезапно появляются судороги во всех скелетных мышцах. Конечности вытянуты, шея изогнута в опистотонус. Зрачки широко расширены. По мере приближения смерти судороги сменяют друг друга с возрастающей скоростью, силой и продолжительностью. Смерть наступает в результате асфиксии из-за длительного паралича дыхательных мышц. После приема стрихнина симптомы отравления обычно появляются в течение 15-60 минут. В LD50-значения для стрихнина у животных перечислены ниже в таблице 1.

LD50 значения стрихнина у животных
ОрганизмМаршрутLD50 (мг / кг)
Птица-дикая[23]Устный16
Кот[24]Внутривенно0.33
Кот[25]Устный0.5
Собака[26]Внутривенно0.8
Собака[24]Подкожный0.35
Собака[25]Устный0.5
Утка[23]Устный3.0
Мышь[27]Внутрибрюшинный0.98
Мышь[28]Внутривенно0.41
Мышь[29]Устный2.0
Мышь[30]Парентерально1.06
Мышь[31]Подкожный0.47
голубь[23]Устный21.0
Перепела[23]Устный23.0
Кролик[26]Внутривенно0.4
Кролик[24]Устный0.6
Крыса[32]Устный16.0
Крыса[33]Внутривенно2.35

Человеческая токсичность

Картина 1809 года, изображающая опистотонус

Симптомы отравления у людей в целом аналогичны симптомам отравления у других животных, поскольку механизм действия, по-видимому, одинаков для всех видов. Токсичность стрихнина для людей с этической точки зрения не изучена, поэтому большая часть известной информации поступает из случаев отравления стрихнином, как непреднамеренного, так и преднамеренного.

После инъекции, вдыхания или проглатывания первые симптомы носят общий характер. спазмы мышц. Они появляются очень быстро после вдыхания или инъекции - всего в течение пяти минут - и проявляются через некоторое время после приема внутрь, обычно примерно через 15 минут. При очень высокой дозе начало нарушение дыхания и смерть мозга может произойти через 15-30 минут. При приеме внутрь более низкой дозы начинают развиваться другие симптомы, в том числе: припадки, спазмы, жесткость,[34] повышенная бдительность, и волнение.[35] Судороги, вызванные отравлением стрихнином, могут начаться уже через 15 минут после контакта и продолжаться 12-24 часа. Они часто вызываются видом, звуками или прикосновением и могут вызывать другие неблагоприятные симптомы, в том числе: гипертермия, рабдомиолиз, миоглобинурический почечная недостаточность, Метаболический ацидоз, и респираторный ацидоз. Во время судорог мидриаз (аномальное расширение), экзофтальм (выпячивание глаз), и нистагм (непроизвольные движения глаз) могут возникнуть.[22]

По мере прогрессирования отравления стрихнином, тахикардия (быстрое сердцебиение), гипертония (высокое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание), цианоз (посинение), потоотделение (потливость), водно-электролитный дисбаланс, лейкоцитоз (большое количество белые кровяные клетки ), тризм (тризм), рис сардонический (спазм лицевых мышц), и опистотонус (резкий спазм мышц спины, вызывающий выгибание спины и шеи). В редких случаях у пострадавшего может возникнуть тошнота или рвота.[22]

Непосредственной причиной смерти при отравлении стрихнином может быть: остановка сердца, нарушение дыхания, полиорганная недостаточность, или повреждение мозга.[22]

Значения минимальных смертельных доз, рассчитанные для различных случаев отравления стрихнином, приведены ниже в таблице 2.

Расчетные минимальные летальные дозы стрихнина для человека
МаршрутДоза (мг)
Человек[36][37]Устный100–120
Человек[38]Устный30–60
Человек (ребенок)[39][40]Устный15
Человек (взрослый)[41]Устный50–100
Человек (взрослый)[40]Устный30–100
Человек[42]Внутривенно5–10 (приблизительно)

Для профессионального воздействия стрихнина Управление по охране труда и Национальный институт охраны труда и здоровья установили пределы воздействия на 0,15 мг / м3 за 8-часовой рабочий день.[43]

Поскольку стрихнин вызывает одни из самых драматических и болезненных симптомов любой известной токсической реакции, отравление стрихнином часто изображается в литературе и фильмах, включая авторов. Агата Кристи и Артур Конан Дойл.[44]

Фармакокинетика

Абсорбция

Стрихнин можно вводить в организм перорально, путем ингаляции или инъекции. Это очень горькое вещество, и у людей было показано, что он активирует рецепторы горького вкуса TAS2R10 и TAS2R46.[45][46][47] Стрихнин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.[48]

Распределение

Стрихнин переносится плазмой и эритроциты. Из-за небольшого связывания с белками стрихнин быстро покидает кровоток и распределяется по тканям. Примерно 50% принятой дозы может попасть в ткани за 5 минут. Также в течение нескольких минут после приема внутрь стрихнин может быть обнаружен в моче. Небольшая разница была отмечена между пероральным и внутримышечным введением стрихнина в дозе 4 мг.[49] У людей, погибших от стрихнина, самые высокие концентрации обнаруживаются в крови, печени, почках и стенке желудка. Обычная смертельная доза составляет 60–100 мг стрихнина и приводит к летальному исходу через 1-2 часа, хотя смертельные дозы варьируются в зависимости от человека.

Метаболизм

Стрихнин быстро метаболизируется микросомальной ферментной системой печени, требующей НАДФН и O2. Стрихнин конкурирует с ингибитором нейротрансмиттер глицин приводящее к возбужденному состоянию. Однако токсикокинетика после передозировки хорошо не описаны. В наиболее тяжелых случаях отравления стрихнином пациент умирает, не дойдя до больницы. В биологический период полураспада стрихнина составляет около 10 часов. Этот период полураспада предполагает, что нормальная функция печени может эффективно расщеплять стрихнин, даже если проглоченное количество достаточно велико, чтобы вызвать тяжелое отравление.[нужна цитата ]

Экскреция

Через несколько минут после приема стрихнин выводится в неизмененном виде с мочой и составляет от 5 до 15% сублетальной дозы, принятой в течение 6 часов. Примерно от 10 до 20% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение первых 24 часов. Процент выведенного из организма уменьшается с увеличением дозы. Из количества, выводимого почками, около 70% выводится за первые 6 часов, и почти 90% - за первые 24 часа. Выведение практически полностью происходит за 48-72 часа.[50]

лечение

Нет конкретного противоядие для стрихнина, но восстановление после воздействия возможно при раннем поддерживающем лечении. Отравление стрихнином требует агрессивного лечения с ранним контролем мышечных спазмов, интубации при потере контроля над дыхательными путями, удаления токсинов (дезактивация ), внутривенная гидратация и потенциально активные усилия по охлаждению в контексте гипертермии, а также гемодиализа при почечной недостаточности (следует отметить, что стрихнин не удаляется гемодиализом).[22] В наши дни отравление стрихнином обычно происходит из-за растительных средств и родентицидов, содержащих стрихнин.[51] Более того, лечение должно быть адаптировано к истории болезни пациента и его обследованию, чтобы исключить другие причины. Если отравленный человек может прожить от 6 до 12 часов после приема начальной дозы, у него хороший прогноз.[22] Пациента следует держать в тихом и затемненном помещении, поскольку чрезмерные манипуляции и громкие звуки могут вызвать судороги. Поскольку эти судороги чрезвычайно болезненны, следует назначать соответствующие анальгетики. Лечение отравления стрихнином включает пероральный прием активированный уголь который адсорбирует стрихнин в пищеварительном тракте; неабсорбированный стрихнин выводится из желудка промывание желудка, вместе с дубильная кислота или растворы перманганата калия для окисления стрихнина. Активированный уголь может быть полезен, но его польза остается недоказанной, поэтому следует избегать его использования у любого пациента с ослабленными дыхательными путями или измененным психическим состоянием.[52] Судороги контролируются противосудорожные препараты, такие как фенобарбитал или диазепам,[22] наряду с миорелаксантами, такими как дантролен для борьбы с ригидностью мышц. Исторически хлороформ или большие дозы хлорал, бромид, уретан или амилнитрит использовались для сдерживания судорог.[нужна цитата ] Потому что лекарства, такие как диазепам не во всех случаях эффективны для снятия судорог, одновременный прием барбитуратов и / или пропофол можно использовать.

В sine qua non Стрихниновой токсичности является приступ «бодрствования», при котором наблюдается тонико-клоническая активность, но пациент бдителен и ориентирован на протяжении всего и после этого.[53] Соответственно, Джордж Харли (1829–1896) в 1850 г. показал, что кураре (wourali) был эффективный для лечения отравления столбняком и стрихнином. Важно отметить, что при наличии судорожной активности использование мышечного паралича только замаскирует признаки продолжающейся судорожной активности, несмотря на то, что в противном случае происходит текущее повреждение мозга.[54]

История

Стрихнин был первым алкалоидом, обнаруженным в растениях этого рода Стрихнос, семья Loganiaceae. Стрихнос, названный Карл Линней в 1753 г. род деревьев и лазания кусты из Gentianales порядок. Род насчитывает 196 различных видов и распространен в теплых регионах Азии (58 видов), Америки (64 вида) и Африки (75 видов). Семена и кора многих растений этого рода содержат стрихнин.

Токсические и лечебные эффекты Strychnos nux-vomica были хорошо известны со времен древней Индии, хотя само химическое соединение не было идентифицировано и охарактеризовано до 19 века. Жители этих стран имели исторические знания об этом виде. Strychnos nux-vomica и фасоль Святого Игнатия (Strychnos ignatii ). Strychnos nux-vomica это дерево, произрастающее в тропические леса на Малабарское побережье в Южной Индии, Шри-Ланке и Индонезии, достигает высоты около 12 метров (39 футов). У дерева изогнутый, короткий, толстый ствол, а древесина мелкозернистая и очень прочная. Плод оранжевого цвета, размером с большое яблоко с твердой кожура и содержит пять семян, которые покрыты мягким, похожим на шерсть веществом. Созревшие семена выглядят как сплющенные диски, которые очень твердые. Эти семена являются основным коммерческим источником стрихнина, и они были впервые импортированы и проданы в Европе в качестве яда от грызунов и мелких животных. хищники. Strychnos ignatii древесный вьющийся кустарник из Филиппин. Плод этого растения, известного как фасоль Святого Игнатия, содержит до 25 семян, встроенных в мякоть. Семена содержат больше стрихнина, чем другие коммерческие алкалоиды. Свойства S. nux-vomica и S. ignatii по существу являются таковыми из алкалоида стрихнина.

Стрихнин был впервые открыт французскими химиками Джозеф Бьенэме Кавенту и Пьер-Жозеф Пеллетье в 1818 г. в бобе Святого Игнатия.[55] В некоторых Стрихнос растения 9,10-диметоксипроизводное стрихнина, алкалоида бруцин, тоже присутствует. Brucine не так ядовит, как стрихнин. Исторические записи показывают, что препараты, содержащие стрихнин (предположительно), использовались для убийства собак, кошек и птиц в Европе еще в 1640 году.[50] Он также использовался во время Вторая Мировая Война посредством Бригада Дирлевангера против гражданского населения.[56]

Структура стрихнина была впервые определена в 1946 году сэром Роберт Робинсон и в 1954 году этот алкалоид был синтезированный в лаборатории Роберт Б. Вудворд. Это один из самых известных синтезов в истории органической химии. Оба химика выиграли Нобелевская премия (Робинсон в 1947 году и Вудворд в 1965 году).[50]

Стрихнин использовался как сюжетный прием у автора. Агата Кристи Загадки убийства.[57]

Усилитель производительности

Стрихнин широко использовался в качестве спортивного средства. усилитель производительности и рекреационный стимулятор в конце 19 - начале 20 вв., благодаря судорожный эффекты. Максимилиан Теодор Бух предположил, что это лекарство от алкоголизма примерно в то же время. Считалось, что это похоже на кофе.[58][59] Его эффекты хорошо описаны в Х. Г. Уэллс новелла Невидимый человек: в заглавном персонаже говорится: «Стрихнин - прекрасное тонизирующее средство ... убирающее дряблость человека». Главный герой отвечает: «Это дьявол ... Это палеолит в бутылке».[60]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Получено из SciFinder. [7 мая 2018 г.]
  2. ^ а б c d Карманный справочник NIOSH по химической опасности. "#0570". Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  3. ^ Everett, A.J .; Опеншоу, Х.Т .; Смит, Г. Ф. (1957). «Состав аспидоспермина. Часть III. Реактивность по атомам азота и биогенетические соображения». Журнал химического общества: 1120–3. Дои:10.1039 / JR9570001120.
  4. ^ а б "Стрихнин". Немедленно опасные для жизни и здоровья концентрации (IDLH). Национальный институт охраны труда и здоровья (NIOSH).
  5. ^ Уэллс, Джон С. (2008). Словарь произношения Longman (3-е изд.). Лонгман. ISBN  978-1-4058-8118-0.
  6. ^ Джонс, Дэниел (2011). Плотва, Питер; Сеттер, Джейн; Эслинг, Джон (ред.). Кембриджский словарь произношения английского языка (18-е изд.). Издательство Кембриджского университета. ISBN  978-0-521-15255-6.
  7. ^ а б Шарма, Р. К., Consice учебник судебной медицины и токсикологии, Эльзевир, 2008
  8. ^ а б c Bonjoch, Josep; Соле, Даниэль (2000). «Синтез стрихнина». Химические обзоры. 100 (9): 3455–3482. Дои:10.1021 / cr9902547. PMID  11777429.
  9. ^ Дьюик, Пол М. (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: John Wiley & Sons. С. 377–378. ISBN  978-0-470-74167-2.
  10. ^ Treimer, Johannes F .; Зенк, Мейнхарт Х. (1979). «Очистка и свойства стриктозидинсинтазы, ключевого фермента в образовании индольных алкалоидов». Европейский журнал биохимии. 101 (1): 225–33. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1979.tb04235.x. PMID  510306.
  11. ^ а б Heimberger, Stanley I .; Скотт, А. Ян (1973). «Биосинтез стрихнина». Журнал химического общества, химические коммуникации (6): 217–8. Дои:10.1039 / C39730000217.
  12. ^ Тацис, Евангелос; Каркейейро, Инес; Дюже де Бернонвиль, Томас; и другие. (2017). «Трехферментная система для создания алкалоидного каркаса Strychnos из центрального биосинтетического промежуточного продукта». Nature Communications. 8 (316): 1–10. Bibcode:2017НатКо ... 8..316т. Дои:10.1038 / s41467-017-00154-х. ЧВК  5566405. PMID  28827772.
  13. ^ Виланд, Генрих; Гумлих, Вальтер (1932). "Über einige neue Reaktionen der Strychnos - Alkaloide. XI" [О некоторых новых реакциях алкалоидов Стрихноса. XI]. Annalen der Chemie Юстуса Либиха (на немецком). 494: 191–200. Дои:10.1002 / jlac.19324940116.
  14. ^ Nicolaou, K. C .; Вурлумис, Дионисий; Винссингер, Николас; Баран, Фил С. (2000). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie International Edition. 39 (1): 44–122. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L. PMID  10649349.
  15. ^ Робинсон, Роберт (1952). «Молекулярная структура стрихнина, бруцина и вомицина». Прогресс в органической химии. 1: 2.
  16. ^ К. К. Николау и Э. Дж. Соренсен, 1996 г., Классика в полном синтезе: цели, стратегии, методы. Вайли. ISBN  978-3-527-29231-8.[страница нужна ]
  17. ^ Woodward, R. B .; Cava, Michael P .; Ollis, W. D .; Голод, А .; Daeniker, H.U .; Шенкер, К. (1954). «Полный синтез стрихнина». Журнал Американского химического общества. 76 (18): 4749–51. Дои:10.1021 / ja01647a088. PMID  13305562.
  18. ^ Woodward, R.B .; Cava, M.P .; Оллис, W.D .; Голод, А .; Daeniker, H.U .; Шенкер, К. (1963). «Полный синтез стрихнина». Тетраэдр. 19 (2): 247–88. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 98529-1. PMID  13305562.
  19. ^ Waring, R.H .; Стивентон, Г. Б.; Митчелл, С. Молекулы смерти, Imperial College Press, 2007 г.[страница нужна ]
  20. ^ Brams, M .; Пандья, А .; Кузьмин, Д .; Van Elk, R .; Krijnen, L .; Yakel, J. L .; Цетлин, В .; Смит, А.Б .; Уленс, К. (2011). "Структурный и мутагенный план для молекулярного распознавания стрихнина и d-тубокурарина различными рецепторами Cys-петли". PLOS Биология. 9 (3): e1001034. Дои:10.1371 / journal.pbio.1001034. ЧВК  3066128. PMID  21468359.
  21. ^ ИНХЕМ: Информация о химической безопасности от межправительственных организаций: Стрихнин. http://www.inchem.org/documents/pims/chemical/pim507.htm
  22. ^ а б c d е ж г "CDC - База данных по безопасности и охране здоровья при чрезвычайных ситуациях: Биотоксин: СТРИХНИН - NIOSH". www.cdc.gov. Получено 2016-01-02.
  23. ^ а б c d Такер, Ричард К .; Haegele, MA (1971). «Сравнительная острая пероральная токсичность пестицидов для шести видов птиц». Токсикология и прикладная фармакология. 20 (1): 57–65. Дои:10.1016 / 0041-008X (71) 90088-3. PMID  5110827.
  24. ^ а б c RTECS (1935 г.)
  25. ^ а б Moraillon, R .; Пино, Л. (1978). "Diagnostic et traitement d'intoxications courantes des carnivores" [Диагностика и лечение обычных отравлений плотоядных животных]. Rec Med Vet (На французском). 174 (1–2): 36–43.
  26. ^ а б Лонго, В. Г .; Сильвестрини, В; Бовет, Д (1959). «Исследование судорожных свойств 5-7-дифенил-1-3-диазадамантана-6-01 (1757-I. S.)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 126 (1): 41–9. PMID  13642285.
  27. ^ Сетникар, I; Мурманн, Вт; Magistretti, M. J .; Да Ре, П (1960). «Аминометилхромоны, стимуляторы ствола головного мозга и антагонисты пентобарбитала». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 128: 176–81. PMID  14445192.
  28. ^ Хаас, Х (1960). «О 3-пиперидино-1-фенил-1-бициклогептенил-1-пропаноле (Акинетон). 2». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 128: 204–38. PMID  13710192.
  29. ^ Prasad, C.R .; Патнаик, Г. К .; Гупта, Р.C .; Ананд, Н; Дхаван, Б. Н. (1981). «Стимулирующая активность центральной нервной системы n- (дельта-3-хромен-3-карбонил) -4 иминопиридина (соединение 69/224)». Индийский журнал экспериментальной биологии. 19 (11): 1075–6. PMID  7338366.
  30. ^ Zapata-Ortiz, V .; Кастро де ла Мата, Р.; Барантес-Кампос, Р. (1961). "Die antconvulsive Wirkung des Cocains" [Противосудорожное действие кокаина]. Arzneimittel-Forschung (на немецком). 11: 657–62. PMID  13787891.
  31. ^ Sandberg, F; Кристиансон, К. (1970). «Сравнительное исследование судорожного действия алкалоидов стрихноса». Acta Pharmaceutica Suecica. 7 (4): 329–36. PMID  5480076.
  32. ^ Спектор, У. С. (1956). Справочник по токсикологии, Vol. 1, стр. 286. W. B. Saunders Company, Филадельфия.
  33. ^ Ward, Justus C .; Крэбтри, Д. Глен (1942). «Стрихнин X. Сравнительная точность методов биоанализа с желудочным зондом и внутрибрюшинным введением». Журнал Американской фармацевтической ассоциации. 31 (4): 113–5. Дои:10.1002 / jps.3030310406.
  34. ^ Дюверней, Шарлотта; Бабушка, Жоффруа Лорин де ла; Мазанкур, Филипп де; Альварес, Жан-Клод (2004). «Жидкостная хроматография / обнаружение матрицы фотодиодов для определения стрихнина в крови: отчет о смертельном случае». Международная криминалистическая экспертиза. 141 (1): 17–21. Дои:10.1016 / j.forsciint.2003.12.010. PMID  15066709.
  35. ^ Santhosh, G.J .; Джозеф, Вт; Томас, М. (2003). «Стрихниновое отравление». Журнал Ассоциации врачей Индии. 51: 739–40. PMID  14621058.
  36. ^ Zenz, C .; Дикерсон, О. Б.; Хорват, Э. П. (1994). Медицина труда, 3-е издание, с. 640. Сент-Луис.
  37. ^ Палатник, Уэсли; Митералл, Роберт; Ситар, Даниэль; Тененбейн, Милтон (2008). «Токсикокинетика острого отравления стрихнином». Журнал токсикологии: клиническая токсикология. 35 (6): 617–20. Дои:10.3109/15563659709001242. PMID  9365429.
  38. ^ Льюис, Р. Дж. (1996). Опасные свойства промышленных материалов Sax. Издание 9-е, тт. 1–3, с. 3025. Ван Ностранд Рейнхольд, Нью-Йорк.
  39. ^ Goodman, L. S .; Gilman, A. G .; Гилман, А. Фармакологические основы терапии, 1985, New York Macmillan Publishing & Co., Inc.
  40. ^ а б Госсел Т.А., Брикер Дж. Д. (1994). Принципы клинической токсикологии, 3-е издание, п. 351. Raven Press, Нью-Йорк.
  41. ^ Migliaccio, E; Челентано, Р; Viglietti, A; Viglietti, G (1990). «Отравление стрихнином. Клинический случай». Минерва Анестезиологическая. 56 (1–2): 41–2. PMID  2215981.
  42. ^ Ellenhorn, M.J .; Schonwald, S .; Ордог, Г. (1997). Дж. Вассербергер. Медицинская токсикология Элленхорн: диагностика и лечение отравлений человека, 2-е издание, с. 1660. Уильямс и Уилкинс, Балтимор.
  43. ^ CDC - Карманный справочник NIOSH по химической опасности
  44. ^ «Химия в своей стихии - стрихнине».. Королевское химическое общество. Получено 18 мая 2016.
  45. ^ Meyerhof, W .; Batram, C .; Kuhn, C .; Brockhoff, A .; Чудоба, Э .; Буфе, Б .; Аппендино, G .; Беренс, М. (2009). «Диапазоны молекулярной восприимчивости рецепторов горького вкуса TAS2R человека». Химические чувства. 35 (2): 157–70. Дои:10.1093 / chemse / bjp092. PMID  20022913.
  46. ^ Родился, С .; Левит, А .; Niv, M. Y .; Meyerhof, W .; Беренс, М. (2013). «Человеческий рецептор горького вкуса TAS2R10 адаптирован для работы с множеством разнообразных лигандов». Журнал неврологии. 33 (1): 201–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3248-12.2013. ЧВК  6618634. PMID  23283334.
  47. ^ Мейерхоф, Вольфганг; Родился Стефан; Брокхофф, Энн; Беренс, Майк (2011). «Молекулярная биология рецепторов горького вкуса млекопитающих. Обзор». Журнал вкусов и ароматов. 26 (4): 260–8. Дои:10.1002 / ffj.2041.
  48. ^ Lambert, J. R .; Byrick, R.J .; Хаммеке, М. Д. (1981). «Лечение острого отравления стрихнином». Журнал Канадской медицинской ассоциации. 124 (10): 1268–70. ЧВК  1705440. PMID  7237316.
  49. ^ 1949-, Гупта, Рамеш К. (Рамеш Чандра) (01.01.2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ. Elsevier / Academic Press. ISBN  978-0-12-800159-2. OCLC  433545336.CS1 maint: числовые имена: список авторов (ссылка на сайт)
  50. ^ а б c Гупта, Рамеш Ч .; Паточка, Иржи (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ. Лондон: Academic Press. п. 199. ISBN  9780080922737.
  51. ^ Кац, Джеймс; Прескотт, Кеннет; Вульф, Алан Д. (1996). «Отравление стрихнином из камбоджийского народного средства». Американский журнал неотложной медицины. 14 (5): 475–7. Дои:10.1016 / S0735-6757 (96) 90157-6. PMID  8765115.
  52. ^ Смит, Брент А. (1990). «Стрихниновое отравление». Журнал неотложной медицины. 8 (3): 321–5. Дои:10.1016 / 0736-4679 (90) 90013-Л. PMID  2197324.
  53. ^ Бойд, Роберт Э .; Бреннан, Питер Т .; Дэн, Джоу-Фанг; Рочестер, Дадли Ф .; Спайкер, Дэниел А. (1983). «Стрихниновое отравление». Американский журнал медицины. 74 (3): 507–12. Дои:10.1016/0002-9343(83)90999-3. PMID  6829597.
  54. ^ «Быстрое прекращение последовательности (RST) эпилептического статуса». 2014-06-04.
  55. ^ Пеллетье и Кавенту (1818 г.). ""Note sur un nouvel alkalai" (Обратите внимание на новую щелочь), Annales de Chimie et de Physique, т. 8, страницы 323-324. Смотрите также: Пеллетье и Кавенту (1819) "Mémoire sur un nouvel alcali Vegetal (la strychnine) Trouvé dans la feve de Saint-Ignace, la noix vomique, и т. Д." (Воспоминания о новой растительной щелочи (стрихнине), обнаруженной в бобах Святого Игнатия, nux-vomica и т. Д.) ». Annales de Chimie et de Physique. 10: 142–176. Внешняя ссылка в | название = (Помогите)CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  56. ^ Грюнбергер, Ричард. 12-летний рейх: социальная история нацистской Германии, 1933–1945 гг.. Холт, Райнхарт и Уинстон, 1971; п. 104.
  57. ^ «Убит Агатой Кристи: Стрихнин и детективный роман». www.open.edu. Открытый университет. Получено 27 июля 2017.
  58. ^ Инглис-Аркелл, Эстер (11 июня 2013 г.). «Крысиный яд стрихнин был одним из первых препаратов, повышающих производительность». io9. Gawker Media. Получено 23 ноя 2015.
  59. ^ «Строго-стрихнин - лекарства, которых следует избегать спортсменам».
  60. ^ Х. Г. Уэллс, Невидимый человек