Каинатный рецептор - Kainate receptor

Каиновая кислота
Глютаминовая кислота

Каинатные рецепторы, или же рецепторы каиновой кислоты (KARs), находятся ионотропные рецепторы которые отвечают на нейротрансмиттер глутамат. Впервые они были идентифицированы как отдельный тип рецептора благодаря их избирательной активации агонистом. каинат, препарат, впервые выделенный из водоросли. Они традиционно классифицируются как неNMDA -типа рецептора, наряду с Рецептор AMPA. KAR менее понятны, чем AMPA и Рецепторы NMDA, другой ионотропные рецепторы глутамата. Постсинаптические каинатные рецепторы участвуют в возбуждающая нейротрансмиссия. Пресинаптические каинатные рецепторы участвуют в тормозная нейротрансмиссия путем модуляции высвобождения тормозного нейромедиатора ГАМК через пресинаптический механизм.

Структура

Существует пять типов субъединиц каинатных рецепторов: GluR5 (ГРИК1 ), GluR6 (ГРИК2 ), GluR7 (ГРИК3 ), КА1 (ГРИК4 ) и КА2 (ГРИК5 ), которые похожи на субъединицы рецепторов AMPA и NMDA и могут быть расположены по-разному с образованием тетрамер, рецептор из четырех субъединиц.[1] GluR5-7 могут образовывать гомомеры (например, рецептор, полностью состоящий из GluR5) и гетеромеры (например, рецептор, состоящий из обоих GluR5 и GluR6), однако KA1 и KA2 могут образовывать функциональные рецепторы только путем объединения с одним из GluR5-7 субъединицы.

С 2009 г. субъединицы каинатного рецептора были переименованы в соответствии с названием их гена. Следовательно, GluR5-7 теперь GluK1-3, а KA1 и KA2 - это GluK4 и GluK5 соответственно.[2]

Каждая субъединица KAR начинается с внеклеточного N-концевого домена из 400 остатков, который играет ключевую роль в сборке, за которым следует первый сегмент расщелины, связывающей нейротрансмиттер, называемой S1. Затем этот сегмент проходит через клеточная мембрана, образуя первую из трех межмембранных областей, M1. Затем сегмент M2 начинается на цитоплазматический лицевой стороной мембраны, вдавливается в клеточная мембрана примерно на полпути, а затем снова погружается в цитоплазму. Этот сегмент, называемый «p-петлей», определяет кальциевую проницаемость рецептора. M2 превращается в M3, еще один трансмембранный сегмент, который появляется на внеклеточной поверхности, чтобы завершить сайт связывания нейромедиатора (участок, называемый S2). M4 начинается внеклеточно и снова проходит через мембрану в цитоплазму, образуя C-конец белка.

Различия в кармане связывания лиганда позволяют разрабатывать умеренно субъединично-селективные агонисты и антагонисты каинатных рецепторов.

Проводимость

В ионный канал образуется каинатными рецепторами, проницаема для натрий и калий ионы. Одноканальная проводимость каналов каинатных рецепторов аналогична проводимости каналов AMPA и составляет около 20 pS. Однако времена нарастания и спада постсинаптических потенциалов, генерируемых KAR, медленнее, чем постсинаптических потенциалов AMPA. Их проницаемость для Ca2+ обычно очень незначительна, но меняется в зависимости от субъединиц и редактирования РНК на конце p-петли.[3]

Известные роли KAR в нейронах


Гетеромеры

Многие каинатные рецепторы существуют в виде гетеромеров. «Высокоаффинные» субъединицы GluK4 и GluK5 могут образовывать функциональные каналы только в виде гетеромеров с «низкоаффинными» субъединицами (GluK1-3).

Роли

Каинатные рецепторы обладают как пресинаптическим, так и постсинаптическим действием.[4] Они имеют несколько более ограниченное распространение в мозг чем AMPA и NMDA рецепторы, и их функция менее четко определена. Судорожный каиновая кислота вызывает судороги, частично за счет активации каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK2, а также, вероятно, через рецепторы AMPA[5] Активация каинатных рецепторов, содержащих субъединицу GluK1, также может вызывать судороги, но делеция этой субъединицы не снижает восприимчивость судорог к каинату или в других моделях судорог. Делеция GluK1 или GluK2 не изменяет киндлинг-эпилептогенез или экспрессию киндлинг-припадков.

Недавнее расследование ограничение напряжения показал, что каинатные рецепторы играют не только ионотропную (или непосредственно изменяющую проводимость мембраны) роль в нейронах. Метаботропный (или косвенный через вторичные белковые пути) эффект был подтвержден с помощью многих дополнительных белков и постоянного тока через Каскады G-протеина.[6] Специфическое звено этого пути еще предстоит найти, а также объяснение того, почему поляризация и распределение KAR так сильно различаются по нейронам и областям мозга.[7] Было показано, что белки стимулируют рецепторы и помогают объяснить роль KAR в созревании нервных цепей во время разработка.

Было показано, что одна из самых больших связей и ролей, которые играют каинатные рецепторы, связана с несколькими неврологическими заболеваниями и состояниями. Выражение и распространение KAR показали связь с шизофрения, депрессия, аутизм, Хантингтона, биполярное расстройство и эпилепсия среди других. Большинство из них происходит через мутации GluK1-5. Причинно-следственная связь неясна и является предметом дальнейшего расследования.[8]

Пластичность

В отличие от рецепторов AMPA, каинатные рецепторы играют лишь незначительную роль в передаче сигналов на синапсы.[9] Каинатные рецепторы играют тонкую роль в синаптическая пластичность, влияя на вероятность того, что постсинаптический клетка будет срабатывать в ответ на будущую стимуляцию.[10][11] Активация каинатных рецепторов в пресинаптической клетке может влиять на количество нейротрансмиттеры которые выпущены[3][11][12] Этот эффект может наступить быстро и продолжаться долго,[12] и эффекты повторяющейся стимуляции KAR могут со временем складываться.[11]

Лиганды

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Дингледин Р., Борхес К., Боуи Д., Трейнелис С.Ф. (март 1999 г.). «Ионные каналы глутаматного рецептора». Фармакологические обзоры. 51 (1): 7–61. PMID  10049997. Архивировано из оригинал (Абстрактные) на 2009-02-13. Получено 2007-12-28.
  2. ^ Коллингридж Г.Л., Олсен Р.В., Петерс Дж., Спеддинг М. (январь 2009 г.). «Номенклатура ионных каналов, управляемых лигандами». Нейрофармакология. 56 (1): 2–5. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2008.06.063. ЧВК  2847504. PMID  18655795.
  3. ^ а б Хюттнер Дж. Э. (август 2003 г.). «Каинатные рецепторы и синаптическая передача». Прогресс в нейробиологии. 70 (5): 387–407. Дои:10.1016 / S0301-0082 (03) 00122-9. PMID  14511698.
  4. ^ Подрядчик A, Mulle C, Swanson GT (март 2011 г.). «Каинатные рецепторы в зрелом возрасте: вехи двух десятилетий исследований». Тенденции в неврологии. 34 (3): 154–63. Дои:10.1016 / j.tins.2010.12.002. ЧВК  3051042. PMID  21256604.
  5. ^ Фрич Б., Рейс Дж., Гасиор М., Камински Р.М., Рогавски М.А. (апрель 2014 г.). «Роль каинатных рецепторов GluK1 в припадках, эпилептических разрядах и эпилептогенезе». Журнал неврологии. 34 (17): 5765–75. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5307-13.2014. ЧВК  3996208. PMID  24760837.
  6. ^ Лерма Дж., Маркес Дж. М. (октябрь 2013 г.). «Каинатные рецепторы в здоровье и болезни». Нейрон. 80 (2): 292–311. Дои:10.1016 / j.neuron.2013.09.045. PMID  24139035.
  7. ^ Подрядчик A, Mulle C, Swanson GT (март 2011 г.). «Каинатные рецепторы в зрелом возрасте: вехи двух десятилетий исследований». Тенденции в неврологии. 34 (3): 154–63. Дои:10.1016 / j.tins.2010.12.002. ЧВК  3051042. PMID  21256604.
  8. ^ Matute C (декабрь 2011 г.). «Лечебный потенциал каинатных рецепторов». ЦНС нейробиология и терапия. 17 (6): 661–9. Дои:10.1111 / j.1755-5949.2010.00204.x. ЧВК  3430855. PMID  21129167.
  9. ^ Песня I, Хуганир Р.Л. (ноябрь 2002 г.). «Регулирование рецепторов AMPA при синаптической пластичности». Тенденции в неврологии. 25 (11): 578–88. Дои:10.1016 / S0166-2236 (02) 02270-1. PMID  12392933.
  10. ^ Подрядчик A, Swanson GT, Sailer A, O'Gorman S, Heinemann SF (ноябрь 2000 г.). «Идентификация субъединиц каинатных рецепторов, лежащих в основе модуляции возбуждающей синаптической передачи в области СА3 гиппокампа» (Абстрактные). Журнал неврологии. 20 (22): 8269–78. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-22-08269.2000. ЧВК  6773182. PMID  11069933.
  11. ^ а б c Майер М.Л. (февраль 2005 г.). «Кристаллические структуры ядер, связывающих лиганд GluR5 и GluR6: молекулярные механизмы, лежащие в основе селективности каинатных рецепторов». Нейрон. 45 (4): 539–52. Дои:10.1016 / j.neuron.2005.01.031. PMID  15721240.
  12. ^ а б Шмитц Д., Меллор Дж., Николл Р.А. (март 2001 г.). «Пресинаптический каинатный рецептор посредничества частотного облегчения в синапсах гиппокампа, покрытых мхом». Наука. 291 (5510): 1972–6. Bibcode:2001Наука ... 291.1972S. Дои:10.1126 / science.1057105. PMID  11239159.

внешняя ссылка