Гидроксибупропион - Hydroxybupropion

Гидроксибупропион
Hydroxybupropion.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		N / A - метаболит лекарственного средства
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC13ЧАС18ClNО2
Молярная масса255.74 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Гидроксибупропион (кодовое название BW 306U), или же 6-гидроксибупропион, является основным активный метаболит из антидепрессант и Отказ от курения препарат, средство, медикамент бупропион.[1] Он образуется из бупропиона печень фермент CYP2B6 в течение метаболизм первого прохождения.[1] При пероральном лечении бупропионом гидроксибупропион присутствует в плазма в площадь под кривой концентрации в 16-20 раз превышающие концентрацию самого бупропиона,[1][2] демонстрируя обширное превращение бупропиона в гидроксибупропион у людей.[1] Таким образом, гидроксибупропион, вероятно, будет играть очень важную роль в эффектах перорального бупропиона, который можно точно рассматривать как функционирующий в основном как пролекарство к гидроксибупропиону.[1]

По сравнению с бупропионом гидроксибупропион по своей эффективности аналогичен ингибитор обратного захвата норэпинефрина (IC50 = 1,7 мкМ) (и, вероятно, также действует как агент, высвобождающий норэпинефрин, аналогично бупропиону), но существенно слабее ингибитор обратного захвата дофамина (IC50 => 10 мкМ).[3] Как и бупропион, гидроксибупропион также является неконкурентный антагонист из рецепторы nACh, Такие как α4β2 и α3β4, но по сравнению с ним он даже более мощный.[1][3][4][5][6]

Фармакокинетика

Бупропион интенсивно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, но подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении, что ограничивает его системную биодоступность. Точная биодоступность еще предстоит определить, поскольку внутривенной формы не существует. Предполагается, что абсорбция составляет 80-90%.[7][8] Его период полувыведения составляет от 3 до 4 часов и демонстрирует умеренное связывание с белками плазмы человека (от 82 до 88%) с исходным соединением и гидроксибупропионом, проявляющим наивысшее сродство.[9][10] Бупропион представляет собой рацемическую смесь и метаболизируется в печени, главным образом, за счет окислительного расщепления его боковых цепей с помощью CYP2B6. Гидроксибупропион - самый мощный из метаболитов. Он формируется через "гидроксилирование трет-бутильной группы"CYP2B6 и выводится через почки.[9] Значения C max гидроксибупропиона в 4-7 раз больше, чем у бупропиона, в то время как воздействие гидроксибупропиона в «10 раз» больше, чем у бупропиона. Период полувыведения гидроксибупропиона составляет примерно 20 часов, плюс-минус 5 часов и достигает стабильной концентрации в течение 8 дней.[9][10]

Исследование

Хотя есть патенты, предлагающие использование и составы этого соединения, гидроксибупроприон в настоящее время не продается как лекарство сам по себе и доступен только для использования в доклинических исследованиях. Гидроксибупропион не входит в список лекарств или контролируемых веществ.[11] Можно получить доступ к документам GLP (Надлежащая лабораторная практика) с подробным описанием анализов / методов для дальнейшего исследования и выделения этого препарата.[12][13] В остальном, в настоящее время имеется мало регуляторных данных для гидроксибупропиона. Более того, имеется мало информации, позволяющей предположить, что гидроксибупропион может злоупотреблять. Тем не менее, он изучался как возможное терапевтическое средство при злоупотреблении алкоголем и никотином в качестве сопутствующего лекарственного средства.[14]

В настоящее время проведено несколько клинических испытаний или токсикологических исследований, оценивающих только гидроксибупропион. Существуют клинические исследования, которые оценивают гидроксибупропион в сочетании с бупропионом, предполагая, что гидроксибупропион является основной формой соединения, ответственной за его клиническую эффективность.[15][16] Кроме того, при оценке трансдермальной доставки бупропиона и гидроксибупропиона бупропион является лучшим кандидатом, учитывая его повышенную скорость диффузии через образцы кожи.[17] В настоящее время проведено несколько токсикологических исследований, оценивающих только гидроксибупропион. Однако есть некоторые исследования, которые оценивают это соединение в сочетании с другими или его родительским соединением.

Смотрите также

  • Радафаксин - циклизованное производное гидроксибупропиона
  • Манифаксин - аналог радафаксина и гидроксибупропиона

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Линда П. Двоскин (29 января 2014 г.). Новые цели и методы лечения злоупотребления психостимуляторами. Elsevier Science. С. 177–216. ISBN  978-0-12-420177-4.
  2. ^ Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 612–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  3. ^ а б Дамай М.И., Кэрролл Ф.И., Итон Дж. Б. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Энантиоселективные эффекты гидроксиметаболитов бупропиона на поведение и на функцию переносчиков моноаминов и никотиновых рецепторов». Мол. Pharmacol. 66 (3): 675–82. Дои:10,1124 / моль. 104,001313. PMID  15322260.
  4. ^ Чжу А.З., Кокс Л.С., Ноллен Н. и др. (Декабрь 2012 г.). "CYP2B6 и фармакология прекращения курения бупропиона: роль гидроксибупропиона". Clin. Pharmacol. Ther. 92 (6): 771–7. Дои:10.1038 / clpt.2012.186. ЧВК  3729209. PMID  23149928.
  5. ^ Льюис Э. Фоксхолл; Мария Альма Родригес (11 октября 2014 г.). Достижения в области лечения больных раком. Springer. С. 265–. ISBN  978-1-4939-0986-5.
  6. ^ Банкол А. Джонсон (10 октября 2010 г.). Медицина наркозависимости: наука и практика. Springer Science & Business Media. С. 433–. ISBN  978-1-4419-0338-9.
  7. ^ Dhillon S .; Ян Л. П. Х .; Курран М. П. (2008). «Обзор его использования в управлении большим депрессивным расстройством». Наркотики. 68 (5): 653–689. Дои:10.2165/00003495-200868050-00011. PMID  18370448.
  8. ^ Национальный центр биотехнологической информации. (нет данных). Открытая база данных PubChem. Бупроприон, CID 62889. Получено из https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/62884?from=summary - x291 # section = Top.
  9. ^ а б c Glaxosmithkline. (2004). (бупропиона гидрохлорид) Таблетки. Извлекаются из https://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/briefing/2004-4065b1-20-tab11A-Wellbutrin-Tabs-SLR028.pdf
  10. ^ а б Джефферсон, JW; Прадко, Ю.Ф .; Муир, KT (ноябрь 2005 г.). «Бупропион для лечения большого депрессивного расстройства: фармакокинетические и лекарственные соображения». Клиническая терапия. 27 (11): 1685–95. Дои:10.1016 / j.clinthera.2005.11.011. PMID  16368442.
  11. ^ оранжевая книга http://www.deadiversion.usdoj.gov/schedules/orangebook/orangebook.pdf
  12. ^ ПРОВЕРЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ЦИТОХРОМА P450 ЧЕЛОВЕКА, http://dmd.aspetjournals.org/content/32/6/647.full.pdf+html
  13. ^ Coles, R .; Хараш, Э. (15 сентября 2007 г.). «Стереоселективный анализ бупропиона и гидроксибупропиона в плазме и моче человека с помощью ЖХ / МС / МС». Журнал хроматографии B. 857 (1): 67–75. Дои:10.1016 / j.jchromb.2007.07.007. PMID  17656162.
  14. ^ Хамад МО, Кипту П.К., Стинчкомб А.Л., Крукс ПА (2006-10-15). «Синтез и гидролитическое поведение двух новых трехкомпонентных препаратов налтрексона и 6β-налтрексола с гидроксибупропионом в качестве потенциальных агентов для злоупотребления алкоголем и отказа от курения». Биоорганическая и медицинская химия. 14 (20): 7051–7061. Дои:10.1016 / j.bmc.2006.06.018. PMID  16798000.
  15. ^ Кэрролл FI, Blough BE, Mascarella SW, Navarro HA, Lukas RJ, Damaj MI (2014). Бупропион и аналоги бупропиона для лечения заболеваний ЦНС. Успехи фармакологии. 69. С. 177–216. Дои:10.1016 / B978-0-12-420118-7.00005-6. ISBN  9780124201187. PMID  24484978.
  16. ^ Чжу А.З., Кокс Л.С., Ноллен Н., Фасеру Б., Окуйеми К.С., Ахлувалия Дж.С., Беновиц Н.Л., Тиндейл РФ (декабрь 2012 г.). "CYP2B6 и фармакология отказа от курения бупропиона: роль гидроксибупропиона". Clin Pharmacol Ther. 92 (6): 771–7. Дои:10.1038 / clpt.2012.186. ЧВК  3729209. PMID  23149928.
  17. ^ Кипту П.К., Паудель К.С., Хаммелл, округ Колумбия, Пиннинти Р.Р., Чен Дж., Крукс П.А., Стинчкомб А.Л. (февраль 2009 г.). «Трансдермальная доставка бупропиона и его активного метаболита, гидроксибупропиона: стратегия пролекарства как альтернативный подход». J Pharm Sci. 98 (2): 583–94. Дои:10.1002 / jps.21463. ЧВК  2612091. PMID  18623203.