ГАБРА3 - GABRA3

ГАБРА3
Идентификаторы
ПсевдонимыГАБРА3, субъединица альфа3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A, субъединица рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа A альфа
Внешние идентификаторыOMIM: 305660 MGI: 95615 ГомолоГен: 20218 Генные карты: ГАБРА3
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение GABRA3
Геномное расположение GABRA3
ГруппаXq28Начните152,166,234 бп[1]
Конец152,451,315 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GABRA3 207210 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2556

14396

Ансамбль

ENSG00000011677

ENSMUSG00000031343

UniProt

P34903

P26049

RefSeq (мРНК)

NM_000808

NM_008067
NM_001357814
NM_001357815
NM_001357816
NM_001358103

RefSeq (белок)

NP_000799

NP_032093
NP_001344743
NP_001344744
NP_001344745
NP_001345032

Расположение (UCSC)Chr X: 152.17 - 152.45 МбChr X: 72,43 - 72,66 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица рецептора гамма-аминомасляной кислоты альфа-3 это белок что у людей кодируется ГАБРА3 ген.[5]

Функция

ГАМК является основным тормозным нейротрансмиттером в головном мозге млекопитающих, где он действует на ГАМКА рецепторы, которые закрываются лигандами хлоридные каналы. Хлоридную проводимость этих каналов можно регулировать такими агентами, как бензодиазепины которые связываются с ГАМКА рецептор. Идентифицировано по крайней мере 16 отдельных субъединиц рецепторов ГАМК-А.[5] Рецепторы ГАМК состоят из 5 субъединиц с внеклеточными доменами связывания лиганда и доменами ионных каналов, которые являются неотъемлемой частью мембраны. Связывание лиганда с этими рецепторами активирует канал.[6]

Субъединичные селективные лиганды

Недавние исследования позволили получить несколько лигандов, селективных в отношении ГАМК.А рецепторы, содержащие α3 субъединица. Подтип-селективные агонисты α3 производить анксиолитик эффекты без успокаивающее, амнезия, или же атаксия.[7] селективный3 агонисты также показывают отсутствие зависимость, [8] и может сделать их лучше, чем лекарства, продаваемые в настоящее время.

Агонисты

  • Адипиплон
  • PWZ-029 (частичный агонист α3, частичный обратный агонист при α5)
  • TP003 (Селективный полный агонист при α3)

Обратные агонисты

  • α3IA

Редактирование РНК

Редактирующий элемент экзона 9 ГАМК-3
GABRA3RNA.png
Идентификаторы
СимволГАМК3
РфамRF01803
Прочие данные
РНК типСнг;
Домен (ы)Эукариоты;
ТАКSO: 0005836
PDB структурыPDBe

Расшифровка GABRA3 подвергается пре-мРНК редактирование АДАР семейство ферментов.[9] Редактирование от А до Я меняет изолейцин кодон для кодирования метионин остаток. Считается, что это редактирование важно для развитие мозга, так как уровень редактирования низкий при рождении и становится почти 100% в мозгу взрослого человека.[9]

Редактирование происходит в РНК стебель-петля нашел в экзон 9.[9] Структурированные локусы идентифицировали с помощью специализированного биоинформатика экран[10] генома человека. Предлагаемая функция редактирования - изменить хлористый проницаемость Рецептор ГАМК.[9]

Во время открытия Kv1.1 мРНК была единственной ранее известной млекопитающее кодирующий сайт, содержащий как последовательность редактирования, так и дополнительную последовательность редактирования.[11]

Тип

Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминазы воздействуя на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозин. Инозины известны как гуанозин трансляционной машиной клеток. В семейство ADAR входят три члена ADAR 1-3, с ADAR1 и ADAR2 являясь единственными ферментативно активными членами. ADAR3 считается, что играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR 2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничивается мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются спариванием оснований между остатками в области, близкой к области редактирующего сайта, с остатками обычно в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, которая образует пары оснований с областью редактирования, известна как редактируемая комплементарная последовательность (ECS).

Расположение

Ранее считалось, что сайт редактирования представляет собой однонуклеотидный полиморфизм.[12] Сайт редактирования находится в аминокислоте 5 трансмембранного домена 3 экзона 9. Предсказанная структура двухцепочечной РНК прервана тремя выпуклостями и несоответствием в сайте редактирования. Длина двухцепочечной области составляет 22 пары оснований. Как и при редактировании продукта гена KCNA1,[11] редактирующая область и редактирующая комплементарная последовательность находятся в экзонных областях. В пре = мРНК GABRA3 оба обнаруживаются в экзоне 9.[9] Считается, что другие субъединицы рецептора не редактируются, поскольку их предсказанная вторичная структура вряд ли будет редактироваться. Кроме того, альфа-субъединицы 1 и 6 содержат уридин вместо аденозина в сайте, соответствующем сайту редактирования в альфа-субъединице 3.[9] Эксперименты с точечной мутацией определили, что нуклеотиды Cytidine 15 с сайта редактирования являются основанием напротив отредактированного основания.[9] Используя мини-ген GABRA3, который кодирует экзон 9, котрансфицированный в клетки HEK293 с помощью ADAR1 или -2, или ни одного, было определено, что оба активных ADAR могут эффективно редактировать сайт в экзоне 9.[9]

Регулирование

Экспрессия мРНК субъединицы альфа 3 регулируется в процессе развития. Это доминантная субъединица в ткани переднего мозга при рождении, постепенно уменьшающаяся по мере того, как альфа-субъединица 1 берет верх. Также эксперименты с мышами продемонстрировали, что редактирование субъединицы альфа 3 пре-мРНК увеличивается с 50% при рождении до почти 100% у взрослых.[9] Уровни редактирования ниже в гиппокампе[13]

Сохранение

В месте, соответствующем I / M сайту GABRA3 у лягушки и иглобрюха, находится геномно кодируемый метионин. У всех других видов на этой позиции находится изолейцин.[14]

Последствия

Структура

Редактирование приводит к изменению кодона с (AUA) I на (AUG) M на сайте редактирования. Это приводит к трансляции метионина вместо изолейцина в I / M сайте. Аминокислотная замена происходит в трансмембранном домене 3. 4 трансмембранных домена каждой из 5 субъединиц, составляющих рецептор, взаимодействуют с образованием рецепторного канала. Вероятно, что изменение аминокислот нарушает структуру, влияя на закрытие и инактивацию канала.[15] Это потому, что метионин имеет большую боковую цепь.[9]

Функция

Хотя влияние редактирования на функцию белка неизвестно, увеличение редактирования в процессе развития действительно соответствует изменениям в функции ГАМК.А рецептор. Связывание ГАМК приводит к активации хлоридного канала, что приводит к быстрому увеличению концентрации иона. Изначально рецептор является возбуждающим рецептором, опосредующим деполяризацию (отток Cl− ионов) в незрелых нейронах перед превращением в ингибиторный рецептор, опосредующий гиперполяризацию (приток Cl− ионов) позже.[16] ГАМКА преобразуется в ингибирующий рецептор из возбуждающего рецептора за счет активации KCC2 котранспортер. Это снижает концентрацию Cl− ион внутри клеток. Таким образом, ГАГАА субъединицы участвуют в определении природы рецептора в ответ на ГАМК-лиганд.[17] Эти изменения предполагают, что редактирование субъединицы важно в развивающемся мозге, регулируя Cl− проницаемость канала при разработке. Неотредактированный рецептор активируется быстрее и деактивируется медленнее, чем отредактированный рецептор.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000011677 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031343 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: рецептор гамма-аминомасляной кислоты GABRA3 (ГАМК) A, альфа 3».
  6. ^ Кромер Б.А., Мортон С.Дж., Паркер М.В. (июнь 2002 г.). «Беспокойство по поводу структуры рецептора GABA (A), снимаемое AChBP». Тенденции в биохимических науках. 27 (6): 280–287. Дои:10.1016 / S0968-0004 (02) 02092-3. PMID  12069787.
  7. ^ Фишер Б.Д., Атак Дж. Р., Платт Д. М. и др. (2011). «Вклад рецепторов ГАМК, содержащих α3-субъединицы, в терапевтические и побочные эффекты препаратов бензодиазепинового типа у обезьян». Психофармакология. 215 (2): 311–319. Дои:10.1007 / s00213-010-2142-y. ЧВК  3097109. PMID  21190016.
  8. ^ Ченг Т., Уоллес Д., Понтери Б. и др. (2018). «Валиум без зависимости? Вклад индивидуального подтипа рецептора ГАМК в развитие бензодиазепиновой зависимости, толерантности и терапевтических эффектов». Neuropsychiatr. Дис. Рассматривать. 14: 1351–1361. Дои:10.2147 / NDT.S164307. ЧВК  5973310. PMID  29872302.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k Олсон Дж., Педерсен Дж. С., Хаусслер Д., Оман М. (май 2007 г.). «Редактирование изменяет субъединицу альфа3 рецептора ГАМК (А)». РНК. 13 (5): 698–703. Дои:10.1261 / rna.349107. ЧВК  1852825. PMID  17369310.
  10. ^ Олсон Дж., Энстерё М., Сьёберг Б.М., Оман М. (октябрь 2005 г.). «Метод поиска тканеспецифичных новых участков селективного дезаминирования аденозина». Исследования нуклеиновых кислот. 33 (19): e167. Дои:10.1093 / nar / gni169. ЧВК  1275595. PMID  16257978.
  11. ^ а б Бхалла Т., Розенталь Дж. Дж., Холмгрен М., Ринан Р. (октябрь 2004 г.). «Контроль инактивации калиевых каналов человека путем редактирования маленькой шпильки мРНК». Структурная и молекулярная биология природы. 11 (10): 950–956. Дои:10.1038 / nsmb825. PMID  15361858.
  12. ^ Ван К., Миякода М., Ян В., Кхиллан Дж., Стахура Д.Л., Вайс М.Дж., Нишикура К. (февраль 2004 г.). «Стресс-индуцированный апоптоз, связанный с нулевой мутацией гена дезаминазы, редактирующего РНК ADAR1». Журнал биологической химии. 279 (6): 4952–4961. Дои:10.1074 / jbc.M310162200. PMID  14613934.
  13. ^ Рула Е.Ю., Лагранж А.Х., Джейкобс М.М., Ху Н., Макдональд Р.Л., Эмесон РБ (июнь 2008 г.). «Модуляция развития функции рецептора ГАМК (А) путем редактирования РНК». Журнал неврологии. 28 (24): 6196–6201. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0443-08.2008. ЧВК  2746000. PMID  18550761.
  14. ^ Хинрикс А.С., Карольчик Д., Бэртч Р., Барбер Г.П., Бежерано Дж., Клоусон Х., Диханс М., Фьюри Т.С., Харт Р.А., Хсу Ф., Хиллман-Джексон Дж., Кун Р.М., Педерсен Дж. Siepel A, Smith KE, Sugnet CW, Sultan-Qurraie A, Thomas DJ, Trumbower H, Weber RJ, Weirauch M, Zweig AS, Haussler D, Kent WJ (январь 2006 г.). «База данных браузера UCSC Genome: обновление 2006 г.». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (Выпуск базы данных): D590–8. Дои:10.1093 / нар / gkj144. ЧВК  1347506. PMID  16381938.
  15. ^ Фишер JL (апрель 2004 г.). «Мутация в субъединице альфа-1 рецептора ГАМКА, связанная с эпилепсией человека, влияет на свойства стробирования канала». Нейрофармакология. 46 (5): 629–637. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2003.11.015. PMID  14996540.
  16. ^ Бен-Ари Y (сентябрь 2002 г.). «Возбуждающие действия габы во время развития: природа воспитания». Обзоры природы. Неврология. 3 (9): 728–739. Дои:10.1038 / nrn920. PMID  12209121.
  17. ^ Беме I, Рабе Х, Людденс Х (август 2004 г.). «Четыре аминокислоты в альфа-субъединицах определяют чувствительность к гамма-аминомасляной кислоте подтипов рецепторов ГАМК». Журнал биологической химии. 279 (34): 35193–35200. Дои:10.1074 / jbc.M405653200. PMID  15199051.

дальнейшее чтение

  • Пряжка В.Дж., Фуджита Н., Райдер-Кук А.С., Дерри Дж.М., Барнард П.Дж., Лебо Р.В., Шофилд П.Р., Зеебург П.Х., Бейтсон А.Н., Дарлисон М.Г. (ноябрь 1989 г.). «Хромосомная локализация генов субъединиц рецептора ГАМКА: связь с генетическим заболеванием человека». Нейрон. 3 (5): 647–654. Дои:10.1016/0896-6273(89)90275-4. PMID  2561974.
  • Белл М.В., Блумфилд Дж., МакКинли М., Паттерсон М.Н., Дарлисон М.Г., Барнард Е.А., Дэвис К.Э. (декабрь 1989 г.). «Физическая связь гена субъединицы рецептора GABAA с локусом DXS374 в Xq28 человека». Американский журнал генетики человека. 45 (6): 883–888. ЧВК  1683479. PMID  2574000.
  • Тёгель М., Мосье Б., Фукс К., Сигхарт В. (апрель 1994 г.). «Рецепторы гамма-аминомасляной кислоты А, демонстрирующие ассоциацию гамма-3-субъединиц с бета 2/3 и различными альфа-субъединицами, проявляют уникальные фармакологические свойства». Журнал биологической химии. 269 (17): 12993–12998. PMID  8175718.
  • Hadingham KL, Wingrove P, Le Bourdelles B, Palmer KJ, Ragan CI, Whiting PJ (июнь 1993 г.). «Клонирование последовательностей кДНК, кодирующих субъединицы человеческого альфа-2- и альфа-3 гамма-аминомасляной кислотыA, и характеристика бензодиазепиновой фармакологии рекомбинантных альфа-1-, альфа-2-, альфа-3- и альфа-5-содержащих рецепторов человеческой гамма-аминомасляной кислотыA» . Молекулярная фармакология. 43 (6): 970–975. PMID  8391122.
  • Белелли Д., Ламберт Дж. Дж., Петерс Дж. А., Ваффорд К., Уайтинг П. Дж. (Сентябрь 1997 г.). «На взаимодействие общего анестетика этамидата с рецептором гамма-аминомасляной кислоты типа A влияет одна аминокислота». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (20): 11031–11036. Дои:10.1073 / пнас.94.20.11031. ЧВК  23576. PMID  9380754.
  • Хуанг Р.К., Диллон Г.Х. (июль 1998 г.). «Поддержание рекомбинантной функции рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А: роль фосфорилирования тирозина белка и кальциневрина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 286 (1): 243–255. PMID  9655866.
  • Амир Р., Дале Э. Дж., Ториоло Д., Зогби Х. Я. (январь 2000 г.). «Анализ генов-кандидатов при синдроме Ретта и идентификация 21 SNP в Xq». Американский журнал медицинской генетики. 90 (1): 69–71. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (20000103) 90: 1 <69 :: AID-AJMG12> 3.0.CO; 2-W. PMID  10602120.
  • Бедфорд Ф.К., Киттлер Дж. Т., Мюллер Е., Томас П., Урен Дж. М., Мерло Д., Висден В., Триллер А., Смарт Т. Г., Мосс С. Дж. (Сентябрь 2001 г.). «Число клеточной поверхности рецептора GABA (A) и стабильность субъединиц регулируются убиквитиноподобным белком Plic-1». Природа Неврологии. 4 (9): 908–916. Дои:10.1038 / nn0901-908. PMID  11528422.
  • Chou KC (апрель 2004 г.). «Моделирование внеклеточных доменов рецепторов ГАМК-А: подтипы 1, 2, 3 и 5». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 316 (3): 636–642. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.02.098. PMID  15033447.
  • Хенкель В., Багхай Т.К., Эзер Д., Зилл П., Мергл Р., Цванцгер П., Шюле С., Бутлендер Р., Йегер М., Руппрехт Р., Хегерл Ю., Мёллер Г. Дж., Бонди Б. (апрель 2004 г.). «Полиморфизм гена субъединицы альфа-3 гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) при униполярном депрессивном расстройстве: исследование генетической ассоциации». Американский журнал медицинской генетики. Часть B, Психоневрологическая генетика. 126B (1): 82–87. Дои:10.1002 / ajmg.b.20137. PMID  15048654.
  • Кимура К., Вакамацу А., Судзуки И., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р., Ямамото Дж., Секин М., Цуритани К., Вакагури Х., Исии С., Сугияма Т., Сайто К., Исоно Ю., Ирие Р., Кусида Н., Йонеяма Т. , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (январь 2006 г. ). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека». Геномные исследования. 16 (1): 55–65. Дои:10.1101 / гр. 4039406. ЧВК  1356129. PMID  16344560.
  • Pedersen JS, Bejerano G, Siepel A, Rosenbloom K, Lindblad-Toh K, Lander ES, Kent J, Miller W, Haussler D (апрель 2006 г.). «Идентификация и классификация консервативных вторичных структур РНК в геноме человека». PLoS вычислительная биология. 2 (4): e33. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0020033. ЧВК  1440920. PMID  16628248.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.