GRIA2 - GRIA2

«GluR2» и «рецептор глутамата 2» перенаправляются сюда. Для MGLUR2 см. Метаботропный рецептор глутамата 2.
GRIA2
Белок GRIA2 PDB 1ftj.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGRIA2, GLUR2, GLURB, GluA2, GluR-K2, HBGR2, глутамат-ионотропный рецептор, субъединица 2 типа AMPA, gluR-B, gluR-2
Внешние идентификаторыOMIM: 138247 MGI: 95809 ГомолоГен: 20225 Генные карты: GRIA2
Расположение гена (человек)
Хромосома 4 (человек)
Chr.Хромосома 4 (человек)[1]
Хромосома 4 (человек)
Геномное расположение GRIA2
Геномное расположение GRIA2
Группа4q32.1Начните157,204,182 бп[1]
Конец157,366,075 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GRIA2 gnf1h02438 на fs.png

PBB GE GRIA2 205358 в формате fs.png

PBB GE GRIA2 gnf1h02439 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2891

14800

Ансамбль

ENSG00000120251

ENSMUSG00000033981

UniProt

P42262

P23819

RefSeq (мРНК)

NM_000826
NM_001083619
NM_001083620
NM_001379000
NM_001379001

NM_001039195
NM_001083806
NM_013540
NM_001357924
NM_001357927

RefSeq (белок)

NP_000817
NP_001077088
NP_001077089
NP_001365929
NP_001365930

NP_001034284
NP_001077275
NP_038568
NP_001344853
NP_001344856

Расположение (UCSC)Chr 4: 157,2 - 157,37 МбChr 3: 80.68 - 80.8 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица 2 глутамат-ионотропного рецептора AMPA (ионотропный рецептор глутамата 2) представляет собой белок что у людей кодируется GRIA2 (или GLUR2) ген.[5][6][7]

Функция

Рецепторы глутамата являются преобладающими возбуждающими рецепторы нейротрансмиттеров в мозг млекопитающих и активируются во множестве нормальных нейрофизиологических процессов. Этот генный продукт принадлежит к семейству рецепторов глутамата, чувствительных к альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионат (AMPA) и функционируют как катионные каналы, активируемые лигандами. Эти каналы собраны из 4 связанных субъединиц, GRIA1-4. Субъединица, кодируемая этим геном (GRIA2), подвергается редактированию РНК (CAG-> CGG; Q-> R) во втором трансмембранном домене, который, как считается, делает канал непроницаемым для Ca (2+). Исследования на людях и животных показывают, что редактирование пре-мРНК важно для функции мозга, а дефектное редактирование РНК GRIA2 в Q / R-сайте может иметь отношение к этиологии бокового амиотрофического склероза (БАС). Для этого гена был отмечен альтернативный сплайсинг, приводящий к вариантам транскрипта, кодирующим разные изоформы, который включает генерацию изоформ flip и flop, которые различаются по своим преобразование сигнала свойства.[7]

Взаимодействия

GRIA2 был показан взаимодействовать с участием SPTAN1,[8] GRIP1[9] и PICK1.[9]

Редактирование РНК

Несколько ионных каналов и рецепторов нейротрансмиттеров пре-мРНК в качестве основы для ADAR. Сюда входят 5 субъединиц ионотропного рецептора глутамата AMPA субъединиц глутаматного рецептора (Glur2, Glur3, Glur4 ) и каинатный рецептор субъединицы (Glur5, Glur6 ). Ионные каналы, управляемые глутаматом, состоят из четырех субъединиц на канал, при этом каждая субъединица вносит свой вклад в структуру петли поры. Структура поровых петель связана со структурой K+ каналы (например, человеческий Kv1.1 канал).[10] Человек Kv1.1-канальная пре-мРНК также подлежит редактированию РНК от A до I.[11] Функция рецепторов глутамата заключается в обеспечении быстрой нейротрансмиссии в мозг. Разнообразие субъединиц определяется, а также сплайсинг РНК посредством событий редактирования РНК отдельных субъединиц. Это приводит к неизбежно высокому разнообразию этих рецепторов. Glur2 представляет собой генный продукт пре-мРНК гена GRIA2 и подлежит редактированию РНК.

Тип

Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК GluR-2, - это редактирование аденозина в инозин (A-to-I). [11] Редактирование РНК от A до I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина. Инозины распознаются как гуанозин механизмом трансляции клеток. Есть три члена семейства ADAR, ADAR 1-3, причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничивается мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются спариванием оснований между остатками в области, близкой к области редактирующего сайта, с остатками обычно в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, в которой основание спаривается с областью редактирования, известна как редактирующая комплементарная последовательность (ECS). ADARs связываются непосредственно с субстратом дцРНК через свои двухцепочечные связывающие РНК домены. Если сайт редактирования находится в кодирующей последовательности, это может привести к смене кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения ее первичной белковой структуры. Следовательно, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование A-to-I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны, нетранслируемые области (UTR), LINE, SINE (особенно Alu-повторы). Считается, что функция редактирования от A до I в этих областях включает, среди прочего, создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре.

Расположение

В пре-мРНК GluR-2 сайт редактирования Q / R находится в положении 607 аминокислоты. Это местоположение находится в области петли поры глубоко внутри ионного канала в сегменте белковой мембраны 2. Редактирование приводит к изменению с кодона глутамина (Q) на кодон аргинина (R). Редактирование в сайте R / G, расположенном в положении аминокислоты 764, приводит к изменению кодона с аргинина на глицин. Все редактирование в рецепторах глутамата происходит в двухцепочечных РНК (дцРНК), которые образуются из-за комплементарного спаривания оснований между областью сайта редактирования в экзоне и ECS в последовательности интрона.[12]R / G сайт

Сохранение

Регулирование

Редактирование происходит на сайте Q / R с частотой 100% транскриптов GluR2 в головном мозге. Это единственный известный сайт для редактирования, который редактируется с частотой 100%.[10] Однако некоторые нейроны стриатума и коры редактируются реже. Это было предложено как причина более высокого уровня эксайтотоксичности именно этих нейронов.[13] Сайт R / G регулируется в процессе развития, в эмбриональном мозге он практически не редактируется, и его уровни повышаются после рождения. (ref 53)

Последствия

Структура

Редактирование приводит к смене кодона с кодона глутамина (CAG) на кодон аргинина (CIG).[14] Редактирование в R / G приводит к смене кодона. Область сайта редактирования, как известно, является областью, которая контролирует проницаемость двухвалентных катионов. Другие ионотропные рецепторы глутамата AMPA имеют геномно закодированный остаток глутамина, тогда как GluR2 содержит аргинин.

Функция

Редактирование РНК пре-мРНК GluR-2 (GluR-B) является наиболее хорошо охарактеризованным примером редактирования A-to-I. Активируется L-глутаматом, основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе позвоночных, он действует как агонист нейротрансмиттеров NMDA, AMPA и каината. (103) Активация приводит к вхождению катионов нейронов (CA2 +), вызывая деполяризацию мембран, необходимую для этого процесса. кальциевой проницаемости этих рецепторных каналов требуется для многих важных событий в ЦНС, включая долгосрочную потенциацию. (104) Поскольку редактирование происходит почти в 100% транскриптов и необходимо для жизни, часто задаются вопросом, почему отредактированный GluR-B не кодируется геномом вместо того, чтобы быть полученным путем редактирования РНК. Ответ неизвестен.

Считается, что редактирование РНК на сайте Q / R изменяет проницаемость канала, делая его непроницаемым для Ca2+. Сайт Q / R также встречается в каинатных рецепторах GluR5 и GluR6. Редактирование на участке Q / R определяет проницаемость канала для кальция,[10] при этом каналы, содержащие отредактированную форму, менее проницаемы для кальция. Это отличается от GluR6, где редактирование сайта Q / R может увеличить проницаемость канала для кальция, особенно если также редактируются сайты I / V и Y / C. Следовательно, основная функция редактирования заключается в регулировании электрофизиологии канала.[15]

Редактирование в некоторых нейронах полосатого тела и коры с большей вероятностью будет подвержено эксайтотоксичности, поскольку считается, что это происходит из-за менее чем 100% -ного редактирования этих конкретных нейронов.[13] Редактирование также имеет несколько других функциональных эффектов. Редактирование изменяет созревание и сборку канала, при этом неотредактированная форма имеет тенденцию к тетрамеризации, а затем переносится в синапс. Однако отредактированная версия собрана как мономер и находится в основном в эндоплазматический ретикулум. Считается, что остаток аргинина в петле поры рецептора GluR-2 принадлежит сигналу удерживания для эндоплазматического ретикулума. Следовательно, редактирование - поскольку оно происходит со 100% частотой - запрещает доступность канала в синапсе. Этот процесс происходит перед сборкой каналов, тем самым предотвращая формирование glur-2 гомеровских каналов, которые могут мешать передаче синаптических сигналов.

Редактирование также происходит на сайте R / G. Редактирование участков R / G приводит к изменению скорости восстановления рецептора после десенсибилизации. Редактирование на этих сайтах приводит к более быстрому восстановлению после десенсибилизации. [16]

Нарушение регуляции

Боковой амиотрофический склероз

Многие исследования на людях и животных определили, что редактирование РНК сайта Q / R в пре-мРНК GluR2 необходимо для нормальной функции мозга. Некорректное редактирование было связано с несколькими условиями, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС). БАС поражает 1 из 2000 человек, обычно со смертельным исходом в течение 1–5 лет, с началом в большинстве случаев спорадическим и в меньшей степени семейным.[17] В этих условиях двигательные нейроны дегенерируют, что в конечном итоге приводит к параличу и дыхательной недостаточности. Известно, что эксайтотоксичность глутамата способствует распространению спорадического состояния. Уровни глутамата увеличиваются до 40%, предполагая, что активация рецепторов глутамата может быть причиной этого, вызывая увеличение притока Са, а затем гибель нейронов.[18] Поскольку уменьшение или потеря редактирования на сайте Q / R приведет к увеличению проницаемости для кальция. Было обнаружено, что при редактировании пораженных мотонейронов уровень Glur 2 (62-100%) на этом участке снижен.[19][20][21][22]Считается, что аномальное редактирование является специфическим для этого состояния, поскольку не было обнаружено снижения уровней редактирования при спинальной и бульбарной мышечной атрофии.[22] Редактирование Q / R - не единственный задействованный механизм, поскольку редактирование происходит только в моторных нейронах спинного мозга, а не в нейронах верхнего отдела спинного мозга. Кроме того, неизвестно, участвует ли нарушение регуляции редактирования в инициировании состояния или происходит ли оно во время патогенеза.

Эпилепсия

В моделях мышей неудачное редактирование приводит к эпилептическим припадкам и смерти в течение 3 недель после рождения. [10] Почему редактирование существует на этом сайте вместо аргинина, кодируемого геном, неизвестно, поскольку редактируется почти 100% транскриптов.

Рак

Снижение редактирования на сайте Q / R также обнаруживается при некоторых опухолях мозга человека. Считается, что снижение экспрессии ADAR2 связано с эпилептическими припадками при злокачественной глиоме.[23]

Использование в диагностической иммунохимии

GRIA2 - это диагностический иммунохимический маркер для солитарная фиброзная опухоль (SFT), что отличает его от большинства имитаторов. Среди прочего CD34 -положительные опухоли, GRIA2 также экспрессируется в протуберанская дерматофибросаркома (DFSP ); однако клинические и гистологические особенности помогают в их различении. GRIA2 показывает ограниченное распространение в других опухолях мягких тканей.[24]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000120251 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033981 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ HGNC. «Символьный отчет: GRIA2». Получено 29 декабря 2017.
  6. ^ Сан В., Феррер-Монтьель А.В., Шиндер А.Ф., Макферсон Дж. П., Эванс Г.А., Монталь М. (март 1992 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомное картирование и функциональная экспрессия рецепторов глутамата мозга человека». Proc Natl Acad Sci U S A. 89 (4): 1443–7. Дои:10.1073 / pnas.89.4.1443. ЧВК  48467. PMID  1311100.
  7. ^ а б «Ген Entrez: рецептор глутамата GRIA2, ионотропный, AMPA 2».
  8. ^ Хираи Х., Мацуда С. (сентябрь 1999 г.). «Взаимодействие С-концевого домена дельта-глутаматного рецептора со спектрином в дендритных шипах культивируемых клеток Пуркинье». Neurosci. Res. 34 (4): 281–7. Дои:10.1016 / S0168-0102 (99) 00061-9. PMID  10576550. S2CID  45794233.
  9. ^ а б Хирбек Х., Перестенко О., Нишимуне А., Мейер Г., Наканиши С., Хенли Дж. М., Дев К. К. (май 2002 г.). «Белки PDZ PICK1, GRIP и синтенин связывают несколько подтипов рецепторов глутамата. Анализ мотивов связывания PDZ». J. Biol. Chem. 277 (18): 15221–4. Дои:10.1074 / jbc.C200112200. PMID  11891216.
  10. ^ а б c d Seeburg PH, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel R (июль 2001 г.). «Генетические манипуляции с ключевыми детерминантами потока ионов в каналах рецептора глутамата у мышей». Мозг Res. 907 (1–2): 233–43. Дои:10.1016 / S0006-8993 (01) 02445-3. PMID  11430906. S2CID  11969068.
  11. ^ Бхалла Т., Розенталь Дж. Дж., Холмгрен М., Ринан Р. (октябрь 2004 г.). «Контроль инактивации калиевых каналов человека путем редактирования маленькой шпильки мРНК». Nat. Struct. Мол. Биол. 11 (10): 950–6. Дои:10.1038 / nsmb825. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  12. ^ Эгебьерг Дж, Кукеков В., Хайнеманн С.Ф. (октябрь 1994 г.). «Последовательность интрона управляет редактированием РНК кодирующей последовательности GluR2 субъединицы глутаматного рецептора». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (22): 10270–4. Дои:10.1073 / пнас.91.22.10270. ЧВК  45001. PMID  7937939.
  13. ^ а б Kim DY, Kim SH, Choi HB, Min C, Gwag BJ (июнь 2001 г.). «Высокое содержание мРНК GluR1 и сниженное Q / R редактирование мРНК GluR2 в отдельных нейронах NADPH-диафоразы». Мол. Cell. Неврологи. 17 (6): 1025–33. Дои:10.1006 / mcne.2001.0988. PMID  11414791. S2CID  15351461.
  14. ^ Sommer B, Köhler M, Sprengel R, Seeburg PH (октябрь 1991 г.). «Редактирование РНК в мозге контролирует детерминант потока ионов в глутаматных каналах». Ячейка. 67 (1): 11–9. Дои:10.1016 / 0092-8674 (91) 90568-Дж. PMID  1717158. S2CID  22029384.
  15. ^ Эгебьерг Дж, Хайнеманн С.Ф. (январь 1993 г.). «Ca2 + проницаемость неотредактированных и отредактированных версий каинатного селективного рецептора глутамата GluR6». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (2): 755–9. Дои:10.1073 / пнас.90.2.755. ЧВК  45744. PMID  7678465.
  16. ^ Грегер И.Х., Хатри Л., Зифф Е.Б. (май 2002 г.). «Редактирование РНК на arg607 контролирует выход рецептора AMPA из эндоплазматического ретикулума». Нейрон. 34 (5): 759–72. Дои:10.1016 / S0896-6273 (02) 00693-1. PMID  12062022. S2CID  15936250.
  17. ^ Кливленд Д.В., Ротштейн Д.Д. (ноябрь 2001 г.). «От Шарко до Лу Герига: расшифровка избирательной смерти двигательных нейронов при БАС». Nat. Rev. Neurosci. 2 (11): 806–19. Дои:10.1038/35097565. PMID  11715057. S2CID  2050462.
  18. ^ Spreux-Varoquaux O, Bensimon G, Lacomblez L и др. (Январь 2002 г.). «Уровни глутамата в спинномозговой жидкости при боковом амиотрофическом склерозе: переоценка с использованием нового метода ВЭЖХ с кулонометрическим обнаружением в большой группе пациентов». J. Neurol. Sci. 193 (2): 73–8. Дои:10.1016 / S0022-510X (01) 00661-X. PMID  11790386. S2CID  25556626.
  19. ^ Квак С., Кавахара И. (февраль 2005 г.). «Недостаточное редактирование РНК GluR2 и гибель нейронов при боковом амиотропном склерозе». J. Mol. Med. 83 (2): 110–20. Дои:10.1007 / s00109-004-0599-z. PMID  15624111. S2CID  2255590.
  20. ^ Кавахара Ю., Ито К., Сун Х., Аидзава Х., Канадзава И., Квак С. (февраль 2004 г.). «Глутаматные рецепторы: редактирование РНК и гибель двигательных нейронов». Природа. 427 (6977): 801. Дои:10.1038 / 427801a. PMID  14985749. S2CID  4310256.
  21. ^ Кавахара Ю., Квак С., Сан Х. и др. (Май 2003 г.). «Человеческие спинномозговые мотонейроны экспрессируют низкое относительное количество мРНК GluR2: значение эксайтотоксичности при БАС». J. Neurochem. 85 (3): 680–9. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2003.01703.x. PMID  12694394. S2CID  5997020.
  22. ^ а б Кавахара Ю., Квак С. (сентябрь 2005 г.). «Эксайтотоксичность и БАС: в чем уникальность рецепторов AMPA, экспрессируемых на моторных нейронах спинного мозга?». Амиотроф. Боковой склер. Другие нарушения моторных нейронов. 6 (3): 131–44. Дои:10.1080/14660820510037872. PMID  16183555. S2CID  6640926.
  23. ^ Маас С., Патт С., Шрей М., Рич А. (декабрь 2001 г.). «Недостаток мРНК глутаматного рецептора GluR-B в злокачественных глиомах». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (25): 14687–92. Дои:10.1073 / пнас.251531398. ЧВК  64742. PMID  11717408.
  24. ^ Виверо, М; Дойл, Л. А .; Fletcher, C.D .; Mertens, F; Хорник, Дж. Л. (2014). «GRIA2 - это новый диагностический маркер для солитарной фиброзной опухоли, идентифицированный с помощью профилирования экспрессии генов». Гистопатология. 65 (1): 71–80. Дои:10.1111 / his.12377. PMID  24456377. S2CID  42812062.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.