Римантадин - Rimantadine

Римантадин
Rimantadine.svg
Rimantadine Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияФлумадин
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa698029
Беременность
категория
  • C (Соединенные Штаты)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступностьхорошо впитывается
Связывание с белками40%
МетаболизмПеченочный гидроксилирование и глюкуронизация
Устранение период полураспада25,4 ± 6,3 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС21N
Молярная масса179.307 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Римантадин (ГОСТИНИЦА, продается под торговой маркой Флумадин) вводится перорально противовирусный препарат[1] используется для лечения, а в редких случаях - для предотвращения, грипп A инфекционное заболевание. При приеме в течение одного-двух дней после появления симптомов римантадин может сократить продолжительность и уменьшить тяжесть гриппа. RImantadine может облегчить симптомы, включая лихорадку.[2] И римантадин, и аналогичный препарат амантадин являются производными от адамантан. Было обнаружено, что римантадин более эффективен, чем амантадин, поскольку при его применении у пациента проявляется меньше симптомов.[3] Римантадин был одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1994 году.

Римантадин был одобрен для медицинского применения в 1993 году.[4] Сезонный H3N2 и Пандемия гриппа 2009 г. протестированные образцы показали устойчивость к римантадину, и его больше не рекомендуется назначать для лечения гриппа.[5]

Медицинское использование

Грипп А

Римантадин подавляет активность гриппа, связываясь с аминокислоты в Трансмембранный канал М2 и блокирование транспорта протонов через канал M2.[6] Считается, что римантадин подавляет грипп. вирусная репликация, возможно, предотвращая снятие покрытия с защитных оболочек вируса, которые являются конверт и капсид. Известно, что канал M2 отвечает за репликацию вируса гриппа. Генетические исследования показывают, что вирус Белок M2, ионный канал указывается вирионом M2 ген, играет важную роль в чувствительности вируса гриппа А к ингибированию римантадином.

Римантадин связывается внутри поры со специфическими для амантадана сайтами связывания аминокислот с водородным связыванием и ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями.[7] Группа аммония (с соседними молекулами воды) расположена по направлению к С-концу, а амантадановая группа расположена по направлению к N-концу, когда она связана внутри поры M2.

Привязка мутации римантадина S31N

Устойчивость к гриппу

Устойчивость к римантадину может возникать в результате аминокислотных замен в определенных местах трансмембранной области M2. Это предотвращает связывание противовирусного препарата с каналом.[8]

Сайт связывания мутации S31N с римантадином показан на изображении слева. Он показывает связывание римантадина с просветными (вверху) или периферическими (внизу) сайтами связывания с каналом М2 гриппа Серином 31 (золото) или аспарагином 31 (синий).

Взаимодействие энантиомеров римантадина с M2

Римантадин, когда продается как флумадин, присутствует как рацемический смесь; в препарате присутствуют состояния R и S. Твердое состояние ЯМР исследования показали, что R энантиомер имеет более сильное сродство связывания с порами канала M2, чем S-энантиомер римантадина.[9] Противовирусный тест и электрофизиология исследования показывают, что нет значительного различия между энантиомерами R и S в аффинности связывания с аминокислотами в канале M2.[10] Поскольку энантиомеры имеют одинаковую аффинность связывания, они также обладают аналогичной способностью блокировать поры канала и работать как эффективный противовирусный препарат.

Энантиомеры римантадина связываются с порами M2: энантиомеры римантадина 2S (a) и 2R (b) связываются с аминокислотами в поре канала M2.

Энантиомеры римантадина R и S изображены во взаимодействии с порой M2 внизу справа. Это изображение показывает, что не существует существенной смоделированной разницы между энантиомерами R и S.

Болезнь Паркинсона

Римантадин, как и его противовирусный родственник амантадин, обладает некоторыми NMDA антагонист свойств и используется как противопаркинсонический препарат (т. е. при лечении болезнь Паркинсона ). Однако, как правило, ни римантадин, ни амантадин не являются предпочтительными агентами для этой терапии, и их можно использовать для случаев заболевания, которые менее чувствительны к лечению первой линии.

Другой

Показано, что римантадин эффективен против других РНК-содержащих вирусов. Может лечить арбовирусы подобно Эцефалит Сент-Луиса и Синдбис. Другие вирусы, которые можно лечить с помощью римантадина, включают респираторно-синктиальный и вирусы парагриппа.[11] Римантадин также помогает при хронических гепатит С.[12]

Лекарственные взаимодействия

  • Принимая парацетамол (ацетаминофен, тайленол) или Ацетилсалициловая кислота (аспирин) при приеме римантадина, как известно, снижает усвоение римантадина организмом примерно на 12%.[13]
  • Циметидин также влияет на усвоение организмом римантадина.
  • Прием антихолигенных препаратов с амантадином может усилить исходные судорожные расстройства и усугубить застойную недостаточность слуха.[14]

Побочные эффекты

Римантадин может производить желудочно-кишечный и Центральная нервная система побочные эффекты. Примерно 6% пациентов (по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо) сообщили о побочных эффектах при дозировке 200 мг / сут.[15] Общие побочные эффекты включают:

Римантадин проявляет меньше симптомов со стороны ЦНС, чем его родственный препарат Амантадин.[16]

Синтез римантадина

Синтез

1-карбоксиадаматаноны восстанавливаются боргидридом натрия с образованием рацемической гидроксикислоты. Затем добавляется избыток метиллития для образования метилкетонов, которые при восстановлении алюмогидридом лития дают аминогруппу.[17]

Синтез, изображенный слева, представляет собой синтез римантадина, синтезированного в Европе.

История

Римантадин был открыт в 1963 году.[18][19] и запатентован в 1965 году в США Уильямом Причардом в Du Pont & Co., Уилмингтон, Делавэр (патент на новое химическое соединение Патент США 3,352,912 , 1965 и о первом методе синтеза Патент США 3,592,934 , 1967).[20][21] Методы Причарда синтеза римантадина из соответствующего кетоноксима были основаны на его восстановлении алюмогидридом лития.

Смотрите также

Синонимы

1- (1-адамантил) этанамин, 1- (адамантан-1-ил) этанамин, 1- (адамантан-1-ил) этан-1-аминем, альфа-метил-1-адамантанметиламин, альфа-метиладамантанметиламин, римантадин [INN : BAN], римантадин [INN-Latin], 1- (1-адамантил) этиламин, Ремантадин, Римантадина [INN-Spanish], 1-Адамантан-1-илэтиламин, РИМАНТАДИН, HSDB 7438, CHEMBL959, BRN 2715740, 1-Адамантанметиламин, & alpha; -метил-, & alpha; -метиладамантанметиламин, 1- (1-адамантил) -этиламин, 1- (трицикло [3.3.1.1 ~ 3,7 ~] дец-1-ил) этанамин, риамантадин, римантадина, римантадин, трицикло (3.3.1.13,7) декан-1-метанамин, альфа-метил-, Гидрохлорид [1- (1-адамантил) этил] амина, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, альфа-метил-, 1-АДАМАНТАНЕМЕТИЛАМИН, альфа-метил-, 1-римантадин, 887336 -05-2, Трицикло [3.3.1.13,7] декан-1-метанамин, α-метил-, Римант, 1- (1-адамантил) этиламин, Римантадин (INN), Enamine_005755, NCGC00159491-02, Rimant & .alpha . IFN, Римантадин (Флумадин ), Римантидин и αIFN, 1-адамантан-1-илэтиламин, римантидин, Римантадин A, (R) -1- (Адамантан-1-ил) этан-1-амин, 1-адамантанилэтиламин, Maybridge1_002066, SCHEMBL2981, 1-трицикло [3.3.1.1 ~ 3,7 ~] дека-1-илэтанамин, Oprea1_602732, SCHEMBL2619249, CHEMBL1201272, DTXSID2023561, SCHEMBL20409367, CHEBI: 94440, CTK6A4437, HMS1410F13, HMS2090L19, HMS3604N13, HMS3655J05 -метил, Адам-B-13, AN-B-13, AN-B-013, ANB-метил-7208, Адам-B-0-13 , BBL013215, BDBM50216627, MFCD00869344, s1964, STK177253, (альфа-метил-1-адамантил) метиламин, AKOS000264537, AKOS006238592, AKOS016038537, .альфа-метил-1-адамантан61608, CCV00 AM8-154469, API, BBV00 CS-2380, DB00478, FCH3207896, MCULE-9027470290, IDI1_007990, NCGC00159491-03, NCGC00159491-05, AK-58175, AS-68744, CC-34261, LS-15019, OR315791, SBI-0206810. DB-042207, FT-0630403, H6325, ST45025920, SW220023-1, EN300-33990, C07236, D08483, Q421711 - [(3R, 5S, 7s) -адамантан-1-ил] этан-1-амин, AB00638368-09 , AB00959689-03, AB01506092_02, AB01506092_03, 392R284, C-06592, BRD-A84282119-003-01-2, Z56757137, 1- (Трицикло [3.3.1.1> 3,7>] дец-1-ил) этанамин (HCl), Трицикло (3.3.1.1 ^ 3 , 7) декан-1-метанамин, & alpha; -метил-, 1- (1-адамантил) этиламин гидрохлорид; римантадин гидрохлорид, трицикло (3.3.1.1 (sup 3,7)) декан-1-метанамин, & alpha; -метил-, Трицикло [3,3,1,1 (3,7)] декан-1-метанамин, α-метил-, Трицикло (3.3.1.1 ^ 3,7) декан-1-метанамин, α .-метил- и IFN.alpha

Рекомендации

  1. ^ Говоркова Е.А., Фанг Х.Б., Тан М., Вебстер Р.Г. (декабрь 2004 г.). «Комбинации ингибитор нейраминидазы и римантадин оказывают аддитивное и синергическое действие против вируса гриппа в клетках MDCK». Противомикробные препараты и химиотерапия. 48 (12): 4855–63. Дои:10.1128 / AAC.48.12.4855-4863.2004. ЧВК  529183. PMID  15561867.
  2. ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина. 25 (11): 2019–26. Дои:10.1016 / j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  3. ^ Джефферсон Т., Демичели В., Ди Пьетрантондж С., Риветти Д. и др. (Кокрановская группа по острым респираторным инфекциям) (апрель 2006 г.). «Амантадин и римантадин при гриппе А у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD001169. Дои:10.1002 / 14651858.CD001169.pub3. ЧВК  7068158. PMID  16625539.
  4. ^ Лонг СС, Пикеринг Л.К., Пробер К.Г. (2012). Принципы и практика детской инфекционной болезни. Elsevier Health Sciences. п. 1502. ISBN  978-1437727029.
  5. ^ Противовирусные средства для лечения и химиопрофилактики гриппа: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP)
  6. ^ Воробьев Ю.Н. (апрель 2020 г.). «Эффективный молекулярный блокатор ионных каналов белка М2 в качестве лекарственного средства против гриппа А». Журнал биомолекулярной структуры и динамики: 1–2. Дои:10.1080/07391102.2020.1747550.
  7. ^ Дракопулос А., Цицоглаки С., Ма С., Фройденбергер К., Хоффманн А., Ху Y и др. (Февраль 2017). "Аффинность энантиомеров римантадина к белку гриппа A / M2: повторное рассмотрение". Письма о медицинской химии ACS. 8 (2): 145–150. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.6b00311. ЧВК  5312807. PMID  28217261.
  8. ^ Цзин X, Ма Си, Охигаши Y, Оливейра Ф.А., Джардецки Т.С., Пинто Л.Х., Лэмб Р.А. (август 2008 г.). «Функциональные исследования показывают, что амантадин связывается с порами протон-селективного ионного канала M2 вируса гриппа A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (31): 10967–72. Bibcode:2008PNAS..10510967J. Дои:10.1073 / pnas.0804958105. ЧВК  2492755. PMID  18669647.
  9. ^ Райт AK, Batsomboon P, Dai J, Hung I, Zhou HX, Dudley GB, Cross TA (февраль 2016 г.). «Дифференциальное связывание энантиомеров римантадина с протонным каналом M2 гриппа A». Журнал Американского химического общества. 138 (5): 1506–9. Дои:10.1021 / jacs.5b13129. PMID  26804976.
  10. ^ Дракопулос А., Цицоглаки С., Ма С., Фройденбергер К., Хоффманн А., Ху Y и др. (Февраль 2017). "Аффинность энантиомеров римантадина к белку гриппа A / M2: повторное рассмотрение". Письма о медицинской химии ACS. 8 (2): 145–150. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.6b00311. ЧВК  5312807. PMID  28217261.
  11. ^ Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Ковалева Т.П., Камфорин Л.Е. (1981-05-01). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Отзывы об инфекционных заболеваниях. 3 (3): 408–21. Дои:10.1093 / Clinids / 3.3.408. PMID  7025146.
  12. ^ Юноси З.М., Перрилло Р.П. (1999). «Роли амантадина, римантадина, урсодезоксихолевой кислоты и НПВП, отдельно или в комбинации с альфа-интерферонами, в лечении хронического гепатита С». Семинары по заболеванию печени. 19 Дополнение 1: 95–102. PMID  10349697.
  13. ^ "fda.gov". Архивировано из оригинал 30 июня 2005 г.. Получено 2008-11-05.
  14. ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина. 25 (11): 2019–26. Дои:10.1016 / j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  15. ^ «CDC - Грипп (грипп) | Противовирусные препараты: побочные эффекты | УДАЛЕНО!». Получено 2008-11-05.
  16. ^ Циммерман Р.К. (март 2007 г.). «Нормирование вакцины против гриппа во время пандемии: этический анализ». Вакцина. 25 (11): 2019–26. Дои:10.1016 / j.vaccine.2006.11.045. PMID  17258359.
  17. ^ Manchand PS, Cerruti RL, Martin JA, Hill CH, Merrett JH, Keech E, et al. (Июль 1990 г.). «Синтез и противовирусная активность метаболитов римантадина». Журнал медицинской химии. 33 (7): 1992–5. Дои:10.1021 / jm00169a029. PMID  2362279.
  18. ^ Патент США 3352912 на имя W. W. Prichard
  19. ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадина.: Римантадин и родственные соединения, полезные в качестве противовирусных средств, были впервые описаны Причардом в патенте США No. №№ 3 352 912 и 3 592 934. Оба патента описывают получение римантадина из соответствующего кетоноксима восстановлением алюмогидридом лития.
  20. ^ Патент США № 4551552: Способ получения римантадина.
  21. ^ Злыдников Д.М., Кубарь О.И., Ковалева Т.П., Камфорин Л.Е. (1981). «Изучение римантадина в СССР: обзор литературы». Отзывы об инфекционных заболеваниях. 3 (3): 408–21. Дои:10.1093 / Clinids / 3.3.408. PMID  7025146.

внешняя ссылка