Рецептор ГАМКА - GABAA receptor

Структура никотиновый рецептор ацетилхолина (нАчР: PDB: 2BG9), Который очень похож на ГАМКА рецептор.[1][2][3] Вершина: вид сбоку нАХР, встроенного в клеточная мембрана. Нижний: вид на рецептор с внеклеточной поверхности мембраны. Субъединицы маркированы в соответствии с ГАМК.А Отмечена номенклатура и приблизительное расположение сайтов связывания ГАМК и бензодиазепина (BZ) (между α- и β-субъединицами и между α- и γ-субъединицами соответственно).
Схематическая структура ГАМКА рецептор. Оставили: ГАМКА мономерная субъединица, встроенная в липидный бислой (желтые линии соединены с синими сферами). Четверка трансмембранный α-спирали (1–4) изображены как цилиндры. Дисульфидная связь в N-концевом внеклеточном домене, которая характерна для семейства рецепторы цис-петли (который включает ГАМКА рецептор) обозначен желтой линией. Правильно: Пять субъединиц, симметрично расположенных относительно центральной поры проводимости хлорид-аниона. Внеклеточные петли не показаны для ясности.

В ГАМКА рецептор (ГАМКАр) является ионотропный рецептор и лиганд-управляемый ионный канал. Его эндогенный лиганд является γ-аминомасляная кислота (ГАМК), главный ингибитор нейротрансмиттер в Центральная нервная система. При открытии ГАМКА рецептор избирательно проницаем для ионы хлорида (Cl−) и, в меньшей степени, бикарбонат-ионы (HCO3−).[4][5] В зависимости от мембранный потенциал и разница концентраций ионов, это может привести к ионным потокам через пору. Например, в физиологических условиях Cl− будет течь внутрь клетки, если мембранный потенциал выше, чем равновесный потенциал (также известный как обратный потенциал) для ионов хлора, если рецептор активирован.[6] Это оказывает тормозящее действие на нейротрансмиссия за счет уменьшения шансов на успех потенциал действия происходит в постсинаптической клетке. Обратный потенциал ГАМКА-опосредованный тормозящий постсинаптический потенциал (IPSP) в нормальном растворе составляет -70 мВ, в отличие от ГАМКB IPSP (-100 мВ).

В активный сайт ГАМКА рецептор является сайтом связывания ГАМК и некоторых лекарств, таких как мусцимол, габоксадол, и бикукуллин.[7] Белок также содержит ряд различных аллостерические сайты связывания которые косвенно модулируют активность рецептора. Эти аллостерические участки являются мишенями для различных других лекарств, включая бензодиазепины, небензодиазепины, нейроактивные стероиды, барбитураты, алкоголь (этиловый спирт),[8] ингаляционные анестетики, кавалактоны, и пикротоксин, среди прочего.[9]

ГАМКА рецепторы встречаются у всех организмов, имеющих нервную систему. В ограниченной степени рецепторы можно обнаружить в ненейрональных тканях. Из-за их широкого распространения в нервной системе млекопитающих они играют роль практически во всех функциях мозга.

Мишень для бензодиазепинов

В ионотропный ГАМКА рецепторный белковый комплекс также является молекулярной мишенью бензодиазепин класс транквилизаторов. Бензодиазепины не связываются с одним и тем же рецептором. сайт на белковый комплекс в качестве эндогенного лиганда ГАМК (чей сайт связывания расположен между α- и β-субъединицами), но связываются с отдельными сайтами связывания бензодиазепина, расположенными на границе раздела между α- и γ-субъединицами α- и γ-субъединиц, содержащих ГАМКА рецепторы.[10][11] Хотя большинство ГАМКА рецепторы (содержащие α1-, α2-, α3-, или α5-субъединицы) чувствительны к бензодиазепинам, существует меньшее количество ГАМКА рецепторы (α4- или α6-содержащие субъединицы), которые нечувствительны к классическим 1,4-бензодиазепинам,[12] но вместо этого чувствительны к другим классам ГАМКергических препаратов, таким как нейростероиды и алкоголь. Кроме того периферические бензодиазепиновые рецепторы существуют, которые не связаны с ГАМКА рецепторы. В результате ИУФАР рекомендовал, чтобы условия "Рецептор BZ", "GABA / BZ рецептор" и "рецептор омега"больше не будет использоваться, и что термин"бензодиазепиновый рецептор"заменить на"бензодиазепиновый сайт".[13]

Для ГАМКА Чтобы рецепторы были чувствительны к действию бензодиазепинов, они должны содержать субъединицу α и γ, между которыми бензодиазепин связывается. После связывания бензодиазепин блокирует ГАМК.А рецептор в конформацию, в которой нейромедиатор ГАМК имеет гораздо более высокое сродство к ГАМКА рецептор, увеличивая частоту открытия связанного канала хлорид-иона и гиперполяризующего мембрану. Это усиливает ингибирующий эффект доступной ГАМК, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам.[нужна цитата ]

Различные бензодиазепины имеют разное сродство к ГАМК.А рецепторы состоят из различного набора субъединиц, и это означает, что их фармакологический профиль зависит от селективности подтипа. Например, лиганды бензодиазепиновых рецепторов с высокой активностью в α1 и / или α5 как правило, больше связаны с седация, атаксия и амнезия, тогда как те, у кого более высокая активность ГАМКА рецепторы, содержащие α2 и / или α3 субъединицы обычно имеют больше анксиолитик Мероприятия.[14] Противосудорожное средство эффекты могут быть вызваны агонистами, действующими на любую из ГАМКА подтипы, но текущие исследования в этой области сосредоточены в основном на производстве α2- селективные агонисты в качестве противосудорожных средств, у которых отсутствуют побочные эффекты старых препаратов, такие как седативный эффект и амнезия.

Сайт связывания бензодиазепинов отличается от сайта связывания для барбитураты и ГАМК на ГАМКА рецептор, а также оказывает различное влияние на связывание,[15] с бензодиазепинами, увеличивающими частоту открытия хлоридного канала, в то время как барбитураты увеличивают продолжительность открытия хлоридного канала при связывании ГАМК.[16] Поскольку это отдельные модулирующие эффекты, они могут иметь место одновременно, поэтому комбинация бензодиазепинов с барбитуратами имеет сильный синергетический эффект и может быть опасна, если дозировка строго не контролируется.

Также обратите внимание, что некоторые ГАМКА агонисты, такие как мусцимол и габоксадол делать привязку к тому же сайту в ГАМКА рецепторный комплекс, как сама ГАМК, и, следовательно, вызывает эффекты, подобные, но не идентичные эффектам положительных аллостерических модуляторов, таких как бензодиазепины.[нужна цитата ]

Структура и функции

Принципиальная схема ГАМКА рецепторный белок ((α1)2(β2)2(γ2)), который иллюстрирует пять объединенных субъединиц, образующих белок, хлорид (Cl−) поры ионного канала, два активных сайта связывания ГАМК на границах раздела α1 и β2 и аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD)[1]

Структурное понимание ГАМКА Первоначально рецептор был основан на моделях гомологии, полученных с использованием кристаллических структур гомологичных белков, таких как ацетилхолинсвязывающий белок (AChBP) и никотиновые рецепторы ацетилхолина (nACh) в качестве матриц.[17][18] Очень востребованная структура ГАМКА рецептор был окончательно разрешен с раскрытием кристаллической структуры человеческого β3 гомопентамерного ГАМКА рецептор.[19]Несмотря на то, что это было серьезное развитие, большая часть ГАМКА рецепторы гетеромерные, и структура не дает никаких подробностей о сайте связывания бензодиазепина. Это было окончательно выяснено в 2018 году после публикации крио-ЭМ-структуры с высоким разрешением крысиного рецептора α1β1γ2S.[20] и человеческий рецептор α1β2γ2, связанный с ГАМК и нейтральным бензодиазепиновым флумазенилом.[21]

ГАМКА рецепторы пентамерный трансмембранные рецепторы которые состоят из пяти субъединиц, расположенных вокруг центрального поры. Каждая субъединица включает четыре трансмембранных домена с N- и C-концом, расположенными вне клетки. Рецептор находится в мембрана своего нейрон, обычно локализуются в синапс, постсинаптически. Однако некоторые изоформы могут быть обнаружены вне синапсов.[22] Когда пузырьки ГАМК высвобождаются пресинаптически и активируют рецепторы ГАМК в синапсе, это известно как фазовое ингибирование. Однако ГАМК, выходящая из синаптической щели, может активировать рецепторы на пресинаптических окончаниях или в соседних синапсах на том же или соседних нейронах (явление, называемое `` перетекание '') в дополнение к постоянным низким концентрациям ГАМК во внеклеточном пространстве, что приводит к стойкой активации. ГАМКА рецепторы, известные как тоническое торможение.[23]

В лиганд ГАМК - это эндогенный соединение, которое заставляет этот рецептор открываться; однажды связанный с ГАМК, белок рецептор изменяет конформацию внутри мембраны, открывая поры, чтобы позволить хлористый анионы (Cl−) и, в меньшей степени, бикарбонат-ионы (HCO−) передать свои электрохимический градиент. Поскольку обратный потенциал по хлориду в большинстве зрелых нейронов близок или более отрицателен, чем уровень покоя мембранный потенциал, активация ГАМКА рецепторы имеют тенденцию стабилизировать или гиперполяризовать потенциал покоя и могут затруднять возбуждение нейротрансмиттеры к деполяризовать нейрон и генерировать потенциал действия. Таким образом, общий эффект обычно ингибирующий, снижающий активность нейрона, хотя в незрелых нейронах на раннем этапе развития наблюдались деполяризующие токи в ответ на ГАМК из-за модифицированного Cl− градиент, при котором анионы покидают клетки через ГАМКА рецепторы, поскольку их внутриклеточная концентрация выше, чем внеклеточная.[24] Предположительно, это связано с активностью переносчиков хлоридов, таких как NKCC1, транспортирующие хлориды в клетку, которые присутствуют на ранней стадии развития, тогда как, например, KCC2 транспортирует хлорид из клетки и является доминирующим фактором в установлении градиента хлорида на более позднем этапе развития. Эти события деполяризации оказались ключевыми в развитии нейронов.[25] В зрелом нейроне ГАМКА канал открывается быстро и, таким образом, способствует ранней части тормозной постсинаптический потенциал (IPSP).[26][27]Эндогенный лиганд, который связывается с бензодиазепиновым сайтом, представляет собой инозин.[28][нужна цитата ]

Подразделения

ГАМКА рецепторы являются членами большого ионного канала с пентамерным лигандом (ранее называвшегося «Cys-петлевые рецепторы) суперсемейство эволюционно связанных и структурно сходных ионные каналы, управляемые лигандами это также включает никотиновые рецепторы ацетилхолина, рецепторы глицина, а 5HT3 рецептор. Есть многочисленные субъединицы изоформы для ГАМКА рецептор, которые определяют сродство рецептора к агонисту, шанс открытия, проводимость и другие свойства.[29]

У человека это следующие единицы:[30]

Всего три ρ единиц (GABRR1, GABRR2, GABRR3 ); однако они не сочетаются с классической ГАМК.А единицы, перечисленные выше,[31] а скорее гомоолигомеризуется с образованием ГАМКА-ρ рецепторы (ранее классифицировался как ГАМКC рецепторы, но теперь это номенклатура устарел[32]).

Распределение

ГАМКА рецепторы ответственны за большую часть физиологической активности ГАМК в центральной нервной системе, и подтипы рецепторов значительно различаются. Состав субъединиц может широко варьироваться в зависимости от региона, а подтипы могут быть связаны с конкретными функциями. Минимальным требованием для создания ионного канала, управляемого ГАМК, является включение субъединицы α и β.[33] Самый распространенный ГАМКА рецептор представляет собой пентамер, состоящий из двух α, двух β и γ (α2β2γ).[30] В самих нейронах тип ГАМКА субъединицы рецептора и их плотность может варьироваться от клеточные тела и дендриты.[34] ГАМКА рецепторы также можно найти в других тканях, в том числе клетки Лейдига, плацента, иммунные клетки, печень, пластины роста костей и несколько других эндокринные ткани. Экспрессия субъединиц варьируется между «нормальной» тканью и злокачественные новообразования, как ГАМКА рецепторы могут влиять распространение клеток.[35]

Распределение типов рецепторов[36]
ИзоформаСинаптический / ЭкстрасинаптическийАнатомическое расположение
α1β3γ2SОбеШироко распространен
α2β3γ2SОбеШироко распространен
α3β3γ2SОбеРетикулярное таламическое ядро
α4β3γ2SОбеТаламические релейные клетки
α5β3γ2SОбеПирамидные клетки гиппокампа
α6β3γ2SОбеГранулярные клетки мозжечка
α1β2γ2SОбеШироко распространен, наиболее многочислен
α4β3δВнесинаптическийТаламические релейные клетки
α6β3δВнесинаптическийГранулярные клетки мозжечка
α1β2ВнесинаптическийШироко распространен
α1β3ВнесинаптическийТаламус, гипоталамус
α1β2δВнесинаптическийГиппокамп
α4β2δВнесинаптическийГиппокамп
α3β3θВнесинаптическийГипоталамус
α3β3εВнесинаптическийГипоталамус

Лиганды

ГАМКА рецептор и где связываются различные лиганды.

Номер лиганды было обнаружено, что они связываются с различными сайтами ГАМКА рецепторный комплекс и модулируют его помимо самой ГАМК.[который? ] Лиганд может обладать одним или несколькими свойствами следующих типов. К сожалению, в литературе эти типы часто не различаются должным образом.

Типы

  • Ортостерические агонисты и антагонисты: связываются с основным рецепторным сайтом (сайтом, где обычно связывается ГАМК, также называемым «активным» или «ортостерическим» сайтом). Агонисты активируют рецептор, что приводит к увеличению Cl− проводимость. Антагонисты, хотя сами по себе не действуют, конкурируют с ГАМК за связывание и тем самым ингибируют ее действие, что приводит к снижению Cl− проводимость.
  • Аллостерические модуляторы первого порядка: связываются с аллостерическими сайтами рецепторного комплекса и воздействуют на него положительным (PAM), отрицательным (NAM) или нейтральным / молчащим (SAM) образом, вызывая увеличение или уменьшение эффективности основного сайта и, следовательно, косвенное увеличение или уменьшение Cl− проводимость. SAM не влияют на проводимость, но занимают место связывания.
  • Модуляторы второго порядка: связываются с аллостерическим сайтом рецепторного комплекса и модулируют действие модуляторов первого порядка.
  • Блокаторы открытых каналов: продлевает занятость лиганд-рецептор, кинетику активации и поток ионов Cl в зависимости от конфигурации субъединиц и состояния сенсибилизации.[37]
  • Неконкурентные блокаторы каналов: связываются с центральной порой рецепторного комплекса или рядом с ней и напрямую блокируют Cl− проводимость через ионный канал.

Примеры

Последствия

Лиганды, которые способствуют активации рецепторов, обычно имеют анксиолитик, противосудорожное средство, амнезичный, успокаивающее, гипнотический, эйфорический, и мышечный релаксант характеристики. Некоторые, такие как мусцимол и z-препараты также может быть галлюциногенный.[нужна цитата ] Лиганды, снижающие активацию рецепторов, обычно имеют противоположные эффекты, в том числе анксиогенез и судорога.[нужна цитата ] Некоторые из селективных подтипов отрицательных аллостерических модуляторов, такие как α5Я исследуются на предмет их ноотропный эффекты, а также лечение нежелательных побочных эффектов других ГАМКергических препаратов.[48]

Новые препараты

Полезным свойством многих аллостерических модуляторов бензодиазепиновых сайтов является то, что они могут проявлять избирательное связывание с определенными подмножествами рецепторов, содержащих определенные субъединицы. Это позволяет определить, какая ГАМКА Комбинации субъединиц рецептора преобладают в определенных областях мозга и позволяют понять, какие комбинации субъединиц могут быть ответственны за поведенческие эффекты лекарств, действующих на ГАМК.А рецепторы. Эти селективные лиганды могут иметь фармакологические преимущества, поскольку они могут позволить отделить желательные терапевтические эффекты от нежелательных побочных эффектов.[49] Лишь немногие селективные лиганды подтипа вошли в клиническое использование, за исключением золпидем что достаточно селективно для α1, но в разработке находятся еще несколько селективных соединений, таких как α3-селективный препарат адипиплон. Существует множество примеров соединений, отобранных по подтипу, которые широко используются в научных исследованиях, в том числе:

  • CL-218 872 (очень α1-селективный агонист)
  • бретазенил (частичный агонист, отобранный подтипом)
  • имидазенил и L-838,417 (оба частичных агониста у одних подтипов, но слабые антагонисты у других)
  • QH-ii-066 (полный агонист с высокой селективностью по α5 подтип)
  • α5Я (селективный обратный агонист α5 подтип)
  • SL-651,498 (полный агонист при α2 и α3 подтипы и как частичный агонист при α1 и α5
  • 3-ацил-4-хинолоны: селективны по α1 над α3[50]

Парадоксальные реакции

Есть несколько указаний на то, что парадоксальные реакции на - например, бензодиазепины, барбитураты, ингаляционные анестетики, пропофол, нейростероиды, и алкоголь связаны со структурными отклонениями ГАМКА рецепторы. Комбинация пяти субъединиц рецептора (см. Изображения выше) может быть изменена таким образом, что, например, реакция рецептора на ГАМК остается неизменной, но реакция на одно из названных веществ резко отличается от нормальной.

По оценкам, около 2–3% населения в целом могут страдать от серьезных эмоциональных расстройств из-за таких отклонений рецепторов, причем до 20% страдают от умеренных расстройств такого рода. Обычно предполагается, что изменения рецепторов, по крайней мере частично, связаны с генетический а также эпигенетический отклонения. Есть признаки того, что последнее может быть вызвано, среди прочего, следующими факторами: социальный стресс или же профессиональное выгорание.[51][52][53][54]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M (март 2012 г.). «Модели диазепам-связанных рецепторов GABAA идентифицируют новые лиганды сайта связывания бензодиазепина». Природа Химическая Биология. 8 (5): 455–464. Дои:10.1038 / nchembio.917. ЧВК  3368153. PMID  22446838.
  2. ^ Campagna-Slater V, Weaver DF (январь 2007 г.). «Молекулярное моделирование белка ионного канала GABAA». Журнал молекулярной графики и моделирования. 25 (5): 721–730. Дои:10.1016 / j.jmgm.2006.06.001. PMID  16877018.
  3. ^ Санкар Ф., Эриксен С.С., Кукен А.М., Тейссер Я.А., Чайковски С. (январь 2007 г.). «Структурные детерминанты высокоаффинного связывания золпидема с рецепторами ГАМК-А». Молекулярная фармакология. 71 (1): 38–46. Дои:10.1124 / моль. 106.029595. ЧВК  2583146. PMID  17012619.
  4. ^ Оксфордский справочник по стрессу, здоровью и преодолению трудностей. Фолкман, Сьюзен. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. 2011 г. ISBN  978-0-19-537534-3. OCLC  540015689.CS1 maint: другие (связь)
  5. ^ Kaila, K .; Voipio, J. (18 ноября 1987 г.). «Постсинаптическое падение внутриклеточного pH, вызванное ГАМК-активированной бикарбонатной проводимостью». Природа. 330 (6144): 163–165. Bibcode:1987Натура. 330..163K. Дои:10.1038 / 330163a0. ISSN  0028-0836. PMID  3670401. S2CID  4330077.
  6. ^ Принципы нейронауки. Кандел, Эрик Р., Шварц, Джеймс Х. (Джеймс Харрис), 1932-2006, Джесселл, Томас М., Сигельбаум, Стивен, Хадспет, А. Джеймс, Мак, Сара (5-е изд.). Нью-Йорк. ISBN  978-1-283-65624-5. OCLC  919404585.CS1 maint: другие (связь)
  7. ^ Чуа ХК, Чебиб М (2017). «ГАМК-рецепторы и разнообразие в их структуре и фармакологии». GABAA рецепторы и разнообразие их структуры и фармакологии. Успехи фармакологии. 79. С. 1–34. Дои:10.1016 / bs.apha.2017.03.003. ISBN  978-0-12-810413-2. PMID  28528665.
  8. ^ Сантакумар В., Валлнер М., Отис Т.С. (май 2007 г.). «Этанол действует непосредственно на внесинаптические подтипы рецепторов ГАМКА, усиливая тоническое ингибирование». Алкоголь. 41 (3): 211–221. Дои:10.1016 / j.alcohol.2007.04.011. ЧВК  2040048. PMID  17591544.
  9. ^ Джонстон Г.А. (1996). «Фармакология рецепторов ГАМК». Фармакология и терапия. 69 (3): 173–198. Дои:10.1016/0163-7258(95)02043-8. PMID  8783370.
  10. ^ Сигель Э (август 2002 г.). «Картирование сайта распознавания бензодиазепина на рецепторах ГАМК (А)». Актуальные темы медицинской химии. 2 (8): 833–839. Дои:10.2174/1568026023393444. PMID  12171574.
  11. ^ Акабас MH (2004). Исследования структуры-функции рецептора GABAA: пересмотр в свете новых структур рецептора ацетилхолина. Международный обзор нейробиологии. 62. С. 1–43. Дои:10.1016 / S0074-7742 (04) 62001-0. ISBN  978-0-12-366862-2. PMID  15530567.
  12. ^ Дерри Дж. М., Данн С. М., Дэвис М. (март 2004 г.). «Идентификация остатка в альфа-субъединице рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A, который по-разному влияет на связывание с диазепамочувствительным и нечувствительным к бензодиазепинам сайтом». Журнал нейрохимии. 88 (6): 1431–1438. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2003.02264.x. PMID  15009644.
  13. ^ Барнард Э.А., Сколник П., Олсен Р.В., Молер Х., Сигарт В., Биггио Дж., Брэструп С., Бейтсон А.Н., Лангер С.З. (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A: классификация на основе субъединичной структуры и рецепторной функции». Фармакологические обзоры. 50 (2): 291–313. PMID  9647870.
  14. ^ Атак-младший (август 2003 г.). «Анксиоселективные соединения, действующие на сайт связывания бензодиазепина рецептора ГАМК (А)». Текущие целевые показатели по лекарствам. ЦНС и неврологические расстройства. 2 (4): 213–232. Дои:10.2174/1568007033482841. PMID  12871032.
  15. ^ Хансон С.М., Чайковский С. (март 2008 г.). «Структурные механизмы, лежащие в основе бензодиазепиновой модуляции рецептора ГАМК (А)». Журнал неврологии. 28 (13): 3490–3499. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5727-07.2008. ЧВК  2410040. PMID  18367615.
  16. ^ Twyman RE, Роджерс CJ, Macdonald RL (март 1989 г.). «Дифференциальная регуляция каналов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты диазепамом и фенобарбиталом». Анналы неврологии. 25 (3): 213–220. Дои:10.1002 / ana.410250302. HDL:2027.42/50330. PMID  2471436. S2CID  72023197.
  17. ^ Эрнст М., Брукнер С., Бореш С., Зигарт В. (ноябрь 2005 г.). «Сравнительные модели внеклеточных и трансмембранных доменов рецептора ГАМКА: важные открытия в фармакологии и функции» (PDF). Молекулярная фармакология. 68 (5): 1291–1300. Дои:10.1124 / моль.105.015982. PMID  16103045. S2CID  15678338.
  18. ^ Виджаян Р.С., Триведи Н., Рой С.Н., Бера И., Манохаран П., Пайган П.В., Бхаттачарья Д., Гошал Н. (ноябрь 2012 г.). «Моделирование конформаций закрытого и открытого состояния ионного канала ГАМК (A) - правдоподобные структурные идеи для стробирования канала». Журнал химической информации и моделирования. 52 (11): 2958–2969. Дои:10.1021 / ci300189a. PMID  23116339.
  19. ^ Миллер П.С., Ариску А.Р. (август 2014 г.). «Кристаллическая структура рецептора GABAA человека». Природа. 512 (7514): 270–275. Bibcode:2014Натура.512..270М. Дои:10.1038 / природа13293. ЧВК  4167603. PMID  24909990.
  20. ^ Пулера, Свастик; Чжу, Хунтао; Ю, Цзе; Клэкстон, Дерек П.; Йодер, Нейт; Йошиока, Крейг; Гуо, Эрик (2018-07-25). «Крио-ЭМ структура бензодиазепин-чувствительного α1β1γ2S тригетеромерного рецептора ГАМК в комплексе с ГАМК». eLife. 7: e39383. Дои:10.7554 / eLife.39383. ISSN  2050-084X. ЧВК  6086659. PMID  30044221.
  21. ^ Чжу С., Новиелло С.М., Тенг Дж., Уолш Р.М., Ким Дж. Дж., Хиббс Р. Э. (июль 2018 г.). "Структура синаптической ГАМК человекаА рецептор ". Природа. 559 (7712): 67–72. Bibcode:2018Натура.559 ... 67Z. Дои:10.1038 / s41586-018-0255-3. ЧВК  6220708. PMID  29950725.
  22. ^ Вэй В., Чжан Н., Пэн З., Хаузер С.Р., Моди I. (ноябрь 2003 г.). «Перисинаптическая локализация рецепторов ГАМК (А), содержащих дельта-субъединицу, и их активация за счет распространения ГАМК в зубчатой ​​извилине мыши». Журнал неврологии. 23 (33): 10650–10661. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-33-10650.2003. ЧВК  6740905. PMID  14627650.
  23. ^ Фаррант, Марк; Нуссер, Золтан (март 2005 г.). «Вариации на тормозную тему: фазическая и тоническая активация рецепторов ГАМК (А)». Обзоры природы.Неврология. 6 (3): 215–229. Дои:10.1038 / номер 1625. ISSN  1471-003X. PMID  15738957.
  24. ^ Бен-Ари Й, Керубини Э, Коррадетти Р., Гайарса Дж. Л. (сентябрь 1989 г.). «Гигантские синаптические потенциалы в нейронах гиппокампа CA3 незрелой крысы». Журнал физиологии. 416: 303–325. Дои:10.1113 / jphysiol.1989.sp017762. ЧВК  1189216. PMID  2575165.
  25. ^ Спитцер NC (март 2010 г.). «Как ГАМК вызывает деполяризацию». Журнал физиологии. 588 (Pt 5): 757–758. Дои:10.1113 / jphysiol.2009.183574. ЧВК  2834934. PMID  20194137.
  26. ^ Олсен RW, DeLorey TM (1999). «Глава 16: ГАМК и глицин». В: Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (ред.). Базовая нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (Шестое изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. ISBN  978-0-397-51820-3.
  27. ^ Чен К., Ли Х.З., Йен, Чжан Дж., Ван Дж.Дж. (октябрь 2005 г.). «Роль рецепторов ГАМК в индуцированном ГАМК и баклофеном ингибировании нейронов межположительного ядра мозжечка взрослых крыс in vitro». Бюллетень исследований мозга. 67 (4): 310–318. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2005.07.004. PMID  16182939. S2CID  6433030.
  28. ^ Яром М., Тан XW, Ву Э, Карлсон Р.Г., Вандер Велде Д., Ли X, Ву Дж. (01.08.2016). «Идентификация инозина как эндогенного модулятора бензодиазепинового связывающего сайта рецепторов ГАМК». Журнал биомедицинских наук. 5 (4): 274–280. Дои:10.1007 / bf02255859. PMID  9691220.
  29. ^ Коссарт Р., Бернард С., Бен-Ари И. (февраль 2005 г.). «Множественные аспекты ГАМКергических нейронов и синапсов: множественные судьбы передачи сигналов ГАМК при эпилепсии». Тенденции в неврологии. 28 (2): 108–115. Дои:10.1016 / j.tins.2004.11.011. PMID  15667934. S2CID  1424286.
  30. ^ а б Мартин ИЛ и Данн SMJ. Рецепторы ГАМК Обзор ГАМК и рецепторов, с которыми она связывается. Tocris Cookson LTD.
  31. ^ Энц Р., Каттинг Г. Р. (май 1998 г.). «Молекулярный состав рецепторов GABAC». Исследование зрения. 38 (10): 1431–1441. Дои:10.1016 / S0042-6989 (97) 00277-0. PMID  9667009. S2CID  14457042.
  32. ^ Olsen RW, Sieghart W (январь 2009 г.). «Рецепторы ГАМК А: подтипы обеспечивают разнообразие функций и фармакологии». Нейрофармакология. 56 (1): 141–148. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2008.07.045. ЧВК  3525320. PMID  18760291.
  33. ^ Коннолли С.Н., Кришек Б.Дж., Макдональд Б.Дж., Смарт Т.Г., Мосс С.Дж. (январь 1996 г.). «Сборка и экспрессия на клеточной поверхности гетеромерных и гомомерных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа А». Журнал биологической химии. 271 (1): 89–96. Дои:10.1074 / jbc.271.1.89. PMID  8550630.
  34. ^ Лоренцо Л.Е., Руссье М., Барбе А., Фритчи Дж. М., Бра H (сентябрь 2007 г.). «Дифференциальная организация гамма-аминомасляной кислоты типа A и рецепторов глицина в соматическом и дендритном отделах мотонейронов крысы abducens». Журнал сравнительной неврологии. 504 (2): 112–126. Дои:10.1002 / cne.21442. PMID  17626281.
  35. ^ тен Хов А.Л. (2012). ГАМК-рецепторы и иммунная система. Тезис, Утрехтский университет
  36. ^ Мортенсен М., Патель Б., Смарт Т.Г. (январь 2011 г.). «Эффективность ГАМК в отношении рецепторов ГАМК (А), обнаруженных в синаптических и внесинаптических зонах». Границы клеточной неврологии. 6: 1. Дои:10.3389 / fncel.2012.00001. ЧВК  3262152. PMID  22319471.
  37. ^ Haseneder R, Rammes G, Zieglgänsberger W, Kochs E, Hapfelmeier G (сентябрь 2002 г.). «Активация рецептора ГАМК (А) и блокировка открытого канала летучими анестетиками: новый принцип модуляции рецептора?». Европейский журнал фармакологии. 451 (1): 43–50. Дои:10.1016 / S0014-2999 (02) 02194-5. PMID  12223227.
  38. ^ а б Мори, Масахиро; Gähwiler, Beat H; Гербер, Урс (2002-02-15). «β-Аланин и таурин как эндогенные агонисты рецепторов глицина в гиппокампе крыс in vitro». Журнал физиологии. 539 (Pt 1): 191–200. Дои:10.1113 / jphysiol.2001.013147. ISSN  0022-3751. ЧВК  2290126. PMID  11850512.
  39. ^ а б Хорикоши, Т .; Asanuma, A .; Yanagisawa, K .; Анзай, К .; Гото, С. (сентябрь 1988 г.). «Таурин и бета-аланин действуют как на рецепторы ГАМК, так и на глициновые рецепторы в ооцитах Xenopus, которым вводится информационная РНК мозга мыши». Исследование мозга. 464 (2): 97–105. Дои:10.1016 / 0169-328x (88) 90002-2. ISSN  0006-8993. PMID  2464409.
  40. ^ Хантер, А (2006). «Кава (Piper methysticum) снова в обращении». Австралийский центр дополнительной медицины. 25 (7): 529.
  41. ^ (а) Стадо М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (Октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия. 116 (1): 20–34. arXiv:1607.02870. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.; (б) Хози А.М., Уилкинс М.Э., да Сильва Н.М., Смарт Т.Г. (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы GABAA через два дискретных трансмембранных сайта». Природа. 444 (7118): 486–489. Bibcode:2006Натура.444..486H. Дои:10.1038 / природа05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.; (c)Агис-Бальбоа Р.С., Пинна Дж., Жуби А., Малоку Е., Велдич М., Коста Е., Гуидотти А. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов мозга, экспрессирующих ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (39): 14602–14607. Bibcode:2006ПНАС..10314602А. Дои:10.1073 / pnas.0606544103. ЧВК  1600006. PMID  16984997.; (г) Akk G, Shu HJ, Wang C, Steinbach JH, Zorumski CF, Covey DF, Mennerick S (декабрь 2005 г.). «Нейростероидный доступ к рецептору ГАМКА». Журнал неврологии. 25 (50): 11605–11613. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4173-05.2005. ЧВК  6726021. PMID  16354918.; (е) Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (Июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК (А)». Обзоры природы. Неврология. 6 (7): 565–575. Дои:10.1038 / №1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.; (е) Пинна Дж., Коста Е., Гуидотти А. (июнь 2006 г.). «Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифически и избирательно увеличивают содержание нейростероидов в головном мозге в дозах, которые не действуют на обратный захват 5-HT». Психофармакология. 186 (3): 362–372. Дои:10.1007 / s00213-005-0213-2. PMID  16432684. S2CID  7799814.; (грамм) Дубровский Б.О. (февраль 2005 г.). «Стероиды, нейроактивные стероиды и нейростероиды в психопатологии». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 29 (2): 169–192. Дои:10.1016 / j.pnpbp.2004.11.001. PMID  15694225. S2CID  36197603.; (час) Меллон Ш., Гриффин Л. Д. (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 13 (1): 35–43. Дои:10.1016 / S1043-2760 (01) 00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.; (я) Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Нейрон. 4 (5): 759–765. Дои:10.1016 / 0896-6273 (90) 90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.; (j) Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (май 1986). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК». Наука. 232 (4753): 1004–1007. Bibcode:1986Sci ... 232.1004D. Дои:10.1126 / science.2422758. PMID  2422758.; (k) Редди Д.С., Рогавски М.А. (2012). «Нейростероиды - эндогенные регуляторы предрасположенности к приступам и их роль в лечении эпилепсии». В Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al. (ред.). Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет]. 4-е издание. Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США). Национальный центр биотехнологической информации (США).
  42. ^ Тораскар, Мрунмайи; Пратима Р.П. Сингх; Шашанк Неве (2010). «ИССЛЕДОВАНИЕ ГАБАЭРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ» (PDF). Декканский журнал фармакологии. 1 (2): 56–69. Архивировано из оригинал (PDF) на 2013-10-16. Получено 2013-02-12.
  43. ^ Фишер Дж. Л. (январь 2009 г.). «Противосудорожное средство стирипентол действует непосредственно на рецептор ГАМК (А) как положительный аллостерический модулятор». Нейрофармакология. 56 (1): 190–197. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2008.06.004. ЧВК  2665930. PMID  18585399.
  44. ^ Болдырева А.А. (октябрь 2005 г.). «Лантан усиливает токи, активируемые ГАМК, в пирамидных нейронах крысиного поля СА1 гиппокампа». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 140 (4): 403–405. Дои:10.1007 / s10517-005-0503-z. PMID  16671565. S2CID  13179025.
  45. ^ He Y, Benz A, Fu T, Wang M, Covey DF, Zorumski CF, Mennerick S (февраль 2002 г.). «Нейропротекторный агент рилузол усиливает постсинаптическую функцию рецептора ГАМК (А)». Нейрофармакология. 42 (2): 199–209. Дои:10.1016 / с0028-3908 (01) 00175-7. PMID  11804616. S2CID  24194421.
  46. ^ Хози А.М., Данн Э.Л., Харви Р.Дж., Смарт Т.Г. (апрель 2003 г.). «Цинк-опосредованное ингибирование рецепторов ГАМК (А): дискретные сайты связывания лежат в основе специфичности подтипа». Природа Неврология. 6 (4): 362–369. Дои:10.1038 / nn1030. PMID  12640458. S2CID  24096465.
  47. ^ Кэмпбелл, Эрика Л .; Чебиб, Мэри; Джонстон, Грэм А. Р. (2004-10-15). «Пищевые флавоноиды апигенин и (-) - эпигаллокатехин галлат усиливают положительную модуляцию диазепамом активации ГАМК рекомбинантных рецепторов ГАМК». Биохимическая фармакология. Шесть десятилетий ГАМК. 68 (8): 1631–1638. Дои:10.1016 / j.bcp.2004.07.022. ISSN  0006-2952.
  48. ^ Доусон Г.Р., Маубах К.А., Коллинсон Н., Кобейн М., Эверитт Б.Дж., МакЛауд А.М., Чоудхури Х.И., Макдональд Л.М., Пиллай Дж., Райкрофт В., Смит А.Дж., Стернфельд Ф., Таттерсолл Ф.Д., Ваффорд К.А., Рейнольдс Д.С., Сибрук Г.Р., Атак (Март 2006 г.). «Обратный агонист, селективный для рецепторов ГАМКА, содержащих субъединицу альфа5, улучшает познавательные способности» (PDF). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 316 (3): 1335–1345. Дои:10.1124 / jpet.105.092320. PMID  16326923. S2CID  6410599.
  49. ^ Да Сеттимо Ф, Талиани С., Тринкавелли М.Л., Монтали М., Мартини С. (2007). «Подтипы рецепторов GABA A / Bz как мишени для селективных лекарств». Современная лекарственная химия. 14 (25): 2680–2701. Дои:10.2174/092986707782023190. PMID  17979718.
  50. ^ Lager E, Nilsson J, Østergaard Nielsen E, Nielsen M, Liljefors T, Sterner O (июль 2008 г.). «Сродство 3-ацилзамещенных 4-хинолонов к бензодиазепиновому сайту рецепторов ГАМК (А)». Биоорганическая и медицинская химия. 16 (14): 6936–6948. Дои:10.1016 / j.bmc.2008.05.049. PMID  18541432.
  51. ^ Робин С., Тригер Н. (2002). «Парадоксальные реакции на бензодиазепины при внутривенной седации: отчет о 2 случаях и обзор литературы». Anesth Prog. 49 (4): 128–132. ЧВК  2007411. PMID  12779114.
  52. ^ Патон, Кэрол (2002). «Бензодиазепины и растормаживание: обзор». Психиатрический бюллетень. Королевский колледж психиатров. 26 (12): 460–462. Дои:10.1192 / пб.26.12.460. ISSN  0955-6036. PDF.
  53. ^ Bäckström, T .; Bixo, M .; Johansson, M .; Nyberg, S .; Ossewaarde, L .; Ragagnin, G .; Savic, I .; Strömberg, J .; Timby, E .; van Broekhoven, F .; ван Винген, Г. (февраль 2014 г.). «Аллопрегнанолон и расстройства настроения». Прогресс в нейробиологии. 113: 88–94. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.07.005. PMID  23978486. S2CID  207407084.
  54. ^ Brown, Emery N .; Лидик, Ральф; Шифф, Николас Д. (30 декабря 2010 г.). Шварц, Роберт С. (ред.). «Общая анестезия, сон и кома». Медицинский журнал Новой Англии. 363 (27): 2638–2650. Дои:10.1056 / NEJMra0808281. ISSN  0028-4793. ЧВК  3162622. PMID  21190458.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка