IPTBO - IPTBO

IPTBO
Изопропилбициклофосфат.svg
IPTBO 3D structure.png
Имена
Название ИЮПАК
4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфатбицикло (2.2.2) октан-1-оксид
Другие имена
4-изопропилбициклофосфат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C7ЧАС13О4п
Молярная масса192.151 г · моль−1
Опасности
Главный опасностиЧрезвычайно токсичный
Смертельная доза или концентрация (LD, LC):
180 мкг / кг (мыши)[1]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

IPTBO (изопропилбициклофосфат) это бициклический фосфат судорожный.[2] Это чрезвычайно мощный Антагонист рецептора ГАМК что может вызвать насилие судороги у мышей.[3][4]

IPTBO входит в группу высокотоксичных бициклических фосфатов. Как правило, бициклические фосфаты нарушают поток ионов хлора через рецепторы ГАМК, вызывая ЦНС чрезмерная стимуляция и смертельные судороги в течение нескольких минут. IPTBO имеет эти эффекты при инъекции, вдыхании или проглатывании и является одним из наиболее токсичных типов этого антагониста.[5]

Открытие

Производные IPTBO используются в спектроскопических исследованиях и в качестве антипиренов, стабилизаторов виниловых смол и антиоксидантов (благодаря их способности прекращать реакции окисления). Ранее он также использовался в качестве смазочного материала для двигателей самолетов и способствовал "аэротоксический синдром ".[6]

Вообще говоря, токсичные эфиры фосфора используются в качестве инсектицидов или химического оружия (например, DFP ), но в отличие от большинства эфиров фосфора IPTBO не ингибирует ацетилхолинэстераза, и поэтому более токсичен, чем аналогичные эфиры фосфора.[7] IPTBO и другие аналогичные соединения являются производными 2,6,7-триокса-фосфабицикло [2,2,2] октана, причем наиболее токсичные соединения имеют четыре замещенные алкильные группы. Известность этого соединения до сих пор является предметом исследований, а структурное сходство этого соединения с аденозин-3 ', 5'-монофосфатом (т. Е. Циклическим АМФ) и его способность отравлять по механизму, отличному от механизма любого другого известного фосфорорганического токсиканта, делает это тема, представляющая интерес для исследования.[8][6]

Синтез

Скелетные формулы изопропилтриола и различных реагентов, используемых для создания пяти путей реакции к IPTBO.

IPTBO можно синтезировать с помощью многих реакционных путей. Все способы синтеза описаны, начиная с изопропилтриола (изопропильная группа с тремя гидроксильными группами, присоединенными к стеблю) и добавления фосфорного реагента, который должен быть «заключен в клетку», то есть окружен молекулами кислорода.[8] В этом конкретном эксперименте изучались маркеры химической принадлежности для различных методов подготовки IPTBO. Множество способов производства IPTBO также приводят к производству множества различных побочных продуктов, некоторые из которых могут содержать примеси или продукты разложения. Известные факторы атрибуции могут быть использованы для обозначения извлеченного вещества по методу производства, что может быть полезно в судебно-медицинских исследованиях. Для IPTBO существует 5 основных методов производства. Все они начинаются с триольной группы, но различаются фосфорсодержащими соединениями.

Функции и механизм

Основная функция IPTBO состоит в том, чтобы блокировать попадание ионов хлорида в ионные каналы, расположенные в рецепторе ГАМК, по существу препятствуя его правильному функционированию в качестве ингибитора в мозжечке. По сути, нормальный механизм связывания ГАМК зависит от ионов хлора, при этом ионы хлора стимулируют связывание H-флунитразепама с рецепторным участком, в результате чего ГАМК становится доступным больше участков связывания. IPTBO противодействует этому эффекту, блокируя хлоридные каналы, и, следовательно, препятствует связыванию H-флунитразепама с ГАМК.[9]

В частности, IPTBO мешает ГАМКА рецептор. Этот рецептор активируется ГАМК и действует как главный тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе. При активации через связывание ГАМК с рецептором ионы хлора проходят через поры рецептора. Когда внутренний заряд ниже потенциала покоя, ионы хлора втекают, а выше потенциала покоя вытекают. Это останавливает накопление внутреннего заряда, необходимого для нейротрансмиссии, и тем самым оказывает тормозящее действие на нервную систему, блокируя потенциалы действия.[10][11]

IPTBO является одновременно и судорожным, и стимулирующим средством, по сути вызывая перегрузку химических сигналов в мозгу и перевозбуждение нейронов. Поскольку IPTBO вызывает необычно большое перевозбуждение нейронов, ГАМК больше не может останавливать накопление внутреннего заряда и тем самым вызывает судороги. IPTBO дополнительно действует как неконкурентный антагонист ГАМК, который не связывается с участком рецептора для ГАМК, а вместо этого препятствует потоку хлорид-ионов в физическом канале рецептора, что делает его аллостерическим антагонистом. IPTBO нарушает поток хлорид-ионов из канала, вызывая накопление заряда и нарушение сигнала, а также вызывая перевозбуждение нейронов. И перевозбуждение, и ингибирование ионов хлора в нейроне затем вызывают судороги.[7]

Функция IPTBO связана с двумя веществами: циклическим AMP и циклическим GMP. Они являются производными АТФ и ГТФ соответственно, которые действуют как агенты для передачи внутриклеточного сигнала. Проведя тестирование различных доз IPTBO на мышах, исследователи смогли изучить соответствующее влияние на уровни AMP и GMP. Уровни GMP для всех доз были относительно одинаковыми. Они увеличивались после дозировки, но каждая доза приводила к всплеску одинакового размера. Уровни АМФ снизились по сравнению с нормальными после дозы 0,06 мкг, затем увеличились для всех больших доз. AMP и GMP являются вторичными посредниками и внутриклеточными сигнальными молекулами, вызванными внеклеточными взаимодействиями с AMP, регулирующими функцию ионных каналов, таких как канал хлорид-иона в рецепторе GABA. AMP также регулирует HCN (канал кардиостимулятора) в головном мозге и сердце. HCN может контролировать то, как нейроны реагируют на синаптическую активность, и переносят импульсы для двигательной функции (существуют доказательства того, что каналы HCN могут влиять на эпилепсию, другое судорожное расстройство).[12]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Milbrath, Dean S .; Энгель, Джудит Л .; Verkade, John G .; Касида, Джон Э. (февраль 1979 г.). «Соотношение структура-токсичность 1-замещенных-4-алкил-2,6,7-триоксабицикло [2.2.2.] Октанов». Токсикология и прикладная фармакология. 47 (2): 287–293. Дои:10.1016 / 0041-008x (79) 90323-5. PMID  452023.
  2. ^ Матссон, Хиллеви (1980). «Бициклические фосфаты повышают уровень циклического GMP в мозжечке крысы, предположительно из-за снижения ингибирования ГАМК». Исследование мозга. 181 (1): 175–84. Дои:10.1016/0006-8993(80)91267-6. PMID  6243222. S2CID  614578.
  3. ^ Матссон, Хиллеви (1980). «Влияние различных лекарственных препаратов на судороги и изменения циклических нуклеотидов мозжечка, вызванные судорожным действием 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфатбицикло (2,2,2) октан-1-оксида (IPTBO)» . Исследование мозга. 181 (1): 175–84. Дои:10.1016/0006-8993(80)91267-6. PMID  6243222. S2CID  614578.
  4. ^ Blenkinsop, I.S; Коулт, Д. Б.; Дэвис, W.E; Хауэллс, Д.Дж. (1984). «Влияние дозы и времени после введения 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло (2,2,2) октан-1-оксида (IPTBO) на концентрации циклических нуклеотидов в мозжечке мыши». Международная нейрохимия. 6 (4): 453–7. Дои:10.1016/0197-0186(84)90114-1. PMID  20488068. S2CID  22319459.
  5. ^ Lorkea, Dietrich E .; Штегмайер-Петрояну, Анка; Петрояну, Георг А. (1 июля 2016 г.). «Биологическая активность циклических и клеточных фосфатов: обзор». Журнал прикладной токсикологии. 2017 (37): 13–22. Дои:10.1002 / jat.3369. PMID  27612208. S2CID  1756643.
  6. ^ а б Коста, Лусио Дж. (7 декабря 2017 г.). «Фосфорорганические соединения в возрасте 80 лет: некоторые старые и новые проблемы». Токсикологические науки. 162 (1): 24–35. Дои:10.1093 / toxsci / kfx266. ЧВК  6693380. PMID  29228398.
  7. ^ а б Bellet, Eugene M .; Касида, Джон Э. (14 декабря 1973 г.). «Бициклические эфиры фосфора: высокая токсичность без ингибирования холинэстеразы». Наука. 182 (4117): 1135–1136. Bibcode:1973Sci ... 182.1135B. Дои:10.1126 / science.182.4117.1135. JSTOR  1737024. PMID  4356280. S2CID  9462533.
  8. ^ а б Mazzitelli, Carolyn L .; Re, Michael A .; Ривз, Мелисса А .; Асеведо, Карлос А .; Straight, Stephen D .; Чипук, Джозеф Э. (23 июня 2012 г.). «Систематический метод для целевого обнаружения сигнатур химической атрибуции: применение для производства изопропилбициклофосфата». Аналитическая химия. 84 (15): 6661–6671. Дои:10.1021 / ac300859j. PMID  22725731.
  9. ^ Каробат, Манфред; Дрекслер, Герхард; Супавилаи, Порнтип (19 января 1981 г.). «Модуляция пикротоксином и IPTBO связывания 3H-флунитразепама с комплексом рецепторов ГАМК / бензодиазепина мозжечка крысы». Науки о жизни. 28 (3): 307–313. Дои:10.1016/0024-3205(81)90738-4. PMID  6111726.
  10. ^ Bowery, N.G ​​.; Collins, J.F .; Hill, R.G .; Пирсон, С. (апрель 1976 г.). «Антагонизм ГАМК как возможная основа для судорожного действия ряда бициклических эфиров фосфора». Труды B.P.S. 1–2 (3): 435–436. ЧВК  1667265. PMID  10031.
  11. ^ Coult, D.B .; Хауэллс, Д.Дж .; Смит, А.П. (1979). «Концентрации циклических нуклеотидов в мозге мышей, получавших судорожный бициклический органофосфат, 4-изопропил-2,6,7-триокса-1-фосфабицикло [2,2,2] октан». Биохимическая фармакология. 28 (2): 193–196. Дои:10.1016/0006-2952(79)90502-1. PMID  218587.
  12. ^ Ван, Цзин; Чен, Шань; Нолан, Мэтью Ф .; Сигельбаум, Стивен А. (24 октября 2002 г.). «Зависимая от активности регуляция каналов кардиостимулятора HCN с помощью циклического AMP». Нейрон. 36 (3): 451–461. Дои:10.1016 / S0896-6273 (02) 00968-6. PMID  12408847. S2CID  2568491. Получено 20 мая 2019.