Фенфлурамин - Википедия - Fenfluramine

Фенфлурамин
Фенфлурамин2DCSD.svg
Клинические данные
Торговые наименованияФинтепла
Другие именаZX008
AHFS /Drugs.comФинтепла
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: Би 2
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада13–30 часов[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.616 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС16F3N
Молярная масса231.262 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Фенфлурамин, продается под торговой маркой Финтепла, это лекарство, используемое для лечения судорог, связанных с Синдром Драве у людей в возрасте двух лет и старше.[2]

Наиболее частые побочные реакции включают снижение аппетита; сонливость, седативный эффект и вялость; понос; запор; аномальная эхокардиограмма; усталость или недостаток энергии; атаксия (нарушение координации), нарушение равновесия, нарушение походки (проблемы с ходьбой); повышенное артериальное давление; слюнотечение, гиперсекреция слюны (гиперпродукция слюны); гипертермия (лихорадка); Инфекция верхних дыхательных путей; рвота; уменьшился вес; риск падений; и эпилептический статус.[2]

Медицинское использование

В Соединенных Штатах фенфлурамин показан для лечения судорог, связанных с Синдром Драве у людей в возрасте двух лет и старше.[2]

Синдром Драве - опасная для жизни, редкая и хроническая форма эпилепсия.[2] Он часто характеризуется тяжелыми и неумолимыми припадками, несмотря на лечение.[2]

Побочные эффекты

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) маркировка фенфлурамина включает предупреждение в рамке, в котором говорится, что препарат связан с пороком клапанов сердца (VHD) и легочной артериальной гипертензией (PAH).[2] Из-за рисков VHD и PAH фенфлурамин доступен только в рамках программы ограниченного распространения лекарств в рамках стратегии оценки и снижения риска (REMS).[2] Фенфлурамин REMS требует, чтобы медицинские работники, выписывающие фенфлурамин, и аптеки, которые отпускают фенфлурамин, были специально сертифицированы для фенфлурамина REMS, а пациенты были зарегистрированы в REMS.[2] В рамках требований REMS для приема фенфлурамина лица, назначающие препараты, и пациенты должны придерживаться необходимого кардиологического мониторинга с эхокардиограммой.[2]

В более высоких терапевтических дозах Головная боль, понос, головокружение, сухость во рту, Эректильная дисфункция, беспокойство, бессонница, раздражительность, летаргия, и ЦНС стимуляция сообщалось с фенфлурамином.[1]

Были сообщения о том, что хроническое лечение фенфлурамином связывают с эмоциональная нестабильность, когнитивные нарушения, депрессия, психоз, обострение ранее существовавшего психоза (шизофрения ), и нарушения сна.[1][3] Было высказано предположение, что некоторые из этих эффектов могут быть опосредованы серотонинергический нейротоксичность / истощение серотонина при хроническом введении и / или активации серотонина 5-HT2А рецепторы.[3][4][5][6]

Заболевание сердечного клапана

Характерная аномалия клапана, наблюдаемая при приеме фенфлурамина, представляет собой утолщение створки и сухожильные хорды. Один из механизмов, используемых для объяснения этого явления, включает рецепторы серотонина сердечного клапана, которые, как считается, помогают регулировать рост. Поскольку фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин стимулировать рецепторы серотонина, это могло привести к аномалиям клапанов, обнаруживаемым у пациентов, принимающих фенфлурамин. В частности, норфенфлурамин является мощным ингибитором обратного захвата 5-HT нервными окончаниями.[7] Фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин влияют на 5-HT2B рецепторы, которых много в сердечных клапанах человека. Предполагаемый механизм, посредством которого фенфлурамин вызывает повреждение, заключается в чрезмерной или несоответствующей стимуляции этих рецепторов, приводящей к несоответствующему делению клапанных клеток. Эту идею поддерживает тот факт, что эта аномалия клапана также наблюдалась у пациентов, принимавших другие препараты, воздействующие на 5-HT.2B рецепторы.[8][9]

Согласно исследованию 5743 бывших пользователей, проведенному опытным кардиологом истца, повреждение сердечного клапана продолжалось еще долгое время после прекращения приема лекарства.[10] Из числа протестированных пользователей пострадали 20% женщин и 12% мужчин. Для всех бывших наркоманов в 7 раз увеличилась вероятность того, что им понадобится операция по поводу сердечных клапанов, вызванных приемом препарата.[10]

Передозировка

В передозировка, фенфлурамин может вызывать серотониновый синдром и быстро приводят к смерти.[11][12]

Фармакология

Фармакодинамика

Фенфлурамин действует прежде всего как агент, высвобождающий серотонин.[13][14] Повышает уровень серотонин, а нейротрансмиттер регулирует настроение, аппетит и другие функции.[13][14] Фенфлурамин вызывает выпуск серотонина путем нарушения везикулярный хранение нейротрансмиттера и обращение серотонина транспортер функция.[15] Препарат также действует как агент, высвобождающий норэпинефрин в меньшей степени, особенно через активный метаболит норфенфлурамин.[13][14] В высоких концентрациях норфенфлурамин, хотя и не фенфлурамин, также действует как агент, высвобождающий дофамин, поэтому фенфлурамин может действовать и в очень высоких дозах.[13][14] Помимо высвобождения моноаминов, фенфлурамин очень слабо связывается с серотонином. 5-HT2 рецепторы, норфенфлурамин связывается и активирует серотонин 5-HT2B и 5-HT2C рецепторы с высоким сродством и серотонином 5-HT2А рецептор с умеренным сродством.[16][17] Результат повышенного серотонинергический и норадренергический нейротрансмиссия это чувство сытости и снижение аппетита.

Комбинация фенфлурамина с фентермин, а агент, высвобождающий норэпинефрин-дофамин действуя в первую очередь на норэпинефрин, приводит к хорошо сбалансированному агент, высвобождающий серотонин-норэпинефрин с более слабыми эффектами высвобождения дофамина.[13][14]

Фенфлурамин, фентермин и высвобождение моноаминов (EC50, нМ)
Препарат, средство, медикаментNEDA5-HTТипСсылка
Фенфлурамин739>10,00079.3–108SRA[18][13][14]
  D-Фенфлурамин302>10,00051.7SNRA[18][13]
  L-Фенфлурамин>10,000>10,000147SRA[13][19]
Норфенфлурамин168–1701,900–1,925104SNRA[13][14]
Фентермин39.42623,511NDRA[18]

Фармакокинетика

В период полувыведения фенфлурамина, как сообщается, составляет от 13 до 30 часов.[1] Было установлено, что средний период полувыведения его энантиомеров составляет 19 часов для дексфенфлурамина и 25 часов для левфенфлурамина.[11] Норфенфлурамин, основной активный метаболит фенфлурамина имеет период полувыведения, который примерно в 1,5-2 раза больше, чем у фенфлурамина, со средними значениями 34 часа для декснорфенфлурамина и 50 часов для левнорфенфлурамина.[11]

Химия

Фенфлурамин - это замещенный амфетамин и также известен как 3-трифторметил-N-этиламфетамин.[11] Это рацемическая смесь из двух энантиомеры, дексфенфлурамин и левофенфлурамин.[11] Немного аналоги фенфлурамина включают норфенфлурамин, Benfluorex, флуцеторекс, и флудорекс.

История

Фенфлурамин был разработан в начале 1960-х годов и был введен в Франция в 1963 г.[11] Около 50 миллионов европейцев лечились фенфлурамином для подавления аппетита в период с 1963 по 1996 год.[11] Фенфлурамин был одобрен в Соединенные Штаты в 1973 г.[11] Комбинация фенфлурамина и фентермина была предложена в 1984 году.[11] Примерно 5 миллионов человек в Соединенных Штатах получали фенфлурамин или дексфенфлурамин с фентермином или без него в период с 1996 по 1998 год.[11]

В начале 1990-х французские исследователи сообщили о связи фенфлурамина с первичным легочная гипертония и одышка у небольшой выборки пациентов.[11] Фенфлурамин был снят с рынка США в 1997 году после сообщений о заболевание сердечного клапана[20][21] и постоянное обнаружение легочной гипертензии, включая состояние, известное как сердечный фиброз.[22] Впоследствии он был изъят с других рынков по всему миру. Он был запрещен в Индии в 1998 году.[23]

Фенфлурамин был подавитель аппетита который использовался для лечения ожирение.[11] Он использовался как сам по себе, так и в сочетании с фентермином, как часть лекарства от ожирения Фен-Фен.[11]

В июне 2020 года фенфлурамин был одобрен для медицинского применения в США с показанием для лечения синдрома Драве.[2][24]

Эффективность фенфлурамина для лечения судорог, связанных с синдромом Драве, была продемонстрирована в двух клинических исследованиях с участием 202 человек в возрасте от двух до восемнадцати лет.[2] В исследованиях измерялось изменение частоты судорожных припадков по сравнению с исходным уровнем.[2] В обоих исследованиях у субъектов, получавших фенфлурамин, наблюдалось значительно большее снижение частоты судорожных припадков во время испытаний, чем у субъектов, получавших плацебо (неактивное лечение).[2] Это снижение наблюдалось в течение 3-4 недель и в целом оставалось неизменным в течение 14-15-недельных периодов лечения.[2]

Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) удовлетворило заявку на фенфлурамин. приоритетный обзор и орфанный препарат обозначения.[2][25][26] FDA предоставило Zogenix, Inc. одобрение Fintepla.[2]

15 октября 2020 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA) приняла положительное заключение, рекомендуя выдачу регистрационного удостоверения на лекарственный препарат Fintepla, предназначенный для лечения припадков, связанных с синдромом Драве.[27]

Общество и культура

Фирменные наименования

Фенфлурамин ранее продавался, среди прочего, под торговыми марками Pondimin, Ponderax и Adifax.[нужна цитата ]

Рекреационное использование

Сообщается, что в отличие от различных других производных амфетамина, фенфлурамин дисфорический, "неприятно вялый ", а невызывающий привыкание в терапевтических дозах.[28] Однако сообщалось, что он используется в рекреационных целях в высоких дозах от 80 до 400 мг, которые описаны как производящие эйфория, амфетамин -подобные эффекты, седация, и галлюциногенный эффекты, наряду с беспокойство, тошнота, понос, и иногда панические атаки, а также депрессивный симптомы как только действие препарата закончилось.[28][29][30] В очень высоких дозах (например, 240 мг или 200-600 мг) фенфлурамин вызывает психоделическое состояние напоминающий то, что произведено диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД).[30][31] Непрямая (через индукцию высвобождения серотонина) и / или прямая активация 5-HT2А Ожидается, что рецептор будет отвечать за психоделические эффекты препарата в достаточных дозах.

Исследование

Под кодом разработки ZX008 фармацевтическая компания Zogenix изучает способность фенфлурамина лечить припадки.[32] Клинические испытания изучали использование фенфлурамина у пациентов с Синдром Драве.[33] Результаты Клиническое испытание фазы III показали снижение судорог на 64%.[34]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Ричард С. Дарт (2004). Медицинская токсикология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 874–. ISBN  978-0-7817-2845-4. В архиве из оригинала 2018-05-09.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «FDA одобряет новую терапию синдрома Драве». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 25 июн 2020. Получено 25 июн 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  3. ^ а б Джеймс О'Доннелл (Pharm. D.); Гопи Доктор Ахуджа (2005). Наркотическая травма: ответственность, анализ и профилактика. Издательская компания "Юристы и судьи". С. 276–. ISBN  978-0-913875-27-8.
  4. ^ Интеграция нейробиологии шизофрении. Академическая пресса. 27 февраля 2007 г. С. 142–. ISBN  978-0-08-047508-0.
  5. ^ Фармакология фактора высвобождения кортикотропина (CRF). Влияние на сенсомоторную синхронизацию у крыс. 2006. С. 12–. ISBN  978-0-549-53661-1.
  6. ^ Кристиан П. Мюллер; Барри Джейкобс (30 декабря 2009 г.). Справочник по поведенческой нейробиологии серотонина. Академическая пресса. стр. 630–. ISBN  978-0-08-087817-1.
  7. ^ Vickers SP, Dourish CT, Kennett GA (2001). «Доказательства того, что гипофагия, вызванная d-фенфлурамином и d-норфенфлурамином у крыс, опосредуется рецепторами 5-HT2C». Нейрофармакология. 41 (2): 200–9. Дои:10.1016 / с0028-3908 (01) 00063-6. PMID  11489456. S2CID  23374227.
  8. ^ Рот, Б. Л. (2007). «Наркотики и пороки сердца». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (1): 6–9. Дои:10.1056 / NEJMp068265. PMID  17202450.
  9. ^ Rothman, R. B .; Бауманн, М. Х. (2009). «Серотонинергические препараты и клапанная болезнь сердца». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 8 (3): 317–329. Дои:10.1517/14740330902931524. ЧВК  2695569. PMID  19505264.
  10. ^ а б Dahl, C.F .; Allen, M. R .; Ури, П. М .; Хопкинс, П. Н. (2008). «Клапанная регургитация и хирургия, связанная с использованием фенфлурамина: анализ 5743 человек». BMC Медицина. 6: 34. Дои:10.1186/1741-7015-6-34. ЧВК  2585088. PMID  18990200.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Дональд Дж. Барселю (3 февраля 2012 г.). Медицинская токсикология злоупотребления наркотиками: синтезированные химические вещества и психоактивные растения. Джон Вили и сыновья. С. 255–262. ISBN  978-1-118-10605-1. В архиве из оригинала от 9 мая 2018 г.
  12. ^ Манн С.К., Карофф С.Н., Кек П.Е., Лазарус А. (20 мая 2008 г.). Нейролептический злокачественный синдром и связанные с ним состояния. Американский психиатрический паб. С. 111–. ISBN  978-1-58562-744-8.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я Ротман РБ, Кларк Р.Д., Partilla JS, Бауманн М.Х. (2003). «(+) - Фенфлурамин и его основной метаболит, (+) - норфенфлурамин, являются мощными субстратами для переносчиков норэпинефрина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 305 (3): 1191–9. Дои:10.1124 / jpet.103.049684. PMID  12649307. S2CID  21164342.
  14. ^ а б c d е ж грамм Сетола В., Хьюфейзен С.Дж., Гранд-Аллен К.Дж., Веселы И., Гленнон Р.А., Блаф Б., Ротман РБ, Рот Б.Л. (2003). «3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА,« экстази ») индуцирует фенфлурамин-подобное пролиферативное действие на интерстициальные клетки сердечного клапана человека in vitro». Мол. Pharmacol. 63 (6): 1223–9. Дои:10.1124 / моль.63.6.1223. PMID  12761331. S2CID  839426.
  15. ^ Нестлер, Э. Дж. (2001). Молекулярная нейрофармакология: основа клинической неврологии. Макгроу-Хилл.
  16. ^ Джузеппе Ди Джованни; Винченцо Ди Маттео; Эннио Эспозито (2008). Взаимодействие серотонина и дофамина: экспериментальные данные и терапевтическая значимость. Эльзевир. С. 393–. ISBN  978-0-444-53235-0.
  17. ^ Фитцджеральд Л.В., Берн К.С., Браун Б.С., Паттерсон Дж. П., Корджай М. Х., Валентайн ПА, Сан Дж. Х., Линк Дж. Р., Аббасзаде И., Холлис Дж. М., Ларджент Б. Л., Хартиг П. Р., Холлис Г. Ф., Менье ПК, Робишо А. Дж., Робертсон Д. В. (2000) . «Возможная роль клапанных рецепторов серотонина 5-HT (2B) в кардиопатии, связанной с фенфлурамином». Мол. Pharmacol. 57 (1): 75–81. PMID  10617681.
  18. ^ а б c Ротман РБ, Бауманн М.Х., Дерш К.М., Ромеро Д.В., Райс К.С., Кэрролл Ф.И., Partilla JS (январь 2001 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового ряда выделяют норэпинефрин сильнее, чем дофамин и серотонин». Синапс. 39 (1): 32–41. Дои:10.1002 / 1098-2396 (20010101) 39: 1 <32 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-3. PMID  11071707.
  19. ^ Ротман РБ, Бауманн М.Х. (2002). «Лечебные и неблагоприятные действия субстратов переносчиков серотонина». Pharmacol. Ther. 95 (1): 73–88. Дои:10.1016 / s0163-7258 (02) 00234-6. PMID  12163129.
  20. ^ Connolly, H.M .; Crary, J. L .; McGoon, M.D .; Hensrud, D. D .; Эдвардс, Б. С .; Эдвардс, W. D .; Шафф, Х. В. (1997). «Заболевание клапанов сердца, связанное с фенфлурамином-фентермином». Медицинский журнал Новой Англии. 337 (9): 581–588. Дои:10.1056 / NEJM199708283370901. PMID  9271479.
  21. ^ Вайсман, Н. Дж. (2001). «Подавители аппетита и клапанные пороки сердца». Американский журнал медицинских наук. 321 (4): 285–291. Дои:10.1097/00000441-200104000-00008. PMID  11307869. S2CID  46466276.
  22. ^ FDA 15 сентября 1997 г. FDA объявляет об отмене фенфлурамина и дексфенфлурамина (фен-фен) В архиве 2013-07-19 в Wayback Machine
  23. ^ «Наркотики запрещены в Индии». Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, правительство Индии. Архивировано из оригинал на 2015-02-21. Получено 2013-09-17.
  24. ^ «FDA одобряет FINTEPLA (фенфлурамин) для лечения судорог, связанных с синдромом Драве» (Пресс-релиз). Zogenix Inc. 25 июня 2020 г.. Получено 25 июн 2020 - через GlobeNewswire.
  25. ^ «Обозначения и утверждения орфанных лекарственных средств фенфлурамина». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 25 июн 2020.
  26. ^ «Обозначения и одобрения орфанных лекарственных средств фенфлурамина». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 декабря 1999 г.. Получено 25 июн 2020.
  27. ^ «Fintepla: ожидает решения ЕС». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 16 октября 2020 г.. Получено 16 октября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  28. ^ а б Джон Кальвин М. Браст (2004). Неврологические аспекты злоупотребления психоактивными веществами. Баттерворт-Хайнеманн. С. 117–. ISBN  978-0-7506-7313-6.
  29. ^ Соединенные Штаты. Конгресс. Сенат. Выберите комитет по малому бизнесу. Подкомитет по монополии и антиконкурентной деятельности (1976 г.). Проблемы конкуренции в фармацевтической промышленности: слушания в Подкомитете по монополии и антиконкурентной деятельности Специального комитета по малому бизнесу, Сенат США, Девяностый Конгресс, первая сессия. Типография правительства США. С. 2–.
  30. ^ а б Наркомания II: амфетамин, психотоген и зависимость от марихуаны. Springer Science & Business Media. 27 ноября 2013. С. 258–. ISBN  978-3-642-66709-1.
  31. ^ Наркомания II: амфетамин, психотоген и зависимость от марихуаны. Springer Science & Business Media. 27 ноября 2013. С. 249–. ISBN  978-3-642-66709-1.
  32. ^ «Zogenix завершает участие во втором испытании фазы III ZX008». Технология разработки лекарств. Kable. 1 февраля 2018. В архиве из оригинала на 2018-02-04. Получено 3 февраля 2018.
  33. ^ «Двухэтапное исследование по изучению безопасности и фармакокинетики в зависимости от дозировки, с последующим изучением эффективности и безопасности перорального раствора ZX008 (фенфлурамина гидрохлорид) в качестве дополнительной терапии у детей ≥2 лет и молодых людей с синдромом Драве - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov ". Clinicaltrials.gov. В архиве из оригинала 29 сентября 2017 г.. Получено 9 мая 2018.
  34. ^ «Препарат Зогеникс снижает частоту приступов у пациентов с тяжелой эпилепсией». statnews.com. 29 сентября 2017. В архиве с оригинала 30 апреля 2018 г.. Получено 9 мая 2018.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка