Полимиксин - Polymyxin

Колистин
Полимиксин B (R = H - полимиксин B1, R = CH3 полимиксин B2)

Полимиксины находятся антибиотики. Полимиксины B и E (также известный как колистин ) используются при лечении грамотрицательных бактериальных инфекций. Они работают в основном за счет расщепления бактериального клеточная мембрана. Они являются частью более широкого класса молекул, называемых нерибосомальные пептиды.

Они производятся в природе Грамположительные бактерии такие как Paenibacillus polymyxa.

Медицинское использование

Полимиксиновые антибиотики относительно нейротоксичный и нефротоксичный, поэтому обычно используются только как Крайнее средство если современные антибиотики неэффективны или противопоказаны. Типичное применение - при инфекциях, вызванных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью. Синегнойная палочка или карбапенемаза -производство Энтеробактерии.[1][2] Полимиксины в меньшей степени влияют на Грамположительный организмов, а иногда и в сочетании с другими агентами (например, триметоприм / полимиксин ) для расширения эффективного спектра.[3]

Полимиксины B не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их вводят перорально только в том случае, если целью является дезинфекция желудочно-кишечного тракта.[3] Другая путь введения выбирается для системного лечения, например парентерального (часто внутривенного) или ингаляционного.[1][3] Их также используют наружно в виде крема или капель для лечения. наружный отит (ухо пловцов), и как компонент мазь с тройным антибиотиком для лечения и профилактики кожных инфекций.[3][4]

Механизм действия

После привязки к липополисахарид (LPS) в наружной мембране грамотрицательных бактерий полимиксины разрушают как внешнюю, так и внутреннюю мембраны. Гидрофобный хвост играет важную роль в повреждении мембраны, что позволяет предположить моющее средство -подобный способ действия.[1]

Удаление гидрофобного хвоста полимиксина B дает нонапептид полимиксина, который все еще связывается с LPS, но больше не убивает бактериальные клетки. Однако он по-прежнему заметно увеличивает проницаемость стенки бактериальной клетки для других антибиотиков, указывая на то, что он все еще вызывает некоторую степень дезорганизации мембран.[5]

Грамотрицательные бактерии могут развивать устойчивость к полимиксинам посредством различных модификаций структуры LPS, которые ингибируют связывание полимиксинов с LPS.[6]

Устойчивость к антибиотикам к этому препарату растет, особенно на юге Китая. Недавно ген мкр-1, который придает устойчивость к антибиотикам, был выделен из бактериальных плазмид в Энтеробактерии.[7][8]

Химия

Цифры обозначают последовательность загрузки аминокислот.

Полимиксины представляют собой группу циклических нерибосомных полипептидов (NRP), которые биосинтезируются бактериями, принадлежащими к роду Бациллы, более конкретно подрод Paenibacillus. Полимиксины состоят из 10 аминокислота остатки, шесть из которых являются L-α, γ-диаминомасляная кислота (L-DAB). Остатки DAB заставляют полимиксины иметь несколько положительно заряженных групп при физиологическом pH. Семь аминокислотных остатков образуют основной циклический компонент, в то время как три других отходят от одного из циклических остатков в виде линейной цепи, оканчивающейся либо 6-метилоктановой кислотой, либо 6-метилгептановой кислотой на N-конце. Во время циклизации остаток 10 связывается с мостиковым остатком 4.[9] Аминокислотные остатки и мономеры DAB обычно имеют L (лево) конфигурацию, однако некоторые штаммы, такие как P. polymyxa PKB1, по наблюдениям, включают DAB с D (правосторонней) конфигурацией в положении 3, продуцируя варианты полимиксина B.[10]

Полимиксин M также известен как «маттацин».[11]

Биосинтез

Множественные ферментные домены для образования натурального продукта полимиксина D

Полимиксины производятся негрибосомный пептид синтетазные системы в Грамположительные бактерии такие как Paenibacillus polymyxa. Как и другие NRP, полимиксины собираются синтетазами с несколькими модулями, каждый из которых содержит набор ферментных доменов, которые последовательно действуют на растущую цепь, добавляя следующий остаток и удлиняя цепь посредством реакций образования пептидной связи и конденсации. На последних этапах задействован домен тиоэстеразы на С-конце последнего модуля для циклизации молекулы и освобождения цепи от фермента.[12]

Исследование

Полимиксины используются для нейтрализации или поглощения примесей ЛПС в образцах, например, в иммунологических экспериментах. Минимизация загрязнения LPS может быть важной, потому что LPS может вызывать сильные реакции со стороны иммунных клеток, искажая результаты экспериментов.

Увеличивая проницаемость бактериальной мембранной системы, полимиксин также используется в клинической работе для увеличения высвобождения секретируемых токсинов, таких как Шига токсин, от кишечная палочка.[13]

Глобальная проблема продвижения устойчивость к противомикробным препаратам привела к возобновлению интереса к их использованию.[14]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c Велков, Тони; Робертс, Кейд Д.; Нация, Роджер Л; Томпсон, Филип Э; Ли, Цзянь (01.06.2013). «Фармакология полимиксинов: новый взгляд на« старый »класс антибиотиков». Будущая микробиология. 8 (6): 711–724. Дои:10.2217 / fmb.13.39. ISSN  1746-0913. ЧВК  3852176. PMID  23701329.
  2. ^ Falagas ME, Kasiakou SK (февраль 2006 г.). «Токсичность полимиксинов: систематический обзор данных старых и недавних исследований». Crit Care. 10 (1): R27. Дои:10.1186 / cc3995. ЧВК  1550802. PMID  16507149.
  3. ^ а б c d Poirel, L; Джайол, А; Нордманн, П. (апрель 2017 г.). «Полимиксины: антибактериальная активность, тестирование чувствительности и механизмы устойчивости, кодируемые плазмидами или хромосомами». Обзоры клинической микробиологии. 30 (2): 557–596. Дои:10.1128 / CMR.00064-16. ЧВК  5355641. PMID  28275006.
  4. ^ Огбру, Омудом. «Неомицин сульфат (кортиспорин): побочные эффекты лекарств и дозировка». MedicineNet. Получено 11 июн 2017.
  5. ^ Tsubery, H .; Офек, И .; Cohen, S .; Фридкин, М. (01.01.2000). «Изучение взаимосвязи структуры и активности нонапептида полимиксина B». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 479: 219–222. Дои:10.1007 / 0-306-46831-X_18. ISBN  978-0-306-46409-6. ISSN  0065-2598. PMID  10897422.
  6. ^ Тран А.Х., Лестер М.Э., Стед СМ и др. (Август 2005 г.). «Устойчивость к антимикробному пептиду полимиксину требует миристоилирования липида A Escherichia coli и Salmonella typhimurium». J. Biol. Chem. 280 (31): 28186–28194. Дои:10.1074 / jbc.M505020200. PMID  15951433.
  7. ^ Вольф, Джошуа (2015). «Устойчивость к антибиотикам угрожает эффективности профилактики». Ланцетные инфекционные болезни. 15 (12): 1368–1369. Дои:10.1016 / S1473-3099 (15) 00317-5. PMID  26482598.
  8. ^ Лю YY; и другие. (18 ноября 2015 г.). «Появление плазмид-опосредованного механизма устойчивости к колистину MCR-1 у животных и людей в Китае: микробиологическое и молекулярно-биологическое исследование». Ланцет. 16 (2): 161–8. Дои:10.1016 / S1473-3099 (15) 00424-7. PMID  26603172.
  9. ^ Дьюик, Пол М. (2002-01-03). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход. Джон Вили и сыновья. ISBN  9780471496410.
  10. ^ Shaheen, M .; Li, J .; Росс, А. С .; Vederas, J.C .; Дженсен, С. Э. Хим. Биол. 2011, 18, 1640–1648.
  11. ^ Мартин Н.И., Ху Х., Моак М.М. и др. (Апрель 2003 г.). «Выделение, структурная характеристика и свойства маттацина (полимиксина M), циклического пептидного антибиотика, продуцируемого Paenibacillus kobensis M». J. Biol. Chem. 278 (15): 13124–13132. Дои:10.1074 / jbc.M212364200. PMID  12569104.
  12. ^ Копп Ф., Марахиэль М.А. (2007). «Стратегии макроциклизации в биосинтезе поликетидов и нерибосомных пептидов». Nat Prod Rep. 24 (4): 735–49. Дои:10.1039 / b613652b. PMID  17653357.
  13. ^ Ёкояма, К. (2000). «Производство токсина шига кишечной палочкой, измеренное относительно токсинов, связанных с мембранными везикулами». Письма о микробиологии FEMS. 192 (1): 139–144. Дои:10.1111 / j.1574-6968.2000.tb09372.x. ISSN  0378-1097. PMID  11040442.
  14. ^ Falagas, ME; Grammatikos, AP; Михалопулос, А (2008). «Потенциал антибиотиков старого поколения для удовлетворения текущей потребности в новых антибиотиках». Expert Rev Anti Infect Ther. 6 (5): 593–600. Дои:10.1586/14787210.6.5.593. PMID  18847400. S2CID  13158593.