Перампанель - Perampanel

Перампанель
Скелетная формула перампанела
Шаровидная модель молекулы перампанеля
Клинические данные
Торговые наименованияFycompa
Другие именаE2007
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • НАС: C (риск не исключен)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: Приложение III
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность116%[1]
Связывание с белками95–96%
МетаболизмПеченочные, в основном через CYP3A4 и / или CYP3A5
Устранение период полураспада105 часов, 295 часов (умеренная печеночная недостаточность)
Экскреция70% фекалий, 30% мочи
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.219.846 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС15N3О
Молярная масса349.393 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Перампанель (продается под торговой маркой Fycompa) является противоэпилептический препарат, средство, медикамент разработан Eisai Co. который используется в дополнение к другим лекарствам для лечения парциальные припадки и обобщенный тонико-клонические припадки для людей старше 12 лет.[2] Впервые он был одобрен в 2012 году, и по состоянию на 2016 год его оптимальная роль в лечении эпилепсии по сравнению с другими препаратами не была ясна.[3] Это был первый противоэпилептический препарат в классе селективных неконкурентный антагонист из Рецепторы AMPA.[4]

На этикетке препарата есть предупреждение о черном ящике что лекарственная причина может вызвать серьезные психиатрические и поведенческие изменения; это может вызвать мысли об убийстве или суициде.[2] Другие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, головокружение, агрессию, гнев, потеря координации, помутнение зрения, раздражительность и невнятная речь.[2] Перампанел снижает эффективность левоноргестрела. оральные контрацептивы примерно на 40%.[2] Женщины, которые могут забеременеть, не должны принимать его, поскольку исследования на животных показывают, что он может нанести вред плоду.[5] Перампанель подвержен злоупотреблениям; очень высокие дозы вызывали эйфорию, подобную кетамин.[2] Он обозначен как Приложение III. контролируемое вещество посредством отдел по борьбе с наркотиками.[2]

По состоянию на август 2016 года перампанел был изучен, и его разработка была прекращена при мигрени, рассеянном склерозе, невропатической боли и болезни Паркинсона.[6]

Медицинское использование

Перампанель применяется помимо других препаратов для лечения парциальные припадки и обобщенный тонико-клонические припадки для людей старше 12 лет.[2]

Обзор 2016 года показал, что он эффективен для обоих показаний, но из-за новизны препарата не удалось описать его оптимальную роль в лечении эпилепсии по сравнению с другими препаратами.[3] Обзор 2014 г., посвященный вероятности дополнительного преимущества перампанела по сравнению со стандартом лечения, не смог сделать никаких выводов, поскольку ни одно исследование, проведенное Eisai, не сравнивало перампанел с препаратом в рамках стандарта лечения, а только с плацебо.[7]

Противопоказания

Согласно данным о животных, перампанель может нанести вред плоду;[2] не рекомендуется женщинам детородного возраста, не принимающим противозачаточные средства.[5]

Людям с тяжелым поражением печени или тяжелым заболеванием почек, в том числе находящимся на диализе, не следует принимать перампанел.[2]

Побочные эффекты

Лейбл Perampanel имеет предупреждение о черном ящике отмечая, что некоторые люди, принимающие препарат, претерпели серьезные психиатрические и поведенческие изменения. Эти события произошли у людей, у которых не было подобных проблем, а также у людей, у которых была такая история. Психиатрические изменения включали изменения настроения, такие как эйфорическое настроение, гнев, раздражительность, агрессия, воинственность, возбуждение и беспокойство, а также психоз (острый психоз, галлюцинации, бред, паранойя) и делирий (бред, состояние спутанности сознания, дезориентация, нарушение памяти). . Поведенческие изменения включали физическое насилие и убийственные мысли и / или угрозы.[2]

Другие серьезные побочные эффекты включают суицидальные мысли или поведение (как и все противоэпилептические препараты), головокружение и нарушение походки, сонливость и утомляемость, риск падений и повышенный риск судорог при быстрой отмене препарата.[2]

В клинических испытаниях головокружение, сонливость, головокружение, агрессия, гнев, потеря координации, помутнение зрения, раздражительность и невнятная речь были побочными эффектами, которые чаще всего заставляли людей отказываться от испытания.[2]

Перампанель подвержен злоупотреблениям; очень высокие дозы вызывали эйфорию, подобную кетамин, хотя испытуемым он нравился меньше и испытывал более негативное впечатление, чем кетамин; он производил диссоциативные эффекты, подобные кетамину.[2] Он обозначен как Приложение III. контролируемое вещество посредством отдел по борьбе с наркотиками.[2] Исследование зависимость у крыс обнаружены симптомы отмены при отмене препарата; По состоянию на апрель 2016 года зависимость у людей изучена недостаточно хорошо, чтобы делать какие-либо обобщения.[2] Опыт в отношении передозировки ограничен.[2]

Взаимодействия

Перампанел снижает эффективность левоноргестрела. оральные контрацептивы примерно на 40%. Другие противоэптилектические препараты, индуцирующие цитохром P450, включая карбамазепин, фенитоин, и окскарбазепин снизить эффективность перампанела на 50-67%. Использование перампанела с сильными индукторами CYP3A, такими как рифампицин или Зверобой не рекомендуется. Использование перампанела с депрессантами ЦНС, такими как алкоголь, может усилить действие депрессантов ЦНС.[2]

Фармакология

Перампанель - селективный неконкурентный антагонист из Рецепторы AMPA, основной подтип ионотропные рецепторы глутамата.[8][9] Это был первый препарат этого класса, одобренный для лечения эпилепсии.[4]

Исследования с фиксацией напряжения на всех клетках показали, что перампанел является отрицательным антагонистом аллостерических рецепторов AMPA.[10] Перампанель вызывал медленное (τ∼1 с при 3 мкМ) зависимое от концентрации ингибирование токов рецепторов AMPA. Скорости блокировки и разблокировки токов рецептора AMPA составляли 1,5 × 105 M−1 s−1 и 0,58 с−1соответственно. Перампанел не влиял на токи рецепторов NMDA. Степень блокировки (IC50, 0,56 мкМ) была сходной при всех концентрациях агонистов, демонстрируя неконкурентное блокирующее действие. Парампанель действительно повлиял на десенсибилизацию рецептора AMPA или соотношение пикового и позднего ответа на быстрое применение AMPA.[10] Перампанел является селективным отрицательным антагонистом аллостерических рецепторов AMPA с высокой аффинностью и медленной кинетикой блокирования и не зависит от применения.

Перампанель имеет длительный конечный период полувыведения в организме человека примерно 105 часов. Препарат на 95% связывается с белками плазмы. Его основной путь метаболизма: CYP3A4. Это не вызывает P450 ферменты. Около 70% дозы выводится с калом и 30% с мочой; менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.[5]

Химия

Химическая формула Перампанеля: 2- (2-оксо-1-фенил-5-пиридин-2-ил-1,2-дигидропиридин-3-ил) бензонитрил; оно имеет бипиридин основная структура, которая отличает его от других Рецептор AMPA антагонисты.[9]

Таблетки содержат моногидрат лактозы, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, повидон, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, гипромеллозу, полиэтиленгликоль, тальк и диоксид титана в дополнение к API; пероральная суспензия содержит сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полоксамер, симетикон, лимонную кислоту, бензоат натрия и очищенную воду в дополнение к API.[2]

История

Он был одобрен для маркетинга под торговой маркой Fycompa Европейское агентство по лекарствам в июле 2012 г.[5] и по состоянию на июль 2016 г. был одобрен в качестве дополнительного лечения приступов с частичным началом с или без вторичных генерализованных приступов у людей с эпилепсией старше 12 лет и в качестве дополнительного лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов у людей старше 12 лет, у которых есть идиопатические генерализованная эпилепсия.[5]

Впервые он был одобрен FDA под той же торговой маркой в ​​октябре 2012 года, а затем в июне 2015 года для тех же целей, что и в Европе; это был один из четырех новых препаратов от эпилепсии, утвержденных в период с 2010 по 2016 год, наряду с клобазам (Онфи), эзогабин (Потига), и эсликарбазепин (Аптиом).[4]

Исследование

По состоянию на август 2016 года перампанел был изучен, и его разработка была прекращена при мигрени, рассеянном склерозе, невропатической боли и болезни Паркинсона.[6]

Рекомендации

  1. ^ Ян X, Wu TC, Yuxin MA, Lee JY, Bhattaram VA, Mehta MU. «Обзор клинической фармакологии FDA США. Fycompa (перампанель)» (PDF): 25. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р FDA Таблетки и пероральная суспензия Fycompa Label Ярлык обновлен в апреле 2016 г., по состоянию на август 2016 г.
  3. ^ а б Besag FM, Patsalos PN (2016). «Клиническая эффективность перампанела при частичных и первично-генерализованных тонико-клонических приступах». Психоневрологические заболевания и лечение. 12: 1215–20. Дои:10.2147 / NDT.S83842. ЧВК  4876101. PMID  27274257. S2CID  14176469.
  4. ^ а б c Chong DJ, Lerman AM (апрель 2016 г.). «Обновление практики: обзор противосудорожной терапии». Текущие отчеты по неврологии и неврологии. 16 (4): 39. Дои:10.1007 / s11910-016-0640-у. PMID  26984292. S2CID  9090302.
  5. ^ а б c d е EMA Краткое описание характеристик продукта. "Индексная страница". 2018-09-17.
  6. ^ а б "Перампанель". AdisInsight. Получено 29 августа, 2016.
  7. ^ Институт эффективности качества в здравоохранении (13 августа 2014 г.). «Перампанель - Оценка пособий в соответствии с §35a Социального кодекса V [Интернет]» (PDF). Выписка из заключения досье № A14-16. Выдержки из досье IQWiG. PMID  26677496.
  8. ^ Рогавский М.А. (март 2011 г.). «Возвращение к рецепторам AMPA как мишени противоэпилептического препарата». Течение эпилепсии. 11 (2): 56–63. Дои:10.5698/1535-7511-11.2.56. ЧВК  3117497. PMID  21686307. S2CID  15246804.
  9. ^ а б Рогавский М.А., Ханада Т. (2013). «Доклиническая фармакология перампанела, селективного неконкурентного антагониста рецепторов AMPA». Acta Neurologica Scandinavica. Дополнение. 127 (197): 19–24. Дои:10.1111 / ane.12100. ЧВК  4506647. PMID  23480152.
  10. ^ а б Чен С.Ю., Мэтт Л., Ад Дж. В., Рогавски М.А. (17 сентября 2014 г.). «Перампанел ингибирование рецепторов AMPA в культивируемых нейронах гиппокампа». PLOS ONE. 9 (9): e108021. Bibcode:2014PLoSO ... 9j8021C. Дои:10.1371 / journal.pone.0108021. ЧВК  4168215. PMID  25229608. S2CID  7519077.