Трикрезилфосфат - Tricresyl phosphate

Три-орто-крезилфосфат
Скелетная формула трикрезилфосфата
Шариковая модель молекулы три-ОРТО-крезилфосфата
Имена
Другие имена
три-о-крезилфосфат
TOCP
тритолилфосфат
три-о-толиловый эфир фосфорной кислоты
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.014.136 Отредактируйте это в Викиданных
Номер RTECS
  • o-: TD0350000
UNII
Номер ООН2574
Характеристики
C21ЧАС21О4п
Молярная масса368,37 г / моль
Внешностьбесцветная жидкость
Температура плавления -40 ° С (-40 ° F, 233 К)
Точка кипения 255 ° С (491 ° F, 528 К) (10 мм рт. Ст.)
Опасности
Пиктограммы GHSGHS08: Опасность для здоровьяGHS09: Опасность для окружающей среды
Сигнальное слово GHSОпасность
H370, H411
P260, P264, P270, P273, P307 + 311, P321, P391, P405, P501
NFPA 704 (огненный алмаз)
точка возгорания> 225 ° С (437 ° F, 498 К)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Трикрезилфосфат (TCP), представляет собой смесь трех изомерных органофосфат соединения, наиболее часто используемые в качестве огнестойкий материал и в производстве для лаки и лаки как пластификатор. Это бесцветная вязкая жидкость, хотя коммерческие образцы обычно желтого цвета. Он практически не растворяется в воде, но легко растворяется в органических растворителях, таких как толуол, гексан, и диэтиловый эфир среди прочего. Он был синтезирован Александром Вильямсоном в 1854 году после реакции пентахлорид фосфора с крезол (смесь пара-, орто- и метаизомеров метилфенола), хотя современные производители могут приготовить TCP, смешав крезол с оксихлорид фосфора или же фосфорная кислота также. TCP, особенно полностью орто-изомер, является возбудителем ряда острых отравлений. Его хроническая токсичность также вызывает беспокойство. Орто-изомер редко используется сам по себе из-за его чрезвычайно токсичной природы за пределами лабораторных исследований, требующих изомерной чистоты, и обычно исключается из коммерческих продуктов, в которых используется TCP.

Изомеры

Наиболее опасными считаются изомеры, содержащие орто изомеры, такие как три-орто-крезилфосфат, ТОСР. В Всемирная организация здоровья в 1990 г. заявил, что «из-за значительных различий в чувствительности людей к ТОСР невозможно установить безопасный уровень воздействия» и «поэтому ТОСР считаются серьезной опасностью для здоровья человека».[1] Поэтому были предприняты энергичные усилия, чтобы уменьшить содержание орто изомеры в коммерческом TCP, если существует риск воздействия на человека.[2] Однако исследователи из Вашингтонский университет обнаружил, что не-орто Изомеры TCP, присутствующие в синтетических маслах для реактивных двигателей, действительно ингибируют определенные ферменты.[3]

Бедствия для здоровья от ПТС

TCP стал источником эпидемии острой полинейропатия в Шри-Ланке, где 20 тамильских девочек были отравлены маслом гингили, загрязненным TCP. Это токсичное вещество, вызывающее невропатия, паралич рук и ног и / или смерть людей и животных. Он может попадать внутрь, вдыхать или даже всасываться через кожу. Его орто-изомер известен как источник нескольких отсроченных вспышек нейротоксичности в недавней истории. Современные коммерческие продукты обычно содержат только пара- и метаизомеры TCP из-за отсутствия нейротоксического потенциала в этих изомерах.

Самое раннее известное событие массового отравления TOCP началось еще в 1899 году, когда шести пациентам французской больницы дали смесь от кашля с фосфокрезотом, содержащую органофосфат сложный. Фармацевт Жюль Бриссоне синтезировал это соединение в надежде вылечить туберкулез легких (туберкулез ), но вскоре после введения у всех 6 пациентов развилось полинейропатия.[4] В оригинальной бумажной рекламе этот фосфокрезот описывался как:[5]

Мягкая, прозрачная жидкость, почти без вкуса и запаха, не раздражающая слизистые оболочки желудка. Когда креозот сочетается с фосфорной кислотой, метаболическое действие более выражено, и фосот переносится в больших дозах и дольше, чем креозот или гваякол. Доза препарата один-два грамма трижды в день.

Наибольшее массовое отравление TOCP произошло в 1930 году, когда в эпоху сухого закона Соединенных Штатов появился популярный напиток «Джинджер Джейк» (или ямайский «Джейк»).[4] Хотя напиток был основным заменителем алкоголя в тот период, когда все алкогольные напитки были запрещены правительством США, он также был внесен в список лекарств от «различных болезней» в Фармакопее США, и поэтому его было легко приобрести.[6] До 100 000 человек были отравлены и 5 000 парализованы, когда производитель имбиря Джейка добавил в свой продукт линдол - соединение, состоящее в основном из ТОСФ.[7] Точная причина того, почему TOCP был обнаружен у Джинджер Джейк, оспаривается; некоторые источники утверждают, что это было дальнейшее извлечение корня Ямайки,[4] другие поливают напиток,[8] а другой - в результате загрязнения смазочными маслами.[9] Пьянство Джинджер Джейк привело к так называемой «прогулке Джейка», в которой пациенты испытали крайне нерегулярную походку, вызванную онемением ног, за которым последовал паралич запястий и стоп. В медицинских журналах было описано, что он вызывает нейродегенеративный синдром замедленной нейропатии, индуцированной органофосфатами (OPIDN), «характеризующийся поражением дистальных отделов аксонов, атаксией и дегенерацией нейронов в спинном мозге и периферической нервной системе». [10]

Химическая структура апиола
Листья петрушки

В 1932 году 60 европейских женщин перенесли отравление ТОСР с помощью препарата, вызывающего аборт. Апиол.[4] Этот препарат, образованный фенилпропаноид соединение, извлеченное из петрушка листьев, на протяжении всей истории использовался - и даже рекомендовался самим Гиппократом - для прерывания беременности.[11] Заражение современного лекарства в 1932 году было не случайным, а скорее включенным в качестве «дополнительного стимула».[4] Те, кто принимал таблетку, испытали кому, судороги, паралич нижней части тела (параплегию) и часто смерть. [12] Впоследствии апиол подвергался критике со стороны врачей, журналистов и активистов до его прекращения, ссылаясь на то, что опасность слишком велика, а количество отравлений, вероятно, выше, чем предполагалось.[13]

Другие массовые отравления[7] включают:

  • 60 южноафриканцев были отравлены после того, как в 1937 году использовали зараженное кулинарное масло, хранившееся в бочках, где раньше хранилось смазочное масло.
  • В двух отдельных инцидентах 1940 года 74 и не менее 17 человек в частях швейцарской армии испытали аналогичную вспышку, когда их кулинарное масло было загрязнено пулеметным маслом. Они стали известны как "Нефтяные солдаты ".
  • 11 Южноафриканцы использовали воду из бочек лакокрасочного завода, на котором в 1950-х годах хранилось ТОСФ.
  • 10 000 человек в Марокко были отравлены, когда употребляли пищевое масло, загрязненное смазочным маслом для реактивных самолетов, в 1959 году.

Аэротоксический синдром

TCP используется в качестве присадки к маслу для газотурбинных двигателей и потенциально может загрязнить кабину авиалайнера через стравить воздух "событие дыма ". Аэротоксический синдром это название предполагаемых побочных эффектов (с симптомами, включая потеря памяти, депрессия и шизофрения ), вызванного воздействием химических веществ в двигателе, хотя исследования, финансируемые промышленностью Великобритании, не установили связи между TCP и долгосрочными проблемами со здоровьем.[14]

Безопасность

Животные

В исследованиях по медленные лори (Nyticebus coucang coucang), наблюдаются многочисленные хронические эффекты от местного применения.[15] Также отрицательно сказалось развитие плаценты у млекопитающих.[10]

Метаболизм

Хотя TOCP в основном выводится с мочой и калом, он частично метаболизируется системой цитохрома P450 печени. Пути включают гидроксилирование по одной или нескольким метильным группам, деарилирование (удаление о-крезильной группы) и превращение гидроксиметил группы в альдегид или карбоновая кислота.[нужна цитата ]

Первый шаг приводит к салигенин циклический о-толилфосфат (СКОТП) средний, а нейротоксин. Справа первая ступень метаболизма TOCP изображена с помощью химических структур. Этот промежуточный продукт способен подавлять целевая эстераза нейропатии (NTE) и приводит к классической отложенной нейропатии, индуцированной органофосфатами (OPIDN ). В тандеме TOCP наносит физический урон, аксон все разрушение и миелин распад внутри специализированных клеток, передающих нервные импульсы (нейроны ).[16]

Помимо образования SCOTP, взаимодействия между TOCP и двумя различными комплексами цитохрома P450 человека (1A2 и 3A4) могут дополнительно продуцировать 2- (орто-крезил) -4ЧАС-1,2,3-бензодиоксафосфоран-2-он (CBDP).[17] Этот метаболит может связываться с бутирилхолинэстеразой (BuChE) и / или ацетилхолинэстеразой (AChE).

Связывание с BuChE не приводит к побочным эффектам, поскольку его типичная роль заключается в ковалентном связывании с фосфорорганическими ядами и их детоксикации путем инактивации. Опасности в метаболизме TOCP в CBDP возникают, когда его способность связываться с AChE становится неизбежной, поскольку инактивация фермента в нервных синапсах может быть летальной. Фермент играет важную роль в прекращении передачи нервного импульса, «гидролизуя нейромедиатор ацетилхолин». [18] После инактивации ацетилхолин больше не может расщепляться в организме и приводит к неконтролируемым мышечным спазмам, парализованному дыханию (брадикардия ), судороги и / или смерть.[19] К счастью, TOCP считается слабым ингибитором AChE.[20]

Начало и лечение

У людей первыми симптомами являются слабость / паралич рук и ног с обеих сторон тела из-за повреждения периферической нервной системы (полинейропатия ) и ощущение иголки (парестезия ).[21] Начало обычно происходит между 3–28 днями после первоначального контакта.[4] При проглатывании этому могут предшествовать желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. Скорость метаболизма зависит от вида и человека; у некоторых людей развилась тяжелая полинейропатия после приема 0,15 г TOCP, тогда как у других было зарегистрировано бессимптомное течение после приема 1-2 г. Хотя в случаях острого воздействия смерть является редкостью, паралич может длиться месяцами или годами из-за различий в полу, возрасте и путях воздействия. Кардинальное лечение - это физиотерапия для восстановления способности рук и ног, хотя может потребоваться до 4 лет, чтобы восстановить лишь часть двигательного контроля.[22]

Воздействие TOCP было охарактеризовано рядом наблюдений:[4]

Рекомендации

  1. ^ «Критерии экологического здоровья трикрезилфосфата A110». Международная программа химической безопасности. ВОЗ Женева. 1990 г.
  2. ^ Рамсден, Дж. Дж. (2013). "На долю орто изомеры в трикрезилфосфатах, содержащихся в реактивном масле ». Журнал биологической физики и химии. 13 (2): 69–72. Дои:10.4024 / 03RA13L.jbpc.13.02.
  3. ^ Бейкер, Пол Э .; Коул, Тоби Б .; Картрайт, Меган; Сузуки, Стефани М .; Thummel, Kenneth E .; Lin, Yvonne S .; Co, Aila L .; Ретти, Аллан Э .; Ким, Джерри Х .; Ферлонг, Клемент Э. (2013). «Определение более безопасных противоизносных триарилфосфатных присадок для смазочных материалов для реактивных двигателей». Химико-биологические взаимодействия. 203 (1): 257–264. Дои:10.1016 / j.cbi.2012.10.005. ЧВК  3618534. PMID  23085349.
  4. ^ а б c d е ж грамм Susser, M .; Штейн, З. (1957-04-01). «Вспышка отравления три-орто-крезилфосфатом (T.O.C.P.) в Дурбане». Медицина труда и окружающей среды. 14 (2): 111–120. Дои:10.1136 / oem.14.2.111. ISSN  1351-0711. ЧВК  1037779. PMID  13426434.
  5. ^ Петрояну, Г.А. (Декабрь 2016 г.). «Невропатические органофосфаты: от Скругема, Хайма и Лоро до паралича ноги Джейка». Die Pharmazie - Международный журнал фармацевтических наук. Avoxa - Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH. 71: 738–744 - через Ingenta Connect.
  6. ^ "У Джейка тоже нога". www.fresnostate.edu. Получено 2020-04-24.
  7. ^ а б Органофосфаты и здоровье. World Scientific. 2001. с. 159. ISBN  1783261439.
  8. ^ "Эффект Джейка Уолка". Самогон.
  9. ^ Нейротоксичность: выявление и контроль ядов нервной системы: новые достижения в неврологии. Конгресс США, Управление оценки технологий. 1990. стр. 47.
  10. ^ а б Ян, Бэй; Ван, Синьлу; Ма, Илинь; Ян, Лэй; Рен, юань; Ю, Дайнань; Цяо, Бо; Шэнь, Синь; Лю, Хуэй; Чжан, Далей; Куанг, Хайбинь (январь 2020 г.). «Три-орто-крезилфосфат (TOCP) -индуцированная репродуктивная токсичность, связанная с апоптозом плаценты, аутофагией и окислительным стрессом у беременных мышей». Экологическая токсикология. 35 (1): 97–107. Дои:10.1002 / tox.22846. ISSN  1520-4081. PMID  31566301.
  11. ^ Пиццато, Маргарита (16.07.2012). «Апиол: абортивное и токсическое действие»..
  12. ^ ГЕРМАН К; LE ROUX A; FIDDES FS (16 июня 1956 г.). «Смерть от апиола в качестве абортивного средства». Ланцет. 267 (6929): 937–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (56) 91522-7. PMID  13320936.
  13. ^ Куинн, Л. Дж .; Harris, C .; Джорон, Г. Э. (15 апреля 1958 г.). «Письма в редакцию: отравление апиолом». Журнал Канадской медицинской ассоциации. 78 (8): 635–636. ЧВК  1829842. PMID  20325694.
  14. ^ «Парламент Великобритании: элементы здорового воздуха в салоне».
  15. ^ Vij, S .; Канагасунтерам Р. (1972). «Влияние отравления три-о-крезилфосфатом (ТОСФ) на окончания сенсорных нервов медленного лори: Nycticebus coucang coucang». Acta Neuropathologica. 20 (2): 150–159. Дои:10.1007 / BF00691131. ISSN  0001-6322. PMID  4336145. S2CID  519641.
  16. ^ Prineas, J. (1969-08-01). «Триортокрезилфосфатная миопатия». Архив неврологии. 21 (2): 150–156. Дои:10.1001 / archneur.1969.00480140050005. ISSN  0003-9942. PMID  5797349.
  17. ^ Рейнен, Джелле; Нематоллахи, Лейла; Фиддер, Алекс; Vermeulen, Nico P.E .; Ноорт, Даан; Командир Ян Н. М. (20.04.2015). «Характеристика цитохрома P450 человека, участвующего в биоактивации триорто-крезилфосфата (ToCP)». Химические исследования в токсикологии. 28 (4): 711–721. Дои:10.1021 / tx500490v. ISSN  0893-228X. PMID  25706813.
  18. ^ Массон, Патрик; Локридж, Оксана (февраль 2010 г.). «Бутирилхолинэстераза для защиты от фосфорорганических ядов: каталитические сложности и гистерезисное поведение». Архивы биохимии и биофизики. 494 (2): 107–120. Дои:10.1016 / j.abb.2009.12.005. ЧВК  2819560. PMID  20004171.
  19. ^ «Ингибирование холинэстеразы». Extoxnet. Корнелл Университет. Сентябрь 1993 г.
  20. ^ О, Шин Дж. (2010). Лечение и лечение заболеваний нервно-мышечного соединения. ISBN  978-1-4377-0372-6.
  21. ^ «Трикрезилфосфат (EHC 110, 1990)». www.inchem.org. Получено 2020-05-05.
  22. ^ Inoue, N .; Fujishiro, K .; Мори, К .; Мацуока, М. (1 декабря 1988 г.). «Отравление триортокрезилфосфатом - обзор случаев заболевания людей». Журнал UOEH. 10 (4): 433–42. Дои:10.7888 / juoeh.10.433. PMID  3062730.