Мепробамат - Meprobamate

"Милтаун" перенаправляется сюда. Для мест с названием Миллтаун см. Миллтаун (значения).
Мепробамат
Meprobamate.svg
Мепробамат мяч и палка модель.png
Клинические данные
Торговые наименованияМилтаун, Экванил, Мепроспан, Амепромат, Quivet, Zirponand, и многие другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682077
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • НАС: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: График IV
  • DE: Anlage II (Только авторизованная торговля, без предписаний)
  • НАС: График IV
Фармакокинетический данные
Биодоступность?
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада10 часов
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.306 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС18N2О4
Молярная масса218,250 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Плотность1,229 г / см3
Температура плавленияОт 105 до 106 ° C (от 221 до 223 ° F)
Точка кипенияОт 200 ° C (392 ° F) до 210 ° C (410 ° F)
  (проверить)

Мепробамат- продается как Милтаун от Wallace Laboratories и Экванил от Wyeth среди прочего - это карбамат производная используется как анксиолитик препарат, средство, медикамент. Это был самый продаваемый слабый транквилизатор какое-то время, но в значительной степени был заменен бензодиазепины из-за их более широкого терапевтический индекс (меньший риск токсичности при терапевтически предписанных дозах) и меньшая частота серьезных побочных эффектов.

История

В середине 1940-х гг. Фрэнк Бергер работал в лаборатории британской фармацевтической компании в поисках консерванта для пенициллина, когда заметил, что соединение под названием мефенезин успокаивает лабораторных грызунов, не применяя им седативное действие.[1] Впоследствии Бергер упомянул об этом успокаивающем или «успокаивающем» эффекте в уже исторической статье, опубликованной Британский журнал фармакологии в 1946 г. Однако у использования мефенезина в качестве транквилизатора существовало три основных недостатка: очень короткая продолжительность действия, большее влияние на спинной мозг, чем на мозг, и слабая активность.[2]

В мае 1950 г. после переезда в г. Картер Продукты в Нью-Джерси Бергер и химик Бернард Джон Людвиг синтезировали химически родственное транквилизирующее соединение, мепробамат, которое преодолело эти три недостатка.[3] Wallace Laboratories, дочерняя компания Carter Products, выкупила лицензию и назвала свой новый продукт «Милтаун» в честь района Миллтаун, Нью-Джерси. Запущенный в 1955 году, он быстро стал первым психотропным наркотиком-блокбастером в американской истории, стал популярным в Голливуде и получил известность благодаря своим, казалось бы, чудесным эффектам.[4] С тех пор он продается под более чем 100 торговыми марками, от Амепромат через Кивет до Зирпон.[5]

В декабре 1955 года исследование 101 пациента в Государственной больнице штата Миссисипи в Уитфилде, штат Миссисипи, показало, что мепробамат полезен для облегчения «психических симптомов»: 3% пациентов полностью выздоровели, 29% значительно улучшились, 50% почувствовали себя несколько лучше, в то время как 18% реализовали небольшие изменения. Саморазрушающие пациенты стали более сговорчивыми и спокойными, и у них возобновилось логическое мышление. В 50% случаев расслабление привело к более благоприятным привычкам сна. После суда гидротерапия и все виды шоковая терапия впоследствии были остановлены.[6] К 1956 году было обнаружено, что мепробамат помогает в лечении алкоголиков.[7] К 1957 году только в США на мепробамат было выписано более 36 миллионов рецептов, был изготовлен миллиард таблеток, и это составляло треть всех выписанных рецептов.[8] Бергер, клинический директор Wallace Laboratories, описал его как релаксант Центральная нервная система, тогда как другие транквилизаторы подавил это. А университет Мичигана Исследование показало, что мепробамат влияет на навыки вождения. Хотя пациенты сообщали, что им легче расслабиться, мепробамат полностью не снимал их напряженных чувств. Раскрытие информации было сделано на специальном научном собрании в Отель Барбизон Плаза в Нью-Йорк, при котором Олдос Хаксли обратился к вечернему сеансу. Он предсказал развитие многих химических веществ, «способных изменить качество человеческого сознания» в ближайшие несколько лет.[9]

Мепробамат был одним из первых лекарств, широко рекламируемых среди широкой публики. Милтон Берл активно продвигал наркотик в своем телешоу, называя себя «Дядя Милтаун».[10] Милтаун вскоре стал повсеместным в американской жизни 1950-х годов, и к концу 1956 года им пользовался каждый 20-й американец.[11] и популярные комики шутят о наркотике не меньше, чем о нем. Элвис Пресли.[12]

В январе 1960 года компаниям Carter Products, Inc. и American Home Products Corporation (которая продавала мепробамат как Equanil) было предъявлено обвинение в сговоре с целью монополизировать рынок мягких транквилизаторов. Выяснилось, что продажа мепробамата принесла ответчикам 40 миллионов долларов. Из этого количества на долю American Home Products приходилось около двух третей, а на Carter - около одной трети. Правительство США требовало распоряжения, обязывающего Картер бесплатно предоставлять свой патент на мепробамат любой компании, желающей его использовать.[13]

В апреле 1965 года мепробамат был исключен из списка транквилизаторов, когда эксперты постановили, что это лекарство успокаивающее вместо этого. В Фармакопея США опубликовал постановление. В то же время Медицинское письмо показали, что мепробамат может вызывать привыкание в дозах, не намного превышающих рекомендованные.[14] В декабре 1967 г. мепробамат был помещен под контроль над злоупотреблением поправками к Закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах. Необходимо было вести записи о производстве и распространении. Были установлены ограничения на продолжительность рецептов и пополнение запасов.[15]

Производство продолжалось в течение 1960-х годов, но к 1970 году мепробамат был внесен в список контролируемых веществ после того, как было обнаружено, что он вызывает физическую и психологическую зависимость.

19 января 2012 г. Европейское агентство по лекарствам отозвала регистрационное удостоверение в Европейский Союз для всех лекарств, содержащих мепробамат, «из-за серьезных побочных эффектов, наблюдаемых при применении этого лекарства». Комитет Агентства по лекарственным средствам для человека «пришел к выводу, что преимущества мепробамата не перевешивают его риски».[16] В октябре 2013 года Канада также отозвала разрешение на продажу.[17]

Фармакология

Хотя мепробамат позиционировался как более безопасный, он обладает большинством фармакологических эффектов и опасностей, присущих мепробамату. барбитураты и действует на сайте связывания барбитуратов (хотя в эффективных дозах оказывает меньшее седативное действие). Сообщается, что он обладает некоторыми противосудорожными свойствами против: абсансы, но может усугубить общую тонико-клонические припадки.

Механизм действия мепробамата полностью не изучен. Исследования на животных показали, что он оказывает действие на несколько участков центральной нервной системы, включая таламус и лимбическая система. Мепробамат связывается с ГАМКА рецепторы[18][19] который прерывает нейронную связь в ретикулярная формация и спинной мозг, вызывая седативный эффект и изменяя восприятие боли. Мепробамат обладает способностью активировать токи даже в отсутствие ГАМК.[18] Это относительно уникальное свойство делает мепробамат исключительно опасным при использовании в сочетании с другими препаратами, опосредованными ГАМК (включая алкоголь). Это также мощный ингибитор обратного захвата аденозина.[20][21] Связанные препараты включают каризопродол и тибамате (пролекарства мепробамата), фелбамат, мебутамат, и метокарбамол.

Показания

Мепробамат лицензирован[где? ] для кратковременного облегчения беспокойства, хотя не известно, можно ли отделить предполагаемые успокаивающие эффекты мепробамата от его седативных эффектов. Его эффективность в качестве селективного средства для лечения тревожности на людях не доказана.[22] и не используется для этой цели так часто, как бензодиазепины.

Мепробамат выпускается в таблетках по 200 и 400 мг для приема внутрь. Также входит в состав комбинированного препарата. Equagesic (производство прекращено в Великобритании в 2002 г.), действуя как мышцы расслабляет.

Мепробамат, как и барбитураты, обладает обезболивающим / анестезирующим действием. Он также входит в состав комбинированных обезболивающих капсул Stopayne (вместе с парацетамол (ацетаминофен), кофеин, и кодеин фосфат).

Мепробамат DOJ.jpg

Побочные эффекты и передозировка

Симптомы передозировки мепробамата включают сонливость, головную боль, вялость, невосприимчивость или кому; потеря мышечного контроля; серьезное нарушение или остановка дыхания; или шок.[23] Сообщалось о смерти при приеме всего лишь 12 г мепробамата и выживании при приеме 40 г. При передозировке таблетки мепробамата могут образовывать желудочный безоар, требующие физического удаления нерастворенной массы таблеток через эндоскоп; поэтому администрация активированный уголь следует учитывать даже через 4 или более часов или если уровни повышаются.[24]

Проблемы со здоровьем

Мепробамат - это График IV препарат (США) (S5 в ЮАР) под Конвенция о психотропных веществах. При длительном употреблении он может вызвать физическую зависимость и потенциально опасный для жизни абстинентный синдром, аналогичный синдрому барбитураты и алкоголь (Белая горячка ). По этой причине прекращение приема часто достигается с помощью расширенного режима медленного уменьшения доз в течение недель или даже месяцев. В качестве альтернативы пациент может быть переведен на более продолжительное действие габаэргический агент, такой как диазепам (аналогично метадоновой терапии при опиатной зависимости) перед попыткой детитрации.

Пока острая отек мозга широко считается причиной появления актера и мастера боевых искусств Брюс Ли Смерть в 1973 году, еще одним фактором, который, возможно, способствовал смерти Ли, было его решение принять Equagesic (бренд, сочетающий мепробамат и аспирин).[25]

«В январском выпуске журнала« Обзор безопасности лекарств »за 2008 год в статье« Стоп-пресс »был объявлен недавний европейский обзор каризопродола, по которому Комитет по лекарственным средствам для человека пришел к выводу, что риски лечения перевешивают преимущества. Этот обзор был вызван опасениями со стороны Норвежское медицинское агентство утверждает, что каризопродол (преобразованный в мепробамат после приема) был связан с повышенным риском злоупотребления, зависимости, интоксикации и психомоторных нарушений ». Февраль 2008 г.[26]

Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить действие регистрационных удостоверений на лекарства, содержащие мепробамат, в Европейском Союзе в январе 2012 года.

Синтез

Синтез мепробамата:[27][28][29]

Мепробамат, 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиолдикарбамат синтезируется реакцией 2-метилвалеральдегида с двумя молекулами формальдегид и последующее превращение образующегося 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диола в дикарбамат через последовательные реакции с фосген и аммиак.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Хили Д. (2003). Пусть едят прозак. Торонто: J. Lorimer & Co., стр. 27. ISBN  978-1550287837. OCLC  52286331.
  2. ^ Бергер FM (декабрь 1947 г.). «Механизм действия мьянезина». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 2 (4): 241–50. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1947.tb00341.x. ЧВК  1509790. PMID  19108125.
  3. ^ Людвиг BJ, Piech E (1951). «Некоторые противосудорожные средства на основе 1,3-пропандиола». J Am Chem Soc. 73 (12): 5779–5781. Дои:10.1021 / ja01156a086.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  4. ^ Тон А (2009). «Модная таблетка». Эпоха беспокойства: история бурного романа Америки с транквилизаторами. Нью-Йорк: Основные книги. ISBN  978-0-465-08658-0.
  5. ^ «Мепробамат». Интернет-книга NIST по химии, SRD 69. Национальный институт стандартов и технологий (NIST).
  6. ^ Лоуренс WL (28 декабря 1955 г.). «Новая надежда появляется на сыворотку от рака». Нью-Йорк Таймс. п. 21.
  7. ^ «АЛКОГОЛЬНЫЙ ПЕРИЛ ОБНАРУЖЕН В НАРКОТИКАХ; Некоторые транквилизаторы могут вызывать привыкание, - говорят врачи». Нью-Йорк Таймс. 1956-04-01. п. 28. Получено 2009-01-23.
  8. ^ Докупил Т (22.01.2009). "Как мать нашла помощницу". Newsweek. Получено 2009-01-23.
  9. ^ "'НАРКОТИКИ ДЛЯ ПОВЕДЕНИЯ ТЕПЕРЬ ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ; Олдос Хаксли предсказывает, что они проведут повторную экспертизу этики и религии ». Нью-Йорк Таймс. 1956-10-19. Получено 2009-02-01.
  10. ^ 1964-, Тон, Андреа (2009). Эпоха беспокойства: история бурного романа Америки с транквилизаторами. Нью-Йорк: Основные книги. ISBN  9780786727476. OCLC  302287405.CS1 maint: числовые имена: список авторов (ссылка на сайт)
  11. ^ "Милтаун: наркотик, который меняет правила игры, о котором вы, вероятно, никогда не слышали | CBC Radio". CBC. Получено 2018-09-22.
  12. ^ Ингерсолл, Эллиотт; Рак, Карл (2015). Психофармакология для специалистов в области психического здоровья: интегративный подход. Cengage Learning. п. 129. ISBN  9781305537231.
  13. ^ Ранзал Э (1960-01-28). "TRUST SUIT НАЗЫВАЕТ 2 ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ; Производители транквилизаторов обвиняются". Нью-Йорк Таймс. Получено 2009-02-01.
  14. ^ "МИЛТАУН ОТКРЫТ СПИСОК ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ; но он будет продолжать использоваться как успокаивающее средство". Нью-Йорк Таймс. 1965-04-22. Получено 2009-02-01.
  15. ^ «Транквилизатор запрещен в США; побочные эффекты отмечены». Нью-Йорк Таймс. 1967-12-06. Получено 2009-02-01.
  16. ^ «Вопросы и ответы о приостановлении маркетинговых исследований пероральных препаратов, содержащих мепробамат» (PDF). 2012-01-19. Получено 2012-01-20.
  17. ^ «282 MEP (лекарство, содержащее мепробамат) - вывод с рынка, вступает в силу 28 октября 2013 г. - для медицинских работников». Министерство здравоохранения Канады.
  18. ^ а б Ро Дж. М., Доневан С. Д., Рогавский М. А. (март 1997 г.). «Барбитуратоподобное действие фелбамата и мепробамата пропандиолдикарбамата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 280 (3): 1383–91. PMID  9067327.
  19. ^ Кумар М., Диллон Г.Х. (март 2016 г.). «Оценка прямого гейтинга и аллостерических модулирующих эффектов мепробамата в рекомбинантных рецепторах ГАМК (А)». Европейский журнал фармакологии. 775: 149–58. Дои:10.1016 / j.ejphar.2016.02.031. ЧВК  4806799. PMID  26872987.
  20. ^ Филлис Дж. У., Делонг Р. Э. (июнь 1984 г.). «Пуринергический компонент в центральном действии мепробамата». Европейский журнал фармакологии. 101 (3–4): 295–7. Дои:10.1016/0014-2999(84)90174-2. PMID  6468504.
  21. ^ Делонг Р. Е., Филлис Дж. В., Баррако Р. А. (декабрь 1985 г.). «Возможная роль эндогенного аденозина в седативном действии мепробамата». Европейский журнал фармакологии. 118 (3): 359–62. Дои:10.1016/0014-2999(85)90149-9. PMID  4085561.
  22. ^ Брантон Л., Лазо Дж, Паркер К. (2005-10-28). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (11-е изд.). McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-142280-2.
  23. ^ ivertox.nlm.nih.gov -Meprobamate, обзор
  24. ^ Аллен MD, Гринблатт DJ, Ноэль Би Джей (декабрь 1977 г.). «Передозировка мепробамата: постоянная проблема». Клиническая токсикология. 11 (5): 501–15. Дои:10.3109/15563657708988216. PMID  608316.
  25. ^ Моллой Т (20 июля 2018 г.). «Как умер Брюс Ли? Новая книга имеет печальное, странное объяснение (подкаст)». Обертка.
  26. ^ «Каризопродол и мепробамат: риски перевешивают преимущества». Gov.UK. Февраль 2008 г.
  27. ^ США предоставили 2724720, Berger FM, Ludwig BJ, «Дикарбаматы замещенных пропандиолов», выпущенный 22 декабря 1955 года, переуступленный Carter Products Inc. 
  28. ^ CH предоставлено 373026, Fries FA, Moenkemeyer K, "Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-propandiol-1,3", выдано 15 ноября 1963 года, передано Huels Chemische Werke AG 
  29. ^ Людвиг BJ, Piech EC (1951). «Некоторые противосудорожные средства, полученные из 1,3-пропандиолов». Журнал Американского химического общества. 73 (12): 5779–5781. Дои:10.1021 / ja01156a086.

внешние ссылки