Флумазенил - Википедия - Flumazenil

Флумазенил
Флумазенил.svg
Флумазенил мяч-и-палка model.png
Клинические данные
Торговые наименованияAnexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon
Другие именаэтил 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4ЧАС- имидазо [1,5-а] [1,4] бензодиазепин-3-карбоксилат
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		IV
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада7-15 мин (начальная)
20-30 мин (мозг)
40-80 мин (терминал)
ЭкскрецияМоча 90-95%
Кал 5-10%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.128.069 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС14FN3О3
Молярная масса303.293 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)
Флакон раствора флумазенила для инъекций

Флумазенил (также известный как флумазепил, кодовое название Ro 15-1788) является селективным ГАМКА антагонист рецепторов[1] вводится путем инъекции, введения в ушной раковине или интраназально. С терапевтической точки зрения он действует как антагонист и противоядие к бензодиазепинам (особенно в случаях передозировки) через конкурентное торможение.

Впервые он был охарактеризован в 1981 г.[2] и впервые была продана в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой Anexate. Однако он не получил одобрения FDA до 20 декабря 1991 года. Разработчик потерял свои исключительные патентные права в 2008 году; поэтому в настоящее время доступны генерики этого препарата. Внутривенно флумазенил в основном используется для лечения передозировки бензодиазепинов и чтобы помочь отменить анестезию. Введение флумазенила сублингвальный пастилки и крем для местного применения также были протестированы.[3][4]

Медицинское использование

Флумазенил приносит пользу пациентам, у которых возникает чрезмерная сонливость после применения бензодиазепины для любого диагностический или же терапевтический процедуры.[5]

Препарат применялся как противоядие в лечении передозировка бензодиазепинов.[5] Он отменяет действие бензодиазепинов за счет конкурентное торможение на сайте узнавания бензодиазепина (BZ) на ГАМК / бензодиазепиновый рецепторный комплекс. Есть много сложностей, которые необходимо учитывать при использовании в скорая медицинская помощь параметр.[5] К ним относятся снижение судорожного порога, возбуждение и тревожность. Короткий период полувыведения флумазенила требует приема нескольких доз. Из-за потенциальных рисков абстинентного синдрома и короткого периода полувыведения препарата необходимо тщательное наблюдение за пациентами, чтобы предотвратить повторение симптомов передозировки или побочных эффектов.

Флумазенил также иногда используется после хирургического вмешательства для отмены седативных эффектов бензодиазепинов. Это похоже на налоксон приложение, чтобы обратить вспять эффект опиаты и опиоиды после операции. Прием препарата требует тщательного наблюдения со стороны анестезиолога из-за возможных побочных эффектов и серьезных рисков, связанных с передозировкой. Аналогичным образом, послеоперационный мониторинг также необходим, поскольку флумазенил может маскировать очевидный метаболизм («истощение») лекарственного средства после удаления у пациента оборудования жизнеобеспечения и мониторинга.

Флумазенил эффективно применялся для лечения передозировки небензодиазепиновых снотворных, таких как золпидем, залеплон и зопиклон (также известные как «Z-препараты»).[6]

Это также может быть эффективным для уменьшения повышенная дневная сонливость при улучшении бдительность в начальной гиперсомнии, Такие как идиопатическая гиперсомния.[7]

Препарат также применялся в печеночная энцефалопатия. Это может иметь благоприятные краткосрочные эффекты у людей с цирроз, но нет никаких доказательств долгосрочной пользы.[8]

Действие наступает быстро, и эффект обычно проявляется в течение одной-двух минут. Максимальный эффект наблюдается через шесть-десять минут. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мкг каждые 1-2 минуты, пока эффект не будет заметен, но не более 3 мг в час. Он доступен в виде прозрачного бесцветного раствора для внутривенная инъекция, содержащий 500 мкг в 5 мл.

Многие бензодиазепины (в том числе мидазолам ) иметь дольше период полураспада чем флумазенил. Таким образом, в случае передозировки могут потребоваться повторные дозы флумазенила для предотвращения рецидива. симптомы как только истечет первоначальная доза флумазенила.

Он метаболизируется в печени до неактивных соединений, которые выводятся с мочой. Люди, которые физически зависят от бензодиазепинов, могут страдать отмена бензодиазепинов симптомы, в том числе захват при быстром приеме флумазенила.

Не рекомендуется для повседневного использования людям с пониженным уровень сознания.[9]

Что касается инициатив по обеспечению соблюдения законов о наркотиках, программ контроля за утечкой и необходимого постмаркетингового надзора за нежелательными явлениями, заказы на флумазенил могут инициировать аудит рецептов для поиска случаев злоупотребления бензодиазепинами и клинически значимых побочных реакций, связанных с их использованием.[10]

ПЭТ радиолиганд

Радиоактивно меченный радиоактивным изотопом углерод-11 флумазенил можно использовать в качестве радиолиганд в нейровизуализация с позитронно-эмиссионная томография визуализировать распределение ГАМКА рецепторы в человеческом мозгу.[11]

Лечение бензодиазепиновой зависимости и толерантности

В Италии золотым стандартом лечения зависимости от высоких доз бензодиазепина является 8–10 дней приема низких доз флумазенила, вводимого медленно.[12] Один центр лечения наркозависимости в Италии использовал флумазенил для лечения более 300 пациентов, зависимых от высоких доз бензодиазепинов (до 70 раз выше, чем обычно назначаются), причем врачи являются одними из самых распространенных пациентов клиники.[13]

У пациентов с эпилепсией, которые стали толерантными к противосудорожным эффектам бензодиазепинового клоназепама, приступы исчезли в течение нескольких дней после лечения 1,5 мг флумазенила.[14] Точно так же пациенты, которые зависели от высоких доз бензодиазепинов (средняя доза 333 мг эквивалента диазепама), смогли стабилизироваться на низкой дозе клоназепама после 7-8 дней лечения флумазенилом.[15]

Флумазенил был протестирован против плацебо у бензозависимых субъектов. Результаты показали, что типичные эффекты отмены бензодиазепинов были обращены практически без симптомов.[16] В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с бензодиазепиновой зависимостью было показано, что флумазенил вызывает значительно меньше симптомов отмены, чем физиологический раствор. Кроме того, при последующем наблюдении частота рецидивов была намного ниже.[17]

В пробирке исследования клеточных линий, культивируемых в тканях, показали, что длительное лечение флумазенилом усиливает сайт связывания бензодиазепина, где таких рецепторов стало больше, и что разобщает / снижает регуляцию ГАМКА был отменен.[18][19][20] После длительного воздействия бензодиазепинов, ГАМКА рецепторы становятся подавленными и не связаны. Также наблюдался рост новых рецепторов и повторное связывание после длительного воздействия флумазенила. Считается, что это может быть связано с повышенным синтезом рецепторных белков.[21]

Было обнаружено, что флумазенил более эффективен, чем плацебо, в снижении чувства враждебности и агрессии у пациентов, которые не принимали бензодиазепины в течение 4–266 недель.[22] Это может указывать на роль флумазенила в лечении затяжных симптомов отмены бензодиазепинов.

Низкая доза, медленная подкожный Введение флумазенила является безопасной процедурой для пациентов, избавляющихся от длительной зависимости от высоких доз бензодиазепинов.[23] Он имеет низкий риск судорог даже у тех, кто испытывал судороги при попытке отмены бензодиазепина.[24]

Клиническая фармакология

Флумазенил, производное имидазобензодиазепина, противодействует действию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Флумазенил конкурентно ингибирует активность сайта узнавания бензодиазепина на ГАМК / бензодиазепиновый рецепторный комплекс.[25] Он также проявляет слабый частичный агонизм ГАМК.А рецепторные комплексы, содержащие α6мономеры -типа; клиническое значение этого неизвестно.[26]

Флумазенил не оказывает антагонистического воздействия на центральную нервную систему лекарств, влияющих на ГАМК-ергические нейроны, за исключением бензодиазепиновых рецепторов (включая этанол, барбитураты и большинство анестетиков), и не отменяет эффекты опиоидов. Однако он будет противодействовать действию небензодиазепинов. z-препараты, Такие как золпидем и зопиклон, потому что они действуют через бензодиазепиновый сайт рецептора ГАМК[27] - он был использован для успешного лечения передозировки z-препаратом.[27][28][29]

Фармакодинамика

Было показано, что внутривенный флумазенил противодействует седация, нарушение памяти, психомоторные нарушения и угнетение дыхания, вызванные бензодиазепинами у здоровых добровольцев.

Продолжительность и степень купирования седативных эффектов бензодиазепинов зависят от дозы и концентрации флумазенила в плазме.

Доступность

Флумазенил продается во всем мире под самыми разными торговыми марками, такими как Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. В Индии его производят компании Roche Bangladesh Pharmaceuticals и USAN Pharmaceuticals.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Whitwam, J.G .; Амрейн, Р. (1995-01-01). «Фармакология флумазенила». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение. 108: 3–14. Дои:10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04374.x. ISSN  0515-2720. PMID  8693922. S2CID  24494744.
  2. ^ Уитвам, Джеймс. Г. (1988). «Флумазенил: антагонист бензодиазепинов». BMJ. 297 (6655): 999–1000. Дои:10.1136 / bmj.297.6655.999. ЧВК  1834756. PMID  2903780.
  3. ^ Д. Рожь; D.L. Bliwise; К. Паркер; Л. М. Тротти; П. Сайни; Дж. Фэрли; А. Фриман; P.S. Гарсия; М.Дж. Оуэнс; Дж. К. Ричи; А. Дженкинс (21 ноября 2012 г.). «Модуляция бдительности при первичной гиперсомнии за счет эндогенного усиления рецепторов ГАМК». Sci. Пер. Med. 4 (161): 161ra151. Дои:10.1126 / scitranslmed.3004685. PMID  23175709. S2CID  44236050.
  4. ^ http://clinicaltrials.gov/show/NCT01183312
  5. ^ а б c Голдфранк, Льюис Р. (2002). Токсикологические состояния Голдфрэнка. Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical Publ. Разделение. ISBN  978-0-07-136001-2.
  6. ^ Нельсон, Льюис Х .; Фломенбаум, Нил; Goldfrank, Lewis R .; Хоффман, Роберт Луи; Хауленд, Мэри Димс; Нил А. Левин (2006). Токсикологические состояния Голдфрэнка. Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Разделение. ISBN  978-0-07-147914-1.
  7. ^ Д. Рожь; D.L. Bliwise; К. Паркер; Л. М. Тротти; П. Сайни; Дж. Фэрли; А. Фриман; P.S. Гарсия; М.Дж. Оуэнс; Дж. К. Ричи; А. Дженкинс (2012). "Модуляция бдительности при первичной гиперсомнии эндогенным усилением ГАМКА Рецепторы ». Sci. Пер. Med. 4 (161): 161ra151. Дои:10.1126 / scitranslmed.3004685. PMID  23175709. S2CID  44236050.
  8. ^ Goh, ET; Андерсен, ML; Морган, штат Мичиган; Глууд, LL (10 августа 2017 г.). «Флумазенил по сравнению с плацебо или отсутствие вмешательства для людей с циррозом и печеночной энцефалопатией» (PDF). Кокрановская база данных систематических обзоров. 8: CD002798. Дои:10.1002 / 14651858.CD002798.pub4. ЧВК  6483298. PMID  28796283.
  9. ^ Вуд, Лоуренс Д. Х .; Холл, Джесси Б .; Шмидт, Грегори Д. 1952 (2005). Принципы интенсивной терапии. McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-141640-5.
  10. ^ Кавано Д.Ф., Уэта Дж., Шанкаранкутти А.К., Перейра Л.Р., де Фрейтас О. (2009). «Лекарственные взаимодействия, связанные с мидазоламом: выявление ситуаций риска для безопасности пациентов в бразильской клинической больнице». Джей Пациент Саф. 5 (2): 69–74. Дои:10.1097 / PTS.0b013e3181a5dafa. PMID  19920444. S2CID  12973546.
  11. ^ Александр Хаммерс; Маттиас Дж. Кепп; Марк П. Ричардсон; Рене Хурлеманн; Дэвид Дж. Брукс и Джон С. Дункан (июнь 2003 г.). «Связывание флумазенила в сером и белом веществе при неокортикальной эпилепсии с нормальной МРТ. ПЭТ-исследование 44 пациентов». Мозг. 126 (Pt 6): 1300–1308. Дои:10.1093 / мозг / awg138. PMID  12764053.
  12. ^ Лугобони, Фабио; Фаччини, Марко; Куальо, Джанлука; Касари, Ребекка; Альбиеро, Анна; Паюско, Бенедетта (2011). «Замена агонистов для пациентов, принимающих высокие дозы бензодиазепинов: давайте не будем забывать о важности флумазенила». Зависимость. 106 (4): 853. Дои:10.1111 / j.1360-0443.2010.03327.x. ISSN  0965-2140. PMID  21320225.
  13. ^ Лугобони, Фабио; Леоне, Роберто (2012). «Что мешает нам использовать флумазенил?». Зависимость. 107 (7): 1359. Дои:10.1111 / j.1360-0443.2012.03851.x. ISSN  0965-2140. PMID  22509854.
  14. ^ Савич, я (1991). «Возможность изменения толерантности к бензодиазепинам с помощью флумазенила». Ланцет. 337 (8734): 133–137. Дои:10.1016 / 0140-6736 (91) 90799-У. ISSN  0140-6736. PMID  1670787. S2CID  41180892.
  15. ^ Куальо, Джанлука; Паттаро, Кристиан; Герра, Жилберто; Мэтьюсон, Софи; Вербанк, Поль; Des Jarlais, Don C .; Лугобони, Фабио (2012). «Зависимость от высоких доз бензодиазепина: описание 29 пациентов, получавших инфузию флумазенила и стабилизированных клоназепамом». Психиатрические исследования. 198 (3): 457–462. Дои:10.1016 / j.psychres.2012.02.008. ISSN  0165-1781. PMID  22424905. S2CID  28979824.
  16. ^ Г. Герра; Г. Джукасто; А. Заимович; Г. Фертонани; Б. Читтолини; П. Аванзини; Р. Каккавари и Р. Делсиньор (июнь 1996 г.). «Внутривенное введение флумазенила после длительного воздействия лорметазепама на человека: отсутствие ускоренной отмены». Международная клиническая психофармакология. 11 (2): 81–88. Дои:10.1097/00004850-199611020-00002. PMID  8803645.
  17. ^ Gerra, G .; Заимович, А .; Giusti, F .; Moi, G .; Брюэр, К. (2002). «Внутривенное введение флумазенила в сравнении с постепенным снижением дозы оксазепама при лечении отмены бензодиазепинов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование». Биология зависимости. 7 (4): 385–395. Дои:10.1080/1355621021000005973. ISSN  1355-6215. PMID  14578014. S2CID  21255719.
  18. ^ Данка Перичич; Йосипа Лазич и Дубравка Своб Страц (август 2005 г.). «Хроническое лечение флумазенилом усиливает сайты связывания судорожных средств с рекомбинантными рецепторами альфа (1) бета (2) гамма (2S) ГАМК (А)». Биомедицина и фармакотерапия. 59 (7): 408–414. Дои:10.1016 / j.biopha.2005.02.003. PMID  16084060.
  19. ^ Данка Перичич; Майя Язвиншак Джембрек; Dubravka Svob Strac; Джосипа Лазич и Ивана Райджан Сполярич (январь 2005 г.). «Улучшение сайтов связывания бензодиазепинов после хронического лечения флумазенилом». Европейский журнал фармакологии. 507 (1–3): 7–13. Дои:10.1016 / j.ejphar.2004.10.057. PMID  15659288.
  20. ^ Данка Перичич; Йосипа Лазич; Майя Язвиншак Джембрек; Дубравка Своб Страц и Ивана Райджан (декабрь 2004 г.). «Хроническое воздействие антагониста бензодиазепина флумазенила на клетки, экспрессирующие рекомбинантные рецепторы GABAA, увеличивает максимальное количество сайтов связывания бензодиазепина». Науки о жизни. 76 (3): 303–317. Дои:10.1016 / j.lfs.2004.07.013. PMID  15531382.
  21. ^ Майя Язвиншак Джембрек; Dubravka Svob Strac; Иосипа Влайнич и Данка Перичич (июль 2008 г.). «Роль механизмов транскрипции и трансляции в индуцированном флумазенилом повышении регуляции рекомбинантных рецепторов ГАМК (А)». Нейробиологические исследования. 61 (3): 234–241. Дои:10.1016 / j.neures.2008.03.005. PMID  18453026. S2CID  9033302.
  22. ^ Л. Саксон; С. Борг и А. Дж. Хилтунен (август 2010 г.). «Снижение агрессии при отмене бензодиазепинов: эффекты флумазенила». Фармакология, биохимия и поведение. 96 (2): 148–151. Дои:10.1016 / j.pbb.2010.04.023. PMID  20451546. S2CID  41351863.
  23. ^ Фаччини, Марко; Леоне, Роберто; Опри, Сибилла; Касари, Ребекка; Ресентера, Кьяра; Морбиоли, Лаура; Конфорти, Анита; Лугобони, Фабио (октябрь 2016 г.). «Медленная подкожная инфузия флумазенила для лечения длительно употребляющих высокие дозы бензодиазепинов: обзор 214 случаев». Журнал психофармакологии (Оксфорд, Англия). 30 (10): 1047–1053. Дои:10.1177/0269881116647505. ISSN  1461-7285. PMID  27166362. S2CID  27167585.
  24. ^ Тамбурин, Стефано; Фаччини, Марко; Касари, Ребекка; Федерико, Анджела; Морбиоли, Лаура; Франкини, Энрика; Бонджованни, Луиджи Джузеппе; Лугобони, Фабио (октябрь 2017 г.). «Низкий риск судорог при медленной инфузии флумазенила и рутинной противосудорожной профилактике зависимости от высоких доз бензодиазепина». Журнал психофармакологии (Оксфорд, Англия). 31 (10): 1369–1373. Дои:10.1177/0269881117714050. ISSN  1461-7285. PMID  28613124. S2CID  42432213.
  25. ^ Худ, Шон Дэвид; Норман, Аманда; Хинс, Дана Адель; Меличар, Ян Кшиштоф; Халс, Гэри Кеннет (февраль 2014 г.). «Бензодиазепиновая зависимость и ее лечение низкими дозами флумазенила». Британский журнал клинической фармакологии. 77 (2): 285–294. Дои:10.1111 / bcp.12023. ISSN  1365-2125. ЧВК  4014019. PMID  23126253.
  26. ^ Hadingham, K. L .; Garrett, E.M .; Wafford, K. A .; Bain, C .; Heavens, R.P .; Sirinathsinghji, D. J .; Уайтинг, П. Дж. (Февраль 1996 г.). «Клонирование кДНК, кодирующих субъединицу альфа-6 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А человека, и характеристика фармакологии альфа-6-содержащих рецепторов». Молекулярная фармакология. 49 (2): 253–259. ISSN  0026-895X. PMID  8632757.
  27. ^ а б Гунджа, Нарен (июнь 2013 г.). «Клиническая и судебно-медицинская токсикология Z-препаратов». Журнал медицинской токсикологии. 9 (2): 155–162. Дои:10.1007 / s13181-013-0292-0. ISSN  1937-6995. ЧВК  3657020. PMID  23404347.
  28. ^ Торнтон, Стивен Л .; Негус, Елезер; Карстэйрс, Шон Д. (ноябрь 2013 г.). «Педиатрический прием золпидема, демонстрирующий кинетику нулевого порядка при лечении флумазенилом». Скорая педиатрическая помощь. 29 (11): 1204–1206. Дои:10.1097 / PEC.0b013e3182aa139c. ISSN  1535-1815. PMID  24196090. S2CID  34655918.
  29. ^ Lheureux, P .; Debailleul, G .; Де Витте, О .; Аскенаси, Р. (март 1990 г.). «Отравление золпидемом, имитирующее передозировку наркотических средств: ответ на флумазенил». Человек и экспериментальная токсикология. 9 (2): 105–107. Дои:10.1177/096032719000900209. ISSN  0960-3271. PMID  2111156. S2CID  34525063.

Другой

внешняя ссылка