Нервно-мышечный блокатор - Neuromuscular-blocking drug

Общий вид нервно-мышечного соединения:
1. Аксон
2. Концевая пластина двигателя
3. Мышечное волокно
4. Миофибриллы

Детальный вид нервно-мышечного соединения:
1. Пресинаптический Терминал
2. Сарколемма
3. Синаптический пузырек
4. Никотиновый рецептор ацетилхолина
5. Митохондрия

Нервно-мышечные препараты блокировать нервно-мышечную передачу в нервно-мышечное соединение,^[1] вызывая паралич пострадавших скелетные мышцы. Это достигается за счет их действия на постсинаптические рецепторы ацетилхолина (Nm).

В клинической практике нервно-мышечная блокада используется дополнительно для анестезия производить паралич во-первых, чтобы парализовать голосовые связки и позволить интубацию трахеи, а во-вторых, оптимизировать операционное поле, подавляя спонтанную вентиляцию и вызывая расслабление скелетных мышц. Поскольку соответствующая доза нервно-мышечного блокатора может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (например, диафрагму), механическая вентиляция должны быть доступны для поддержания адекватного дыхание.

Пациенты по-прежнему ощущают боль даже после полного блокировка проводимости произошло; следовательно, общие анестетики и / или анальгетики также необходимо дать, чтобы предотвратить осведомленность об анестезии.

Номенклатура

Нервно-мышечные блокаторы часто подразделяются на два широких класса:

• Пахикурары - объемные молекулы с недеполяризующей активностью.
• Лептокурары - тонкие и гибкие молекулы, которые, как правило, обладают деполяризующей активностью.^[2]

Их также принято классифицировать на основе их химической структуры.

• Ацетилхолин, суксаметоний и декаметоний

Суксаметоний был синтезирован соединением двух ацетилхолин молекулы и имеет такое же количество тяжелых атомы между головками метония как декаметоний. Так же, как ацетилхолин, сукцинилхолин, декаметоний и другие полиметилен цепочки соответствующей длины с двумя метониями, головки имеют небольшие триметил оний головы и гибкие ссылки. Все они демонстрируют блок деполяризации.

• Аминостероиды

Панкуроний, векуроний, рокуроний, рапакуроний, дакуроний, малуэтин, дуадор, дипирандиум, пипекуроний, хандоний (HS-310), HS-342 и другие HS-соединения являются аминостероидными агентами. Их объединяет стероидный препарат структурная основа, обеспечивающая жесткое и громоздкое тело. Большинство агентов этой категории также можно отнести к недеполяризующим.

• Производные тетрагидроизохинолина

Составы на основе тетрагидроизохинолин фрагмент, такой как атракурий, мивакурий, и доксакуриум попадает в эту категорию. У них длинная и гибкая цепочка между оний головы, за исключением двойной связи мивакурий. D-тубокурарин и диметилтубокурарин также находятся в этой категории. Большинство агентов этой категории можно отнести к недеполяризующим.

• Галламин и другие химические классы

Галламин представляет собой трехчетвертичный эфир с тремя головками этония, прикрепленными к фенил кольцо через эфирную связь. Для их миорелаксирующего эффекта использовались многие другие структуры, такие как алькуроний (аллоферин), анатруксоний, диадоний, фазадиниум (AH8165) и тропеиниум.

• Новые агенты NMB

В последние годы большое количество исследований было посвящено новым типам миорелаксантов четвертичного аммония. Это асимметричный диэфир изохинолиний соединения и соединения бис-бензилтропиния, которые являются солями бистропиния различных двухосновные кислоты. Эти классы были разработаны для создания миорелаксанты которые действуют быстрее и короче. Как асимметричная структура соединений диэфира изохинолиния, так и ацилоксилированные бензильные группы на бисбензилтропиниях дестабилизируют их и могут приводить к спонтанному разрушению и, следовательно, к более короткой продолжительности действия.^[3]

Классификация

Эти препараты делятся на две группы:

• Недеполяризующие блокирующие агенты: Эти агенты составляют большинство клинически значимых нервно-мышечных блокаторов. Они действуют, конкурентно блокируя связывание ACh с его рецепторами, а в некоторых случаях они также напрямую блокируют ионотропный активность рецепторов ACh.^[4]
• Деполяризующие блокаторы: Эти агенты действуют деполяризующий то сарколемма скелета мышечное волокно. Эта стойкая деполяризация делает мышечные волокна устойчивыми к дальнейшей стимуляции ACh.

Недеполяризующие блокирующие агенты

А нервно-мышечный недеполяризующий агент это форма нервно-мышечный блокатор что не деполяризует торцевая пластина двигателя.^[5]

К этому классу относятся миорелаксанты четвертичного аммония. Миорелаксанты четвертичного аммония четвертичные аммониевые соли используется в качестве наркотики для расслабление мышц, чаще всего в анестезия. Необходимо предотвратить самопроизвольное движение мышц во время хирургические операции. Миорелаксанты подавляют нейрон передача в мышцу, блокируя никотиновый рецептор ацетилхолина. Что у них общего, и что необходимо для их действия, так это структурное присутствие четвертичных аммониевых групп, обычно двух. Некоторые из них встречаются в природе, а другие - синтезированный молекулы.^[6][2]

Карта разума показывая краткое изложение Нервно-мышечный недеполяризующий агент

Ниже приведены некоторые более распространенные агенты, которые действуют как конкурентные антагонисты против ацетилхолина на участке постсинаптических рецепторов ацетилхолина.

Тубокурарин, нашел в кураре южноамериканского завода Pareira, Chondrodendron tomentosum, является прототипом недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов. Он имеет медленное начало (> 5 мин) и длительное продолжительность действия (30 минут). Побочные эффекты включают: гипотония, что частично объясняется его эффектом увеличения гистамин выпуск, а вазодилататор,^[7] а также его эффект блокировки вегетативные ганглии.^[8] Выводится в моча.

Этот препарат должен блокировать около 70–80% рецепторов ACh для нарушения нервно-мышечной проводимости и, следовательно, для эффективной блокады. На данном этапе, потенциалы концевой пластины (EPP) все еще могут быть обнаружены, но они слишком малы, чтобы добраться до пороговый потенциал необходим для активации сокращения мышечных волокон.

Деполяризующие блокаторы

А деполяризующий нервно-мышечный блокирующий агент это форма нервно-мышечный блокатор что деполяризует торцевая пластина двигателя.^[10]

Примером является сукцинилхолин.

Карта разума показывая краткое изложение Нервно-мышечный деполяризующий агент

Деполяризующие блокирующие агенты действуют путем деполяризации плазматической мембраны мышечного волокна, подобно ацетилхолин. Однако эти агенты более устойчивы к разложению под действием ацетилхолинэстераза, фермент, ответственный за разложение ацетилхолина, и, таким образом, может более стойко деполяризовать мышечные волокна. Он отличается от ацетилхолина, который быстро разлагается и лишь временно деполяризует мышцы.

Блок деполяризации состоит из двух фаз. Во время фазы I (деполяризующая фаза) они вызывают мышечный фасцикуляции (подергивание мышц) при деполяризации мышечных волокон. В конце концов, после того, как произошла достаточная деполяризация, фаза II (десенсибилизирующая фаза), и мышца больше не реагирует на ацетилхолин, выделяемый мотонейроны. На этом этапе достигнута полная нервно-мышечная блокада.

Прототипом препарата, блокирующего деполяризацию, является сукцинилхолин (суксаметоний). Это единственный такой препарат, применяемый в клинических условиях. Он имеет быстрое начало (30 секунд), но очень короткую продолжительность действия (5-10 минут) из-за гидролиза различными холинэстеразами (такими как бутирилхолинэстераза в крови). Сукцинилхолин первоначально был известен как диацетилхолин, потому что структурно он состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных метильной группой. Декаметоний иногда, но редко, используется в клинической практике.

Сравнение препаратов

Основное различие заключается в отмене действия этих двух типов нервно-мышечных препаратов.

• Недеполяризующие блокаторы отменяют действие ингибитор ацетилхолинэстеразы препараты, поскольку недеполяризующие блокаторы являются конкурентными антагонистами рецептора ACh, поэтому их действие может быть отменено увеличением ACh.
• Деполяризующие блокаторы уже обладают АХ-подобным действием, поэтому эти агенты обладают пролонгированным действием под влиянием ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Прием деполяризующих блокаторов первоначально вызывает фасцикуляции (внезапное подергивание непосредственно перед параличом). Это связано с деполяризацией мышцы. Также послеоперационная боль связана с блокаторами деполяризации.

В тетаническое замирание это неспособность мышц поддерживать сросшийся тетания при достаточно высоких частотах электростимуляции.

• Недеполяризующие блокаторы оказывают такое влияние на пациентов, вероятно, за счет воздействия на пресинаптические рецепторы.^[11]
• Деполяризующие блокаторы не вызывают тетанического замирания. Однако клинически сходное проявление, называемое блокадой фазы II, возникает при повторных дозах суксаметония.

Это несоответствие диагностически полезно в случае интоксикации неизвестным нервно-мышечным блокатором.^[11]

Механизм действия

Рис.1 Простая иллюстрация того, как два ацетилхолин молекулы связываются со своими рецепторами на никотиновых рецепторах

Четвертичные миорелаксанты связываются с никотиновый рецептор ацетилхолина и ингибировать или препятствовать связыванию и эффекту АЧ к рецептор. Каждый АХ-рецептор имеет два рецептивных участка, и активация рецептора требует связывания с ними обоими. Каждый рецепторный сайт расположен в одной из двух α-субъединиц рецептора. У каждого принимающего сайта есть два дочерних сайта: анионный сайт, который привязан к катионный аммоний голову и сайт, который связывается с блокирующим агентом, жертвуя водородная связь.^[2]

Недеполяризующие агентыУменьшение связывания ацетилхолина приводит к снижению его действия и нейрон передача в мышца менее вероятно. Принято считать, что недеполяризующие агенты блокируют, действуя как обратимые конкурентные ингибиторы. То есть они связываются с рецептором как антагонисты и это оставляет меньше рецепторов, доступных для связывания ацетилхолина.^[2][12]

Деполяризующие агентыДеполяризация Агенты производят свой блок, связываясь с рецептором ACh и активируя его, вызывая сначала сокращение мышц, а затем паралич. Они связываются с рецептором и вызывают деполяризацию, открывая каналы, как это делает ацетилхолин. Это вызывает повторяющееся возбуждение, которое длится дольше, чем нормальное возбуждение ацетилхолином, и, скорее всего, объясняется сопротивлением деполяризующих агентов действию фермент ацетилхолинэстераза. Постоянная деполяризация и запуск рецепторов сохраняет замыкательную пластинку устойчивой к активации ацетилхолином. Следовательно, нормальная передача нейрона в мышцу не может вызвать сокращение мышцы, потому что замыкательная пластинка деполяризована и, следовательно, мышца парализована.^[2][12]

Привязка к никотиновый рецепторБолее коротким молекулам, таким как ацетилхолин, нужны две молекулы для активации рецептора, по одной на каждом рецепторном сайте. Конгенеры декаметония, которые предпочитают прямолинейные конформации (их самое низкое энергетическое состояние), обычно охватывают два рецептивных сайта одной молекулой (связывание между сайтами). Более длинные сородичи должны сгибаться при установке рецептивных участков.

Чем больше энергии требуется молекуле для изгиба и подгонки, тем ниже ее эффективность.^[13]

Структурные и конформационные отношения действия

Конформационное исследование на нервно-мышечные блокаторы относительно новый и развивающийся. Традиционный SAR исследования не определяют факторы окружающей среды на молекулы. Компьютер -основанный конформационный поиск предполагает, что молекулы в вакууме, что не так in vivo. Модели сольватации учитывают влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако никакая система сольватации не может имитировать эффект сложного жидкого состава организма.^[14]

Разделение миорелаксанты к жестким и нежестким - это максимум качественный. В энергия необходимые для конформационных изменений могут дать более точную и количественную картину. Энергия, необходимая для уменьшения оний Расстояние головы в более длинных цепочках миорелаксантов может количественно определять их способность сгибаться и соответствовать их рецептивным участкам.^[13] Используя компьютеры, можно вычислить конформер состояния с наименьшей энергией и, таким образом, наиболее населенный и наилучшим образом представляющий молекулу. Это состояние называется глобальным минимумом. Глобальный минимум для некоторых простых молекул может быть обнаружен довольно легко с уверенностью. Например, для декаметоний конформер прямой линии явно является самым низким энергетическим состоянием. С другой стороны, некоторые молекулы имеют много вращающихся связей, и их глобальный минимум можно только приблизительно определить.^[14]

Молекулярная длина и жесткость

Рис.2 Простая иллюстрация того, как декаметоний связывается с никотиновым рецептором. Луковые головки связываются с двумя отдельными субъединицами ионного канала.

Нервно-мышечные блокаторы должны помещаться в пространстве около 2 нанометров, что напоминает длину молекулы декаметония.^[13] Некоторые молекулы конгенеров декамтехония могут связываться только с одним рецептивным участком. Гибкие молекулы имеют больше шансов приспособиться к рецептивным сайтам. Однако наиболее густонаселенная форма может быть не самой подходящей. Очень гибкие молекулы, по сути, являются слабыми нервно-мышечными ингибиторами с плоскими кривыми зависимости от дозы. С другой стороны, жесткие или жесткие молекулы, как правило, хорошо подходят или совсем не подходят. Если подходит конформация с самой низкой энергией, соединение имеет высокую эффективность, потому что существует большая концентрация молекул, близкая к конформации с самой низкой энергией. Молекулы могут быть тонкими, но при этом жесткими.^[14] Декаметонию, например, требуется относительно высокая энергия для изменения N -N расстояние.^[13]

В общем, молекулярная жесткость способствует потенции, в то время как размер влияет на то, проявляет ли миорелаксант поляризующий или деполяризующий эффект.^[3] Катионы должен иметь возможность протекать через трансмембранную трубку ионный канал чтобы деполяризовать концевую пластину.^[14] Небольшие молекулы могут быть жесткими и мощными, но не могут занимать или блокировать область между рецептивными участками.^[3] С другой стороны, большие молекулы могут связываться с обоими рецептивными сайтами и препятствовать деполяризации катионов независимо от того, открыт или закрыт ионный канал внизу. Иметь липофильный Поверхность, направленная к синапсу, усиливает этот эффект, отталкивая катионы. Важность этого эффекта варьируется в зависимости от различных миорелаксантов, и отнесение деполяризации к недеполяризующим блокам является сложной проблемой. Ониевые головки обычно делаются небольшого размера, а цепи, соединяющие головки, обычно сохраняют расстояние N-N на уровне 10 атомов N или O. Принимая во внимание расстояние, структура цепи может варьироваться (двойная связь, циклогексил, бензил и т. Д.)^[14]

Сукцинилхолин имеет 10-атом расстояние между его N атомы, такие как декаметоний. Тем не менее, сообщалось, что для открытия одной молекулы, как в случае с ацетилхолином, нужны две молекулы. никотиновый ионный канал. Конформационное объяснение этого состоит в том, что каждый ацетилхолин фрагмент сукцинилхолина предпочитает бестактный (согнутый, цис) состояние. Притяжение между N и О атомов больше, чем отталкивание луковой головы. В этом наиболее густонаселенном состоянии расстояние N-N короче оптимального расстояния в десять атомов углерода и слишком мало, чтобы занять оба рецептивных участка. Это сходство между сукцинил- и ацетилхолином также объясняет его побочные эффекты, подобные ацетилхолину.^[14]Сравнивая молекулярные длины, пахикурары диметилтубокурарин и d-тубокурарин оба очень жесткие и имеют общую длину, близкую к 1,8 нм. Панкуроний и векуроний измерять 1,9 нм, тогда как пипекуроний составляет 2,1 нм. Эффективность этих соединений соответствует тому же порядку, что и их длина. Точно так же лептокурары предпочитают аналогичную длину. Декаметоний, имеющий размер 2 нм, является наиболее мощным в своей категории, тогда как C11 немного длиннее. Галламин несмотря на небольшой объем и жесткость, он является самым мощным в своем классе и имеет размер 1,9 нм.^[3][13] На основании этой информации можно сделать вывод, что оптимальная длина нервно-мышечных блокаторов, деполяризующих или нет, должна составлять от 2 до 2,1 нм.^[14]

CAR для длинноцепочечных бисчетвертичных тетрагидроизохинолинов, таких как атракурий, цисатракурий, мивакуриум и доксакуриум, трудно определить из-за их объемных ониевых головок и большого количества вращающихся облигации и группы. Эти агенты должны следовать тому же восприимчивый топологии, как и другие, что означает, что они не помещаются между принимающими участками без изгиба.^[13] Мивакуриум например, имеет молекулярную длину 3,6 нм при растяжении, что далеко от оптимума 2–2,1 нм. Мивакуриум, атракуриум и доксакуриум имеют большее расстояние N-N и большую молекулярную длину, чем d-тубокурарин, даже когда он изогнут. Чтобы сделать их подходящими, у них есть гибкие соединения, которые дают их луковичным головам возможность выгодно расположиться. Этот сценарий изогнутого N-N, вероятно, не применим к лаудексий и декаметилен бисатропий, которые предпочитают прямое телосложение.^[14]

Пиво и закон Рейха

Был сделан вывод, что ацетилхолин и родственные соединения должны находиться в бестактный (изогнутая) конфигурация при связывании с никотиновым рецептором.^[15] Исследования Бирса и Райха холинергических рецепторов в 1970 году показали взаимосвязь, влияющую на то, является ли соединение мускариновый или никотиновый. Они показали, что расстояние от центра четвертичного атома N до ван дер Ваальс удлинение соответствующего атома О (или эквивалентного акцептора Н-связи) является определяющим фактором. Если расстояние составляет 0,44 нм, соединение проявляет мускариновые свойства, а если расстояние составляет 0,59 нм, преобладают никотиновые свойства.^[16])

Рациональный дизайн

Панкуроний остается одним из немногих миорелаксантов, логически и рационально созданных на основе данных о взаимосвязи структура-действие / эффекты. А стероидный препарат каркас был выбран из-за подходящего размера и жесткости. Были вставлены ацетилхолиновые фрагменты для увеличения сродства к рецептору. Несмотря на множество нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость восстановления, он имел большой успех и в то время был самым сильнодействующим нервно-мышечным препаратом. Панкуроний и некоторые другие нейромышечные блокаторы блокируют М2-рецепторы и, следовательно, влияют на блуждающий нерв, что приводит к гипотония и тахикардия. Этот мускариновый блокирующий эффект связан с ацетилхолиновой составляющей кольца А на панкуронии. Делая атом N на кольце A третичным, кольцо теряет свою ацетилхолиновую составляющую, и полученное соединение, векуроний, имеет почти в 100 раз меньшее сродство к рецепторам мускарина при сохранении своего никотинового сродства и аналогичной продолжительности действия. Следовательно, векуроний не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему.^[2] Кольцо D демонстрирует превосходные свойства, с большой точностью подтверждающие правило Пива и Райха. В результате векуроний обладает наибольшей эффективностью и специфичностью из всех моночетвертичных соединений.^[14]

Сила

Две функциональные группы вносят значительный вклад в аминостероидный нервно-мышечная блокирующая способность, предполагается, что они позволяют им связывать рецептор в двух точках. Бисчетвертичное двухточечное расположение на A и D-кольце (связывание между сайтами) или ацетилхолиновый фрагмент D-кольца (связывание в двух точках внутри сайта) наиболее вероятно будет успешным. Третья группа может иметь различные эффекты.^[14] Четвертичные и ацетильные группы в кольце A и D пипекурония предотвращают его связывание внутри сайта (связывание с двумя точками в одном и том же сайте). Вместо этого он должен связываться как бисчетвертичный (межсайтовый).^[3] Эти структуры очень отличаются от ацетилхолина и свободного пипекурония из-за никотиновых или мускариновых побочных эффектов, связанных с ацетилхолиновой составляющей. Кроме того, они защищают молекулу от гидролиза холинэстеразами, что объясняет ее природу экскреции почками. Четыре метильные группы на четвертичных атомах азота делает его менее липофильным, чем большинство аминостероидов. Это также влияет на метаболизм пипекурония, препятствуя захвату печенью, метаболизму и желчный экскреция. Длина молекулы (2,1 нм, близка к идеальной) и ее жесткость делают пипекуроний наиболее мощным и чистым однообъемным бисчетвертичным веществом. Несмотря на то, что расстояние N-N (1,6 нм) далеко от того, что считается идеальным, его луковые головки хорошо видны, а четвертичные группы помогают соединить луковые головки с анионными центрами рецепторов без проблем с хиральностью.^[14]

Добавление более двух головок лука обычно не увеличивает потенцию. Хотя третья ониевая головка в галламине, кажется, помогает расположить две внешние головки около оптимальной молекулярной длины, она может мешать неблагоприятно, и галламин оказывается слабым миорелаксантом, как и все поличетвертичные соединения. Считая ацетилхолин кватернизирующей группой больше, чем метил и ацильная группа больше, чем ацетил, уменьшили бы активность молекулы. Заряженный N и карбонил Атомы O удалены от структур, с которыми они связываются на рецептивных участках, и, таким образом, снижают активность. Карбонил O в векурония, например, выталкивается наружу, чтобы соединить Водородная связь донор рецептивного сайта. Это также помогает объяснить, почему галламин, рокуроний и рапакуроний обладают относительно низкой активностью.^[14]В общем, кватернизация метила оптимальна для эффективности, но, вопреки этому правилу, триметильные производные галламина обладают более низкой активностью, чем галламин. Причина этого в том, что галламин имеет неоптимальное расстояние N-N. Замена этильных групп метильными группами также сделает молекулярную длину короче оптимальной. Метоксилирование тетрагидроизохинолиниевых агентов, по-видимому, улучшает их эффективность. Как метоксилирование улучшает потенцию, пока неясно. Гистамин высвобождение является обычным атрибутом миорелаксантов бензилизохинолиния. Эта проблема обычно уменьшается с увеличением потенции и меньшими дозами. Необходимость в больших дозах увеличивает степень этого побочного эффекта. Конформационные или структурные объяснения высвобождения гистамина неясны.^[14]

Фармакокинетика

Метаболизм и устранение Гофмана

Рис.3 Простая иллюстрация того, как векуроний связывается с никотиновым рецептором. Его D-кольцо связывается с рецептором в двух точках, а липофильная сторона молекулы отталкивает катионы от прохождения через ионный канал.

Деацетилирование векуроний в положении 3 приводит к очень активному метаболиту.^[17] На случай, если рапакуроний 3-деацилированный метаболит даже сильнее, чем рапакуроний. Пока D-кольцо ацетилхолин часть остается неизменной, они сохраняют расслабляющий эффект на мышцы. Мононуклеоз-четвертичный аминостероиды произведено с деацилирование в позиции 17, напротив, обычно слабые миорелаксанты.^[14] В развитии атракурий основная идея заключалась в том, чтобы использовать Устранение Хофмана миорелаксанта in vivo. При работе с молекулами бисбензилизохинолиниевого типа, добавление в молекулу соответствующих свойств, таких как подходящие электрон снимающая группа тогда Устранение Хофмана должно произойти в условиях in vivo. Атракуриум, образующийся молекула, самопроизвольно распадается в организме на неактивный соединения и особенно полезен для пациентов с почка или печень неудача. СНГ-атракурий очень похож на атракуриум, за исключением того, что он более эффективен и имеет более слабую тенденцию вызывать гистамин выпуск.^[2]

Структурные отношения ко времени начала

Влияние структуры на начало действия не очень хорошо известно, за исключением того, что время начала обратно пропорционально потенции.^[18] В общем мононуклеоз-четвертичные аминостероиды быстрее, чем бис-четвертичный соединения, что означает, что они также имеют более низкую эффективность. Возможное объяснение этого эффекта заключается в том, что доставка лекарств и связывание рецепторов имеют разные временные рамки. Более слабые миорелаксанты вводятся в больших дозах, поэтому в организме больше молекул центральное отделение должен распространиться в отделение для эффектов, который представляет собой пространство во рту рецептора тела. После доставки в отсек эффектов все молекулы действуй быстро.^[19] С терапевтической точки зрения эта взаимосвязь очень неудобна, потому что низкая эффективность, часто означающая низкую специфичность, может снизить запас прочности, тем самым увеличивая шансы побочные эффекты. Кроме того, хотя низкая потенция обычно ускоряет начало действия, это не гарантирует быстрого начала. Галламин, например, слабый и медленный. Когда необходимо быстрое начало, тогда сукцинилхолин или рокуроний обычно предпочтительнее.^[14]

Устранение

Миорелаксанты могут быть самые разные метаболические пути и важно, чтобы лекарство не накапливалось, если определенные пути выведения не активны, например, в почка неудача.

Побочные эффекты

Поскольку эти препараты могут вызывать паралич из диафрагма, механическая вентиляция должна быть под рукой для обеспечения дыхания.

Кроме того, эти препараты могут проявлять сердечно-сосудистый эффекты, поскольку они не полностью селективны для никотиновый рецептор и, следовательно, может влиять на мускариновые рецепторы.^[8] Если никотиновые рецепторы вегетативные ганглии или мозговое вещество надпочечников заблокированы, эти препараты могут вызывать вегетативные симптомы. Также нервно-мышечные блокаторы могут облегчить гистамин выпуск, вызывающий гипотонию, промывание, и тахикардия.

Сукцинилхолин также может вызывать злокачественная гипертермия в редких случаях у пациентов, которые могут быть восприимчивыми.

При деполяризации мускулатуры суксаметоний может вызвать временное высвобождение большого количества калий из мышечных волокон. Это подвергает пациента риску опасных для жизни осложнений, таких как: гиперкалиемия и сердечные аритмии.

Некоторые препараты, такие как аминогликозид антибиотики и полимиксин и немного фторхинолоны также обладают нервно-мышечным блокирующим действием в качестве побочного эффекта.^[20]

Оценка эффекта

Методы оценки степени нервно-мышечной блокады включают оценку мышечной реакции на стимулы от поверхностных электродов, например, в поезд из четырех человек тест, в котором четыре таких стимула даются в быстрой последовательности. При отсутствии нервно-мышечной блокады результирующие мышечные сокращения имеют одинаковую силу, но постепенно уменьшаются в случае нервно-мышечной блокады.^[21] Рекомендуется при непрерывном введении нервно-мышечных блокаторов в интенсивная терапия.^[22]

Разворот

Эффект недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов может быть отменен с помощью ингибиторы ацетилхолинэстеразы, неостигмин, и эдрофоний, как обычно используемые примеры. Из них эдрофониум проявляет более быстрое начало действия, чем неостигмин, но он ненадежен при использовании для противодействия глубокому нервно-мышечному блоку.^[23] Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому предварительным условием для их действия является неполный нервно-мышечный блок, потому что в случае блокирования каждого рецептора ацетилхолина не имеет значения, сколько ацетилхолина присутствует.

Сугаммадекс это новый препарат для снятия нервно-мышечной блокады путем рокуроний и векуроний в общая анестезия. Это первая селективный релаксант связывающий агент (SRBA).^[24]

История

Кураре это грубый извлекать из некоторых южноамериканских растений родов Стрихнос и Хондродендрон, первоначально привезенные в Европу такими исследователями, как Уолтер Рэли^[25] В 19 веке было известно, что парализующий эффект отчасти благодаря исследованиям таких ученых, как Клод Бернар.^[26] D-тубокурарин а мононуклеоз-четвертичный алкалоид был изолирован от Chondrodendron tomentosum в 1942 году, и было показано, что он является основным компонентом кураре, ответственным за парализующий эффект. В то время было известно, что кураре и, следовательно, d-тубокурарин работают в нервно-мышечное соединение. Выделение тубокурарина и его маркетинг в качестве лекарственного средства Интокострин привело к дополнительным исследованиям в области нервно-мышечных блокаторов. Ученые выяснили, что эффективность тубокурарина связана с расстоянием между ними. четвертичный аммоний головы.^[6][27]

Дальнейшие исследования привели к разработке синтезированный молекулы с различными курариформными эффектами, в зависимости от расстояния между четвертичный аммоний группы. Один из синтезированных бис- четвертичные декаметоний 10-углерод бис-четвертичное соединение. После исследования декаметония ученые разработали суксаметоний, представляющий собой двойную молекулу ацетилхолина, которая была связана ацетил конец. Открытие и разработка суксаметония привели к Нобелевская премия по медицине в 1957 г. Суксаметоний продемонстрировал другой блокирующий эффект, так как его эффект достигался быстрее и усиливал реакцию в мышца перед блоком. Также известно, что эффекты тубокурарина обратимы при ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тогда как декаметониевый и суксаметониевый блоки не обратимы.^[6][2]

Другое соединение малуэтин это был бис-четвертичный стероид был выделен из растения Malouetia bequaertiana и проявил курариформную активность. Это привело к появлению синтетического наркотика. панкуроний, а бис-четвертичный стероид, а впоследствии и другие препараты с лучшими фармакологическими свойствами.^[6][28] Исследования этих молекул помогли улучшить понимание физиология из нейроны и рецепторы.

Смотрите также

• Блокатор ганглиозов

использованная литература

внешние ссылки

• Нервно-мышечные + блокаторы + агенты в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)