Цикутоксин - Cicutoxin

Не путать с Цигуатоксин.
Цикутоксин
Cicutoxin.svg
Цикутоксин 3d структура.png
Имена
Название ИЮПАК
(8E,10E,12E,14р) -гептадека-8,10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол
Другие имена
Цикутоксин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C17ЧАС22О2
Молярная масса258.361 г · моль−1
Плотность1,025 г / мл
Температура плавления 54 ° С (129 ° F, 327 К) (единственный энантиомер); 67 ° C (рацемическая смесь)
Точка кипенияРазлагается при температуре выше 35 ° C (95 ° F; 308 K)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Цикутоксин это встречающиеся в природе ядовитый химическое соединение производится несколькими заводами из семья Apiaceae включая водяной болиголов (Cicuta виды) и капуста (Oenanthe Crocata ).[1] Состав содержит полиен, полиин, и алкоголь функциональные группы и является структурный изомер из энантотоксин, также содержится в капусте. Оба они принадлежат C17-полиацетилены химический класс.[2]

Это вызывает смерть от респираторный паралич в результате нарушения Центральная нервная система.[2] Это мощный, неконкурентоспособный антагонист из гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) рецептор. У людей цикутоксин быстро вызывает симптомы тошнота, рвота и боль в животе, обычно в течение 60 минут после приема внутрь. Это может привести к тремор, припадки, и смерть.[1] LD50(мышь; i.p. ) ~ 9 мг / кг[3]

История

Иоганн Якоб Вепфер книга Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata был опубликован в 1679 г .;[4] он содержит самый ранний опубликованный отчет о токсичности, связанной с Cicuta растения.[5] Название цикутоксин было придумано Бёмом в 1876 году для токсичного соединения, выделяемого растением. Cicuta virosa,[6] и он также извлек и назвал изомерный токсин энантотоксин из Oenanthe Crocata.[5] В обзоре, опубликованном в 1911 году, было рассмотрено 27 случаев отравления цикутоксином, 21 из которых закончился смертью.[7] - хотя некоторые из этих случаев были связаны с умышленным отравлением.[8] В этот обзор включен случай, когда семья из пяти человек использовала Cicuta экстракты как актуальные лечение за зуд, в результате чего двое детей погибли. Согласно отчету, цикутоксин может всасываться через кожу.[7][5] В обзоре 1962 года было рассмотрено 78 случаев, 33 из которых закончились смертью,[1] и продолжают происходить случаи отравления цикутоксином:[9]

  • Ребенок использовал стебель растения как игрушечный свисток и умер от отравления цикутоксином[10][11]
  • 14-летний мальчик умер через 20 часов после употребления «дикой моркови» в 2001 году.[12]
  • В 1992 году два брата собирали дикий женьшень и нашли корень болиголова. Один из них съел три укуса предполагаемого корня женьшеня, а другой проглотил один укус. Первый брат умер через три часа, а второй полностью выздоровел с поддерживающей медицинской помощью после переживания. припадки и бред.[10]

Все растения из рода Cicuta содержат цикутоксин. Эти растения встречаются в заболоченных и влажных местах обитания в Северной Америке и некоторых частях Европы. В Cicuta растения часто принимают за съедобные корни, такие как пастернак, дикая морковь или дикий женьшень.[10] Все части Cicuta растения ядовиты, хотя корень - самая токсичная часть растения[1] и уровень токсинов самый высокий весной[8] - проглатывание части корня размером 2–3 см может быть смертельным для взрослых.[10][13] В одном сообщенном инциденте 17 мальчиков проглотили части растения, и только у тех, кто ел корень, наблюдались судороги, а у тех, кто ел только листья и цветы, просто стало плохо. Токсичность растений зависит от различных факторов, таких как сезонные колебания, температура, географическое положение и почвенные условия. Корни остаются ядовитыми даже после высыхания.[8]

Растения, содержащие цикутоксин

Cicuta virosa, Болиголов Маккензи

Цикутоксин содержится в пяти видах болиголова, принадлежащих к семья Apiaceae. К ним относятся все четыре вида в род Cicuta[14] и один вид из рода Oenanthe: болиголов луковичный, С. Bulbifera; болиголов Дуглас, C. douglasii; пятнистый болиголов или пятнистый коровий угорь, C. maculata; Болиголов Маккензи, C. virosa;[15] и капустник, O. crocata.[1] Цикутоксин содержится во всех частях этих растений, а также в некоторых других C17 полиактилены. C. virosa, например, производит изоцикутоксин, а геометрический изомер цикутоксина, а O. crocata содержит токсин энантотоксин, а структурный изомер цикутоксина. Cicuta заводы также производят несколько сородичи цикутоксина, такого как Вирол А и Вирол С.[2]

Химия

Основываясь на работе Бема,[6] Якобсен сообщил о первом выделении чистого цикутоксина в виде желтоватого масла в 1915 году.[16][17] Его химическая структура не была определена до 1953 г., однако, когда было показано, что он имеет молекулярная формула из C17ЧАС22О2 и это алифатический, высоконенасыщенный спирт с две тройные связи сопряженный с три двойные связи, и два гидроксил группы.[18] О первом синтезе цикутоксина было сообщено в 1955 году.[19] Хотя общий выход составил всего 4%, и продукт был рацемическая смесь, синтез был описан как «значительное достижение», учитывая, что он был достигнут «без преимуществ современных реакций сочетания».[2] В 1999 году сообщалось, что абсолютная конфигурация естественной формы цикутоксина представляет собой (р) - (-) - цикутоксин, систематически называемый (8E,10E,12E, 14R) -гептадека-8,10,12-триен-4,6-диин-1,14-диол.[20] Вне растения цикутоксин разрушается под воздействием воздуха, света или тепла, что затрудняет обращение с ним.[17]

Цикутоксин имеет длинную углеродную структуру и несколько гидрофильных заместителей, что придает ему гидрофобные характеристики. Гидрофобные и / или небольшие молекулы могут всасываться через кожу. Исследования показали, что цикутоксин проходит через кожу лягушек.[21] и опыт семьи, использовавшей Cicuta растение как местное противозудное средство[7] настоятельно предполагает, что соединение способно проходить через кожу человека.[5]

Лабораторный синтез

Первый полный синтез рацемического цикутоксина был опубликован в 1955 году и сообщил, что этот рацемат был примерно в два раза активнее, чем встречающийся в природе энантиомер.[19] Полный синтез натуральный продукт, (р) - (-) - Цикутоксин с четырьмя линейными ступенями был описан в 1999 г. из трех ключевых фрагментов: (р) - (-) - 1-гексин-3-ол (8), 1,4-дииодо-1,3-бутадиен (9) и THP-защищенный 4,6-гептадиин-1-ол (6).[2] (р) - (-) - 1-гексин-3-ол (8) является известным соединением и был получен Редукция Кори-Бакши-Шибата 1-гексин-3-она. 1,4-дийод-1,3-бутадиен (9) также является известным соединением, и он легко доступен при димеризации ацетилена, сопровождаемой добавлением йода в присутствии катализатора платины (IV) и йодида натрия. Последний ключевой фрагмент, THP -защищенный 4,6-гептадиин-1-ол (6) - известное соединение.

Первый шаг - это Муфта Соногашира соединения 8 и 9. Эта стадия дает диенинол (10) с выходом 63%. Второй шаг - это палладий -катализируемая реакция сочетания. Сочетание соединений 6 и 10 приводит к 17-углеродному каркасу (11) с выходом 74%. Соединение 11 уже имеет стереоцентр и нуждается только в нескольких структурных изменениях: третьем и четвертом шагах. Третий этап - восстановление тройной связи C5 в соединении 11, это было достигнуто с использованием соединения, называемого Red-Al. Последний шаг - удаление группы защиты THP. Когда THP удаляется и водород связан с кислородом, тогда (р) - (-) - образуется цикутоксин. Эти четыре этапа представляют собой полный синтез цикутоксина и дают общий выход 18 процентов.[2]

Биохимия

Цикутоксин, как известно, взаимодействует с ГАМКА рецептор и было показано, что он блокирует калиевый канал в Т-лимфоциты. Подобный эффект, когда калиевые каналы в нейронах блокируются, может объяснить токсическое воздействие на нервную систему.[22] Взаимодействия описаны в разделе «Механизм действия».

Механизм действия

Точный механизм действия цикутоксина неизвестен, хотя хорошо известно, что это сильный токсин. Механизм неизвестен из-за химической нестабильности цикутоксина,[23] но были исследования, которые предоставили некоторые доказательства механизма действия.

Цикутоксин - неконкурентоспособная гамма-аминомасляная кислота (ГАМК ) антагонист в центральной нервной системе (ЦНС). ГАМК обычно связывается с бета-доменом ГАМКА рецептор и активирует рецептор, который вызывает поток хлорида через мембрану. Цикутоксин связывается с тем же местом, что и ГАМК, из-за этого рецептор не активируется ГАМК. Пора рецептора не открывается, и хлорид не может проходить через мембрану. Связывание цикутоксина с бета-доменом также блокирует хлоридный канал. Оба эффекта цикутоксина на ГАМКА-рецептор вызывает постоянную деполяризация. Это вызывает гиперактивность в клетках, что приводит к припадки.[24]

Также были некоторые исследования, которые предполагают, что цикутоксин увеличивает продолжительность нейронального реполяризация дозозависимым образом. Токсин может увеличивать продолжительность реполяризации до шести раз при 100 мкмоль л.−1. Продленные потенциалы действия могут вызвать более высокую возбуждающую активность.[24]

Было продемонстрировано, что цикутоксин также блокирует калиевые каналы в Т-лимфоциты.[25] Токсин подавляет распространение лимфоцитов. Это сделало его предметом интереса в исследованиях лекарства против лейкемия.

Метаболизм

Неизвестно, как организм избавляется от цикутоксина. Есть свидетельства того, что он давно период полураспада в организме из-за пациента, который был доставлен в больницу после употребления в пищу корня Cicuta растение. Мужчина пролежал в больнице два дня, и через два дня после выписки из больницы у него все еще сохранялось нечеткое ощущение в голове.[21] Также есть случай с овцой (обсуждается в разделе «Воздействие на животных»), когда овца полностью выздоровела через семь дней.[24] Это также можно объяснить структурой цикутоксина, он состоит из 17 атомов углерода, что является гидрофобным. Он также имеет 3 двойные связи, 2 тройные связи и две гидроксильные группы, которые делают токсин очень реактивным и нелегко выводить из организма.

Отравление

Симптомы

Первые признаки отравления цикутоксином появляются через 15–60 минут после приема внутрь и рвота, судороги, расширили зрачки, слюноотделение, чрезмерное потоотделение и пациент может впасть в кома. Другие описанные симптомы: цианоз, амнезия, отсутствие мышечных рефлексов, Метаболический ацидоз и сердечно-сосудистый изменения, которые могут вызвать проблемы с сердцем и проблемы с центральной нервной системой, которые проявляются в виде конвульсий и гиперактивности или недостаточной активности сердца.[22][23][25] Из-за сверхактивной нервной системы нарушение дыхания происходит, что может вызвать удушье и составляет большую часть смертей. Обезвоживание от потери воды из-за рвоты также может произойти. Если не лечить, почки также могут выйти из строя, что приведет к смерти.[18]

Уход

Побочные эффекты от отравления цикутоксином: желудочно-кишечный или же сердечный природа. При отсутствии известного антидота доступны только симптоматические методы лечения, хотя поддерживающие методы лечения значительно улучшают выживаемость.[18] Используемые методы лечения включают введение активированный уголь в течение 30 минут после приема внутрь, чтобы уменьшить поглощение яда, оставив дыхательные пути открытыми для предотвращения удушья, регидратация для устранения обезвоживания, вызванного рвотой, и введение бензодиазепины которые усиливают действие ГАМК на ГАМКА рецептор[26][27] или же барбитураты для уменьшения судорог.[1]

Воздействие на животных

В LD50 Цикутоксина для мышей составляет 2,8 мг / кг−1 (10,8 мкмоль кг−1). Для сравнения, LD50 вирусола А составляет 28,0 мг / кг−1 (109 мкмоль кг−1) и изоцикутоксина составляет 38,5 мг / кг−1 (149 мкмоль кг−1).[20]

Крупный рогатый скот обычно поедает части Cicuta весной, при выпасе новых побегов вокруг канав и рек, где эти растения растут. Животные проявляют такие же эффекты отравления цикутоксином, что и люди, но без рвоты (которая может привести к повышенной летальности) - зарегистрированные симптомы включают слюноотделение, судороги, частое мочеиспускание и дефекация, и дегенерация скелетных и сердечных мышц. Приступы обычно короткие, менее минуты на припадок, и происходят с интервалом от 15 до 30 минут в течение примерно двух часов. Овцы выздоравливают медленнее после употребления в пищу цикутоксина клубни, для полного восстановления требуется до семи дней.[24]

Исследования на овцах показали, что миодегенерация скелета и сердца (повреждение мышечной ткани) происходит только после введения дозы, достаточной для того, чтобы вызвать симптомы интоксикации. Анализ крови животного показал повышенное содержание ферментов сыворотки, указывающих на повреждение мышц (LDH, AST и СК значения). В аутопсия, сердце овцы имело многоочаговые бледные области и бледность длинных пальцев. разгибатель группы мышц; напротив, овца, получившая смертельную дозу клубней, содержащих циклутоксин, имела только микроскопические поражения. Количество и продолжительность припадков оказали прямое влияние на миодегенерацию скелета и сердца и количество изменений в сыворотке крови.[24]

Овцы, которым вводили смертельную дозу в 2,5 раза вместе с лекарствами для лечения симптомов отравления цикутоксином, выздоровели, что демонстрирует, что симптоматическое лечение может спасти жизнь. Введенные лекарства включены пентобарбитал натрия (при 20–77 мг / кг−1 внутривенно ) при первом приступе для контроля судорожной активности, атропин (75–150 мг) для уменьшения слюна выделение в течение анестезия, и Лактатный раствор Рингера пока овцы не выздоровели.[24]

Медицинское использование

Цикутоксин обладает анти-лейкемия характеристики[17] поскольку это препятствует распространению лимфоциты.[25] Он также был исследован на противоопухолевую активность, где было показано, что метанольный выдержка из C. maculata продемонстрировали значительную цитотоксичность в 9 КБ (носоглоточный карцинома ) анализ клеточной структуры.[17] Цикутоксин также используется как натуральное лекарство против рака груди из-за его противоопухолевой активности.[нужна цитата ]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Schep, Leo J .; Слотер, Робин Дж .; Беккет, Гордон; Бисли, Д. Майкл Г. (2009). «Отравление водяным болиголовом». Клиническая токсикология. 47 (4): 270–278. Дои:10.1080/15563650902904332. PMID  19514873.
  2. ^ а б c d е ж Gung, Benjamin W .; Омолло, Энн О. (2009). "Краткий синтез р- (-) - Цикутоксин, природный 17-углеродный полиенин ». Европейский журнал органической химии. 2009 (8): 1136–1138. Дои:10.1002 / ejoc.200801172. ЧВК  3835075. PMID  24273444.
  3. ^ Подмигнуть, Майкл; Ван Вик, Бен-Эрик (2008). Изменяющие сознание и ядовитые растения мира. Портленд: Тимбер Пресс. п. 87. ISBN  9780881929522.
  4. ^ Вепфер, Иоганн Якоб (1679). Cicutae Aquaticae Historia Et Noxae Commentario Illustrata (на латыни).
  5. ^ а б c d Barceloux, Дональд Г. (2008). "Болиголов и капустник". Медицинская токсикология природных веществ: продуктов питания, грибов, лекарственных трав, растений и ядовитых животных. Джон Уайли и сыновья. С. 821–825. ISBN  9780471727613.
  6. ^ а б Бём, Р. (1876). "Ueber den giftigen Bestandtheil des Wasserschierlings (Cicuta virosa) und seine Wirkungen; ein Beitrag zur Kenntniss der Krampfgifte " [Об ядовитой составляющей водяной болиголова (Cicuta virosa) и его эффекты; Вклад в познание спазмов. Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie (на немецком). 5 (4–5): 279–310. Дои:10.1007 / BF01976919.
  7. ^ а б c Эгдал, Фин (1911). "Случай отравления из-за поедания яда болиголова (Cicuta Maculata) с обзором зарегистрированных случаев ». Архивы внутренней медицины. VII (3): 348–356. Дои:10.1001 / archinte.1911.00060030061002.
  8. ^ а б c ван Хейст, А. Н. П .; Pikaar, S.A .; van Kesteren, R.G .; Дуз, Дж. М. С. (1983). "Een vergiftiging door de Watercheerling (Cicuta virosa)" [Отравление болиголовом (Cicuta virosa)] (PDF). Nederlands Tijdschrift для Geneeskunde (на голландском). 127 (53): 2411–2413. PMID  6664385.
  9. ^ «Цикутоксин». Банк данных по опасным веществам, Национальная медицинская библиотека. Национальные институты здравоохранения США. 20 декабря 2006 г.. Получено 21 июля, 2018.
  10. ^ а б c d Суини, К .; Gensheimer, K. F .; Knowlton-Field, J .; Смит, Р. А. (8 апреля 1994 г.). "Отравление водяной болиголовом - Мэн, 1992" (PDF). MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 43 (13): 229–231. PMID  8145712.
  11. ^ Голдфранк, Льюис Р., изд. (2002). Чрезвычайные токсикологические ситуации Голдфрэнка (7-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 1168. ISBN  9780071360012.
  12. ^ Хит, К. Б. (2001). "Смертельный случай явного отравления водяной болиголовом". Ветеринария и токсикология человека. 43 (1): 35–36. PMID  11205076.
  13. ^ Кингсбери, Дж. М. (1964). Ядовитые растения США и Канады. Энглвуд Клиффс, Нью-Джерси: Prentice Hall. п.372.
  14. ^ Quattrocchi, Умберто (2016). "Cicuta L. Apiaceae (Umbelliferae)". Всемирный словарь CRC лекарственных и ядовитых растений: общеупотребительные названия, научные названия, эпонимы, синонимы и этимология. CRC Press. С. 948–949. ISBN  9781482250640.
  15. ^ Маллиган, Джеральд А. (1980). "Род Cicuta в Северной Америке ». Канадский журнал ботаники. 58 (16): 1755–1767. Дои:10.1139 / b80-204.
  16. ^ Якобсон, К. А. (1915). "Цикутоксин: ядовитое начало в водяной болиголове (Cicuta)". Журнал Американского химического общества. 37 (4): 916–934. Дои:10.1021 / ja02169a021.
  17. ^ а б c d Коносима, Такао; Ли, Куо-Сюн (1986). "Противоопухолевые агенты, 85. Цикутоксин, противолейкозный принцип от Cicuta Maculata, и цитотоксичность родственных производных ». Журнал натуральных продуктов. 49 (6): 1117–1121. Дои:10.1021 / np50048a028.
  18. ^ а б c Anet, E. F. L.J .; Lythgoe, B .; Silk, M. H .; Триппетт, С. (1953). «Оэнантотоксин и Цикутоксин. Выделение и структуры». Журнал химического общества: 309–322. Дои:10.1039 / JR9530000309.
  19. ^ а б Hill, B.E .; Lythgoe, B .; Мирвиш, С .; Триппетт, С. (1955). «Oenanthotoxin и Cicutoxin. Часть II. Синтез (±) -Cicutoxin и Oenanthetol». Журнал химического общества. 1955: 1770–1775. Дои:10.1039 / JR9550001770.
  20. ^ а б Охта, Томихиса; Увай, Кодзи; Кикучи, Рикако; Нозоэ, Шигео; Осима, Ёситеру; Сасаки, Кенроу; Йошизаки, Фумихико (1999). «Абсолютная стереохимия цикутоксина и родственных ему токсичных полиацетиленовых спиртов из Cicuta virosa". Тетраэдр. 55 (41): 12087–12098. Дои:10.1016 / S0040-4020 (99) 00706-1.
  21. ^ а б Ландерс, Деннис; Сеппи, Курт; Блауэр, Уэйн (1985). "Судороги и смерть во время плавания по реке Уайт-Ривер: отчет об отравлении водяным болиголовом". Западный медицинский журнал. 142 (5): 637–640. ЧВК  1306130. PMID  4013278.
  22. ^ а б Casarett, Louis J .; Klaassen, Curtis D .; Дулл, Джон (2001). Токсикология Касаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п.971. ISBN  9780071347211.
  23. ^ а б Увай, Кодзи; Охаши, Кацуё; Такая, Ёсиаки; Охта, Томихиса; Тадано, Такеши; Кисара, Кенсуке; Сибусава, Коичи; Сакакибара, Рёдзи; Осима, Ёситеру (2000). «Изучение структурных основ нейротоксичности в C17-Полиацетилены, выделенные из водяной болиголова ». Журнал медицинской химии. 43 (23): 4508–4515. Дои:10,1021 / jm000185k. PMID  11087575.
  24. ^ а б c d е ж Пантер, Кип Э .; Бейкер, Дейл С.; Кечеле, Фил О. (1996). "Болиголов водяной (Cicuta Douglasii) Токсики у овец: патологическое описание и профилактика поражений и смерти ». Журнал ветеринарных диагностических исследований. 8 (4): 474–480. Дои:10.1177/104063879600800413. PMID  8953535.
  25. ^ а б c Штраус, Ульф; Виттсток, штат Юта; Шуберт, Рудольф; Тушер, Эберхард; Юнг, Стефан; Mix, Эйльхард (1996). «Цикутоксин из Cicuta virosa- Новый и мощный блокатор калиевых каналов в Т-лимфоцитах ». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 219 (2): 332–336. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0233. PMID  8604987.
  26. ^ Олсен, Ричард В .; Бец, Генрих (2005). «ГАМК и Глицин». В Siegel, George J .; Альберс, Р. Уэйн; Брэди, Скотт Т .; Прайс, Дональд Л. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (7-е изд.). Эльзевир. С. 291–302. ISBN  9780080472072.
  27. ^ Рудольф, Уве; Мёлер, Ханс (2006). "Терапевтические подходы на основе ГАМК: ГАМКА Функции подтипа рецептора ». Текущее мнение в фармакологии. 6 (1): 18–23. Дои:10.1016 / j.coph.2005.10.003. PMID  16376150.

Дополнительные ссылки

  • Э. Анет; Б. Литгоу; M.H. Шелк; С. Триппетт (1952). «Химия энантотоксина и цикутоксина». Химия и промышленность. 31: 757–758.
  • ОЙ. Кнутсен; П. Пашковский (1984). «Новые аспекты лечения отравлений болиголовом». Clin. Токсикол. 22 (2): 157–166. Дои:10.3109/15563658408992551. PMID  6502788.