Дантролен - Википедия - Dantrolene

Дантролен
Структурная формула дантролена
Модель заполнения пространства молекулы дантролена
Клинические данные
Торговые наименованияДантриум, Ревонто, Рианодекс
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682576
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2[1]
  • нас: C (риск не исключен)[1]
Маршруты
администрация		Устно, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность70%
МетаболизмПечень
ЭкскрецияЖелчный, почка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.027.895 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС10N4О5
Молярная масса314.257 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)
Натриевая соль дантролена (показана) представляет собой оранжевое кристаллическое твердое вещество.

Дантролен натрия, продается под торговой маркой Дантриум среди прочего, это постсинаптический мышечный релаксант это уменьшает связь возбуждения-сжатия в мышечные клетки.[3][4][5] Это достигается путем подавления Ca2+ ионы освободить от саркоплазматический ретикулум магазинов, противодействуя рианодиновые рецепторы.[6] Это основной препарат, используемый для лечения и профилактики злокачественная гипертермия, редкое опасное для жизни заболевание, вызванное Общая анестезия. Он также используется в управлении злокачественный нейролептический синдром, мышца спастичность (например, после удары, в параплегия, церебральный паралич, или пациенты с рассеянный склероз ), и отравление 2,4-динитрофенол[7][8] или родственными соединениями Dinoseb и Dinoterb.[9]

Наиболее частые побочные эффекты включают сонливость, головокружение, слабость, общее недомогание, утомляемость и диарею.[3][4]

Он продается Par Pharmaceuticals LLC как Dantrium (в Северной Америке) и Norgine BV как Dantrium, Dantamacrin или Dantrolen (в Европе). В больнице рекомендуется иметь минимальный запас из 36 флаконов дантролена общим объемом 720 мг, которых достаточно для человека весом 70 кг.[10]

Побочные эффекты

Центральная нервная система побочные эффекты довольно часто отмечаются и включают нарушения речи и зрения, психическую депрессию и спутанность сознания, галлюцинации, головную боль, бессонницу и обострение или ускорение приступов, а также повышенную нервозность. Наблюдались нечастые случаи угнетения дыхания или ощущения удушья. Дантролен часто вызывает достаточно сильное седативное действие, что лишает пациента возможности управлять автомобилем или работать с механизмами.[требуется медицинская цитата ]

Желудочно-кишечные эффекты включают неприятный привкус, снижение аппетита, тошнота, рвота, спазмы в животе и диарея.[требуется медицинская цитата ]

Побочные эффекты со стороны печени могут проявляться как бессимптомное повышение ферменты печени и / или билирубин или, что самое серьезное, со смертельным исходом и без смертельного исхода воспаление печени. Риск воспаления печени связан с продолжительностью лечения и суточной дозой. У пациентов, получавших лечение от гипертермии, до сих пор не наблюдалось токсического воздействия на печень. Пациентам, получающим хроническую терапию дантроленом, необходимо регулярно контролировать LFT.[требуется медицинская цитата ]

Плевральный выпот с воспаление фиброзного мешка вокруг сердца (только пероральное лечение), редкие случаи повреждение костного мозга, размытый мышечные боли, боли в спине, дерматологические реакции, преходящие сердечно-сосудистые реакции и кристаллы в моче дополнительно были замечены. Слабость мышц может сохраняться в течение нескольких дней после лечения.[требуется медицинская цитата ]

Мутагенность и канцерогенность

Неясно, оказывает ли дантролен канцерогенное действие.[требуется медицинская цитата ]

Противопоказания

Дантролен перорально нельзя использовать:[требуется медицинская цитата ]

  • люди с уже существующим заболеванием печени
  • люди с нарушенной функцией легких
  • люди с тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями
  • люди с известной гиперчувствительностью к дантролену
  • педиатрические пациенты до пяти лет
  • люди, которым необходим хороший мышечный баланс или сила для поддержания вертикального положения, двигательной функции или правильного нервно-мышечного баланса

Если индикация неотложная медицинская помощь, например, при злокачественной гипертермии, единственным существенным противопоказанием является гиперчувствительность.[требуется медицинская цитата ]

Беременность и кормление грудью

В случае необходимости во время беременности адекватные исследования на людях отсутствуют, поэтому препарат следует назначать беременным женщинам только при наличии четких показаний. Это может вызвать гипотонию у новорожденного, если ввести его непосредственно перед родами.[9]

Дантролен не следует давать кормление грудью матери. При необходимости лечения следует прекратить грудное вскармливание.[требуется медицинская цитата ]

Взаимодействия

Дантролен может вступать во взаимодействие со следующими препаратами:[11]

Фармакология

Дантролен угнетает связь возбуждения-сжатия в скелетные мышцы действуя как антагонист рецепторов к рецептор рианодина, и уменьшение свободных внутриклеточный кальций концентрация.[9]

Химия

Формула скелета азумолена. Слева виден атом брома, замещающий нитрогруппу дантролена.

Химически это гидантоин производное, но не проявляет противоэпилептической активности, как другие производные гидантоина, такие как фенитоин.[9]

Бедная вода растворимость дантролена приводит к определенным трудностям в его использовании.[9][12] Более водорастворимый аналог дантролена, азумолен, находится в разработке для аналогичных показаний.[12] Азумолен имеет бром остаток вместо нитро группа, содержащаяся в дантролене, и в 30 раз более водорастворима.[9]

Синтез

Первоначальный синтез патента начался с параграф-нитроанилин который подвергается диазотизация за которым следует хлорид меди (II) катализированное арилирование с фурфурол (по сути модифицированный Меервейн арилирование ). Затем он вступает в реакцию с 1-аминогидантоином с образованием конечного продукта.

Синтез дантролена:[13] Дэвис и Снайдер; Патент США 3415821 (С 1968 по Norwich Pharma Co ).

История

Дантролен был впервые описан в научной литературе в 1967 году как один из нескольких гидантоин производные, предложенные в качестве миорелаксантов нового класса.[14] Дантролен претерпел дальнейшее развитие, и его действие на скелетные мышцы был подробно описан в 1973 г.[15]

Дантролен широко применялся при лечении спастичность[16] до того, как его эффективность в лечении злокачественной гипертермии была обнаружена южноафриканским анестезиологом Гейсфордом Харрисоном и описана в знаменательной статье 1975 года, опубликованной в Британский журнал анестезии.[17] Харрисон экспериментально вызвал злокачественную гипертермию с помощью галотан анестезия у генетически чувствительных свиньи, и получил коэффициент выживаемости 87,5%, при этом семь из восьми его экспериментов выжили после внутривенный прием дантролена. Эффективность дантролена у людей позже была подтверждена в большом многоцентровом исследовании, опубликованном в 1982 г.[18] и подтверждено эпидемиологически в 1993 г.[19] До появления дантролена единственным доступным средством лечения злокачественной гипертермии было новокаин, что было связано с 60% смертностью в моделях на животных.[17]

Рекомендации

  1. ^ а б «Применение дантролена во время беременности». Drugs.com. 9 декабря 2019 г.. Получено 6 июля 2020.
  2. ^ «Дантриум в капсулах 25 мг - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 28 февраля 2020 г.. Получено 6 июля 2020.
  3. ^ а б «Дантриум-дантролен натриевая капсула». DailyMed. 1 февраля 2018 г.. Получено 6 июля 2020.
  4. ^ а б «Рианодекс дантролен натрия-дантролен натрия для инъекций, суспензия». DailyMed. 2 января 2019 г.. Получено 6 июля 2020.
  5. ^ «Ревонтодантролен натрия для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора». DailyMed. 4 мая 2020. Получено 6 июля 2020.
  6. ^ Zucchi, R; Ронка-Тестони, С. (март 1997 г.). «Са2 + канал / рианодиновый рецептор саркоплазматического ретикулума: модуляция эндогенными эффекторами, лекарствами и болезненными состояниями». Фармакологические обзоры. 49 (1): 1–51. PMID  9085308.
  7. ^ Кумар С., Баркер К., Сегер Д. (2002). «Динитрофенол-индуцированная гипертермия, разрешенная с помощью введения дантролена. Тезисы Североамериканского конгресса по клинической токсикологии». Clin Toxicol. 40 (5): 599–673. Дои:10.1081 / clt-120016859. S2CID  218865517.
  8. ^ Баркер К., Сегер Д., Кумар С. (2006). «Комментарий к статье« Летальный исход у детей в результате приема динитрофенола: выявление посмертной пищевой добавки »». Clin Toxicol. 44 (3): 351. Дои:10.1080/15563650600584709. PMID  16749560. S2CID  3057662.
  9. ^ а б c d е ж Краузе Т., Гербершаген М.Ю., Фиге М., Вайсхорн Р., Вапплер Ф (2004). «Дантролен - обзор его фармакологии, терапевтического применения и новых разработок». Анестезия. 59 (4): 364–73. Дои:10.1111 / j.1365-2044.2004.03658.x. PMID  15023108. S2CID  18537509.
  10. ^ Юнг Е.Ю., Манро Дж. (2015). «Разработка протокола злокачественной гипертермии». BMC Proceedings. 9 (Дополнение 1): A32. Дои:10.1186 / 1753-6561-9-S1-A32. ЧВК  4306034.
  11. ^ "Дантролен лекарственные взаимодействия". Epocrates Online. Эпократ. 2008 г. Проверено 31 декабря, 2008 г.
  12. ^ а б Sudo RT, Carmo PL, Trachez MM, Zapata-Sudo G (март 2008 г.). «Влияние азумолена на нормальные и склонные к злокачественной гипертермии скелетные мышцы». Basic Clin Pharmacol Toxicol. 102 (3): 308–16. Дои:10.1111 / j.1742-7843.2007.00156.x. PMID  18047479.
  13. ^ Snyder, H.R .; Davis, C. S .; Bickerton, R.K .; Холлидей, Р. П. (1967). «1- [5-Арилфурфурилиден) амино] гидантоины. Новый класс миорелаксантов». Журнал медицинской химии. 10 (5): 807–10. Дои:10.1021 / jm00317a011. PMID  6048486.
  14. ^ Снайдер HR, Дэвис К.С., Бикертон РК, Холлидей Р.П. (сентябрь 1967 г.). «1 - [(5-арилфурфурилиден) амино] гидантоины. Новый класс миорелаксантов». J Med Chem. 10 (5): 807–10. Дои:10.1021 / jm00317a011. PMID  6048486.
  15. ^ Эллис К.О., Кастеллион А.В., Хонкомп Л.Дж., Весселс, Флорида, Карпентер Д.Е., Халлидей Р.П. (июнь 1973 г.). «Дантролен, релаксант скелетных мышц прямого действия». J Pharm Sci. 62 (6): 948–51. Дои:10.1002 / jps.2600620619. PMID  4712630.
  16. ^ Пиндер, РМ; Brogden, RN; Speight, TM; Эйвери, GS (январь 1977 г.). «Дантролен натрия: обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности при спастичности». Наркотики. 13 (1): 3–23. Дои:10.2165/00003495-197713010-00002. PMID  318989. S2CID  7936488.
  17. ^ а б Харрисон Г.Г. (январь 1975 г.). «Контроль злокачественного гиперпирексического синдрома у свиней MHS с помощью дантролена натрия». Br J Anaesth. 47 (1): 62–5. Дои:10.1093 / bja / 47.1.62. PMID  1148076. S2CID  21991166. Отпечаток статьи, ставшей «Citation Classic», доступен в Харрисон Г.Г. (октябрь 1998 г.). «Контроль злокачественного гиперпирексического синдрома у свиней с MHS с помощью дантролена натрия. 1975». Br J Anaesth. 81 (4): 626–9, обсуждение 625. Дои:10.1093 / bja / 81.4.626. PMID  9924249.
  18. ^ Колб М.Э., Хорн М.Л., Марц Р. (апрель 1982 г.). «Дантролен при злокачественной гипертермии человека». Анестезиология. 56 (4): 254–62. Дои:10.1097/00000542-198204000-00005. PMID  7039419. S2CID  72069279.
  19. ^ Стразис К.П., Фокс А.В. (март 1993 г.). «Злокачественная гипертермия: обзор опубликованных случаев». Анест Анальг. 77 (3): 297–304. Дои:10.1213/00000539-199377020-00014. PMID  8346828.

внешняя ссылка

  • «Дантролен». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Дантролен натрия». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.