Модафинил - Modafinil

Модафинил
Modafinil.svg
Клинические данные
Торговые наименованияProvigil, Alertec, Modavigil, другие
Другие именаCRL-40476; Дифенилметилсульфинилацетамид
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa602016
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • нас: C (риск не исключен)[1]
Зависимость
обязанность		Относительно низко
Зависимость
обязанность		От очень низкой до низкой[2][3]
Маршруты
администрация		В рот (таблетки )[1]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: График IV
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНе определено из-за нерастворимости в воде
Связывание с белками62.3%
МетаболизмПеченочные (в основном через амид гидролиз;[5] CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 участвует [6]
Устранение период полураспада15 часов (р-энантиомер),
4 часа (S-энантиомер)[4]
ЭкскрецияМоча (80%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.168.719 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС15NО2S
Молярная масса273.35 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Модафинил, продается под торговой маркой Provigil среди прочего, это лекарство от сонливости из-за нарколепсия, нарушение сна при сменной работе, или же обструктивное апноэ во сне.[1][7] Пока он видел использование не по назначению как предполагаемый когнитивный усилитель, исследования его эффективности для этого использования не являются окончательными.[8][9] Принимается внутрь.[1]

Общие побочные эффекты включают головную боль, беспокойство, проблемы со сном и тошноту.[1] Серьезные побочные эффекты могут включать такие аллергические реакции, как: анафилаксия, Синдром Стивенса-Джонсона, и галлюцинации.[1] Неясно, используется ли во время беременность безопасно.[1] У пациентов с проблемами почек или печени может потребоваться скорректировать количество используемых лекарств.[1] Не рекомендуется тем, у кого аритмия, существенный гипертония, или же гипертрофия левого желудочка.[10] Как это работает, не совсем понятно.[1] Одна из возможностей заключается в том, что это может повлиять на области мозга, связанные с цикл сна.[1]

Модафинил был одобрен для медицинского применения в США в 1998 году.[7] В США он классифицируется как контролируемое вещество из списка IV.[1] В Соединенном Королевстве это только лекарства по рецепту.[10] Он доступен как дженерик.[10]

Использует

Модафинил в таблетках - Modalert 200

В 2017 году модафинил был 328-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах с более чем 900 тысячами рецептов.[11] В Соединенном Королевстве это стоит NHS около 105,21 фунтов стерлингов в месяц по состоянию на 2018 год.[10] В США оптовая стоимость в месяц составляет около 34,20 долларов США по состоянию на 2018 год.[12]

Медицинское

Модафинил - это евгероический используется для лечения нарколепсия, нарушение сна при сменной работе, и повышенная дневная сонливость связана с обструктивное апноэ во сне.[7][8][13][14]

При обструктивном апноэ во сне рекомендуется использовать постоянное положительное давление в дыхательных путях, прежде чем начинать лечение модафинилом для снятия дневной сонливости.[1]

Из-за риска развития кожных реакций, реакций гиперчувствительности и серьезных побочных психиатрических реакций Европейское агентство по лекарствам рекомендовал, чтобы новые рецепты пациентов были только для лечения сонливости, связанной с нарколепсией.[15]

Профессиональное использование

Смотрите также: Список наркотиков, используемых военными

Вооруженные силы нескольких стран, включая США, Великобританию, Индию и Францию, проявили интерес к модафинилу как альтернативе амфетамин - наркотик, традиционно используемый в боевых ситуациях или длительных операциях, где войска сталкиваются недосыпание. В Французский правительство указало, что Иностранный легион использовал модафинил во время некоторых негласных операций.[16] В объединенное Королевство с Министерство обороны заказанное исследование модафинила[17] из QinetiQ и потратил 300 000 фунтов стерлингов на одно расследование.[18] В 2011 г. ВВС Индии объявил, что модафинил был включен в планы на случай непредвиденных обстоятельств.[19]

в Соединенные Штаты военные, модафинил был одобрен для использования на определенных Воздушные силы миссии, и он исследуется для других целей.[20] По состоянию на ноябрь 2012 года модафинил является единственным препаратом, одобренным ВВС в качестве "пойти таблетка "для снятия усталости (замена предыдущего приема лекарств на основе амфетамина, таких как декстроамфетамин ).[21]

В Журнал Канадской медицинской ассоциации также сообщает, что модафинил используется космонавты в длительных командировках на борту Международная космическая станция. Модафинил «доступен экипажу для оптимизации работы в утомленном состоянии» и помогает при сбоях в работе. циркадные ритмы и с ухудшением качества сна космонавтов.[22]

Побочные эффекты и противопоказания

Модафинил противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к модафинилу или армодафинил.[23] Модафинил не одобрен для использования детьми при каких-либо заболеваниях.[24]

Частота возникновения побочных эффектов следующая: менее 10% пользователей сообщают о головной боли, тошноте и снижении аппетита. От 5% до 10% пользователей могут страдать от беспокойства, бессонницы, головокружения, диареи и ринита.[25]

Сообщалось о редких случаях более серьезных побочных эффектов, включая сильную кожную сыпь и другие симптомы, которые, вероятно, связаны с аллергией. С даты первоначального маркетинга в декабре 1998 г. по 30 января 2007 г. в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами получили шесть случаев тяжелых кожных побочных реакций, связанных с модафинилом, включая многоформная эритема (ЭМ), Синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и ДРЕСС-синдром, с участием взрослых и детей. FDA выпустило соответствующее предупреждение. В том же предупреждении FDA также отметило, что ангионевротический отек и реакции полиорганной гиперчувствительности также были зарегистрированы в опытах постмаркетинга.[26] В 2007 году FDA приказало компании Cephalon изменить буклет Provigil жирным шрифтом с описанием нескольких серьезных и потенциально смертельных состояний, связанных с использованием модафинила, включая TEN, синдром DRESS и SJS.

Долгосрочная безопасность и эффективность модафинила не определены.[27]

Модафинил может оказывать неблагоприятное воздействие на гормональные контрацептивы на срок до месяца после прекращения приема.[28]

Зависимость и зависимость

В зависимость и зависимость пассивы модафинила относительно низкие.[2][29] Он разделяет биохимические механизмы с зависимостью стимулятор лекарства, и в некоторых исследованиях сообщается, что он обладает схожими улучшающими настроение свойствами, хотя и в меньшей степени.[29]

Обезьяны будут самостоятельно вводить модафинил, если они ранее были обучены самостоятельно принимать кокаин.[29] Таким образом, модафинил классифицируется FDA США как контролируемое вещество из списка IV, категория для лекарств с допустимым медицинским использованием и низким, но значительным потенциалом зависимости.[2][30]

Толерантность

Крупномасштабные клинические исследования не обнаружили доказательств толерантности модафинила в терапевтических дозах даже при длительном применении (от 40 недель до трех лет).[31][32][33]

Психиатрические реакции

Психиатрические реакции, связанные с модафинилом, возникали у людей с ранее существовавшим психиатрическим анамнезом и без него.[34]

Передозировка

У мышей и крыс средняя летальная доза (LD50) модафинила составляет приблизительно или немного больше 1250 мг / кг. Оральный LD50 значения, указанные для крыс, колеблются от 1000 до 3400 мг / кг. Внутривенный LD50 для собак - 300 мг / кг. Клинические испытания на людях, включающие прием до 1200 мг / день в течение 7–21 дней, и известные случаи однократной острой передозировки до 4500 мг, по-видимому, не вызвали опасных для жизни эффектов, хотя наблюдался ряд побочных эффектов, включая возбуждение или возбуждение, бессонница, беспокойство, раздражительность, агрессивность, спутанность сознания, нервозность, тремор, сердцебиение, нарушения сна, тошнота и диарея.[7] По состоянию на 2004 год FDA не известно о каких-либо смертельных передозировках, связанных с одним модафинилом (в отличие от нескольких препаратов, включая модафинил).[7]

Взаимодействия

Совместное применение с модафинилом вместе с опиоиды Такие как гидрокодон, оксикодон, и фентанил, а также у различных других препаратов может наблюдаться падение концентрации в плазме. Причина этого действия заключается в том, что модафинил является индуктор из CYP3A4 ферменты. При отсутствии тщательного наблюдения может возникнуть снижение эффективности или симптомы отмены.[требуется медицинская цитата ]

Фармакология

Фармакодинамика

Профиль привязки[35]
СайтKя (нМ)
DAT2,600
СЕТЬ>10,000
SERT>10,000

По состоянию на 2017 год терапевтический механизм действия Применение модафинила при нарколепсии и расстройствах сна и бодрствования остается неизвестным.[36][37] Модафинил действует как нетипичный, избирательный и слабый ингибитор обратного захвата дофамина что косвенно активирует высвобождение орексин нейропептиды и гистамин от боковой гипоталамус и туберомаммиллярное ядро, соответственно, все это может способствовать усилению возбуждения.[36][37][38]

Блокатор транспортера дофамина

Исследования показали, что модафинил повышает дофамин уровни в гипоталамус у животных.[39] Локус моноамин Действие модафинила также было целью исследований, в ходе которых было выявлено влияние дофамин в полосатое тело и, в частности, прилежащее ядро,[40][41] норэпинефрин в гипоталамус и вентролатеральное преоптическое ядро,[42][43] и серотонин в миндалина и лобная кора.[44] Модафинил был показан на большой панели рецепторы и транспортеры в попытке выяснить его фармакологию.[45] Было обнаружено, что из протестированных сайтов он существенно повлиял только на переносчик дофамина (DAT), действуя как ингибитор обратного захвата дофамина (DRI) с IC50 значение 4 мкМ.[45] Впоследствии было определено, что модафинил связывается с тем же сайтом на DAT, что и кокаин, но по-другому.[46][47] В соответствии с этим модафинил увеличивает двигательная активность и внеклеточные концентрации дофамина у животных аналогично селективному DRI ваноксерин (GBR-12909),[48] а также подавляет метамфетамин -индуцированное высвобождение дофамина (общее свойство DRI, поскольку транспорт DAT облегчает доступ метамфетамина к его внутриклеточным мишеням). Таким образом, «модафинил является исключительно слабым, но очевидно очень селективным ингибитором [DAT]».[49] Помимо исследований на животных, человек позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) визуализационное исследование показало, что дозы модафинила 200 мг и 300 мг привели к заполнению DAT 51,4% и 56,9% соответственно, что было описано как «близкое к таковому у метилфенидат ".[50] Другое исследование с использованием ПЭТ-визуализации человека также показало, что модафинил захватил DAT, а также определил, что он значительно увеличивает внеклеточный уровни дофамина в головном мозге, в том числе в прилежащее ядро.[51]

Модафинил был описан как «атипичный» ингибитор DAT, и его профиль действия сильно отличается от эффектов других дофаминергических стимуляторов.[52][53] Например, модафинил, как сообщается, вызывает бодрствование без необходимости в компенсирующем сне и показывает относительно низкий уровень, если таковой имеется,[54] возможность злоупотребления.[49][52][53] Помимо модафинила, примеры других атипичных ингибиторов DAT включают ваноксерин и бензтропин, которые имеют относительно низкий потенциал злоупотребления, как и модафинил.[52] Эти препараты, по-видимому, взаимодействуют на молекулярном уровне с DAT определенным образом по сравнению с «обычными» блокаторами DAT, такими как кокаин и метилфенидат.[47][52]

DAT-независимые действия

Вопреки гипотезе о том, что модафинил оказывает свое действие, действуя как DRI, тирозингидроксилаза ингибиторы (которые истощают дофамин) не могут блокировать эффекты модафинила у животных.[55] Кроме того, модафинил не отменяет Резерпин -индуцированный акинезия, в то время как декстроамфетамин, а агент, высвобождающий дофамин (DRA), может это сделать.[56] Более того, одна из первых опубликованных взаимосвязь структура-деятельность Исследования модафинила показали, что в 2012 году ингибирование DAT не коррелировало с эффектами, способствующими бодрствованию у животных, среди аналогов модафинила, и множество аналогов без какого-либо значительного ингибирования DAT по-прежнему оказывали стимулирующее действие на бодрствование.[57] Кроме того, «нейрохимические эффекты [модафинила] и анатомический паттерн активации области мозга отличаются от типичных психостимуляторов и согласуются с его благотворным влиянием на процессы когнитивной деятельности, такие как внимание, обучение и память»,[54] и исследование показало, что индуцированная модафинилом повышенная двигательная активность у животных зависела от высвобождения гистамина и могла быть устранена за счет истощения нейронального гистамина, в то время как у метилфенидата не было и не могло быть.[39] Таким образом, хотя установлено, что модафинил является клинически значимым DRI, его полная фармакология остается неясной и может быть более сложной, чем это единственное свойство (т.е. может также включать DAT-независимые действия, такие как «активация орексин система").[46][54]

В любом случае, тем не менее, есть много доказательств того, что модафинил оказывает, по крайней мере, часть своих эффектов, способствующих бодрствованию, действуя как DRI, или, по крайней мере, посредством активации дофаминергической системы. В поддержку модафинила, действующего как дофаминергический агент, его эффекты, способствующие бодрствованию, отменяются в DAT. нокаутные мыши (хотя важно отметить, что мыши с нокаутом DAT показывают D1 и D2 рецепторных и компенсаторных аномалий норэпинефрина, которые могут противоречить этому выводу), уменьшаются как D1 и D2 рецептор антагонисты (хотя существуют противоречивые отчеты),[56] и полностью блокируется одновременной инактивацией обоих D1 и D2 рецепторы.[49] В соответствии с этим модафинил демонстрирует полную генерализацию стимула на другие ингибиторы DAT, включая кокаин, метилфенидат и ваноксерин, и дискриминация блокируется введением обоих экопипам (SCH-39166), а D1 антагонист рецептора, и галоперидол, а D2 антагонист рецепторов.[53] Частичное замещение наблюдали с декстроамфетамином DRA и D2 рецепторный агонист PNU-91356A, а также с никотин (который косвенно повышает уровень дофамина за счет активации никотиновые рецепторы ацетилхолина ).[53]

Модафинил может обладать еще дополнительным механизмом действия. И модафинил, и его метаболит, модафинил сульфон, владеть противосудорожное средство свойства у животных, и модафинилсульфон почти так же эффективен, как модафинил в создании этого эффекта.[58] Однако модафинилсульфон не обладает какими-либо эффектами, стимулирующими бодрствование у животных, что указывает на то, что в противосудорожных эффектах обоих соединений может быть задействован отдельный механизм.[58]

D2 частичный агонист рецептора

(р)-энантиомер модафинила, известного как армодафинил, также впоследствии было установлено, что он действует как D2Высоко рецептор частичный агонист, с Kя 16 нМ, внутренняя активность 48%, и EC50 120 нМ у крысы полосатый ткань.[59] (S) -энантиомер неактивен по отношению к D2 рецептор.[59] Было обнаружено, что модафинил напрямую ингибирует возбуждение дофаминергических нейронов среднего мозга в вентральная тегментальная область и черная субстанция крыс через активацию D2 рецепторы.[60]

Исследование

An in vitro исследование предсказывает, что модафинил может побудить то цитохром P450 ферменты CYP1A2, CYP3A4, и CYP2B6, а также может препятствовать CYP2C9 и CYP2C19.[6] Это также может вызвать Р-гликопротеин (Pgp), которые могут влиять на лекарства, транспортируемые Pgp, такие как дигоксин.[61] В биодоступность модафинила превышает 80% введенной дозы. В пробирке измерения показывают, что 60% модафинила связано с белки плазмы при клинических концентрациях препарата. Этот процент на самом деле очень мало меняется при изменении концентрации.[62]

Ни один из этих выводов не подтвердился. in vivo в клинических исследованиях пока нет.

Фармакокинетика

CМаксимум (пиковые уровни) происходит примерно через 2–3 часа после приема. Пища замедляет всасывание, но не влияет на общую AUC[требуется разъяснение ](AUC - площадь под кривой - это означает, что пища может замедлять всасывание, но общее количество химического вещества будет абсорбировано с пищей или без нее). Период полураспада обычно находится в диапазоне 10–12 часов, с учетом различий в генотипах CYP, функции печени и почек. Он метаболизируется в печени, а его неактивный метаболит выводится с мочой. Выведение неизмененного препарата с мочой составляет от 0% до 18,7%, в зависимости от различных факторов.[62]

Два основных циркулирующих метаболиты модафинила являются модафиниловая кислота (CRL-40467) и модафинил сульфон (CRL-41056).[63][5] Оба этих метаболита были описаны как неактивные,[64] и ни один из них, по-видимому, не способствует усилению бодрствования модафинила.[63][5][65] Однако модафинилсульфон, по-видимому, обладает противосудорожным действием, и это свойство, которое он разделяет с модафинилом.[58]

Химия

(р) - (-) - энантиомер модафинила[66]
В S- (+) - энантиомер модафинила[66]

Измерение жидкостей организма

Модафинил и / или его основной метаболит, модафиниловая кислота, могут быть определены количественно в плазме, сыворотке или моче для контроля дозировки у тех, кто получает лекарство терапевтически, для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании дорожного движения. нарушение. Для этих целей обычно используются инструментальные методы, включающие газовую или жидкостную хроматографию.[67][68] По состоянию на 2011 год он специально не тестировался общими проверки на наркотики (за исключением антидопинговых проверок) и вряд ли приведет к ложноположительным результатам для других химически не связанных лекарств, таких как замещенные амфетамины.[нужна цитата ]

Тестирование реагентов может использоваться для проверки наличия модафинила в образцах.

Красители, производимые модафинилом с различными реагентами
RCРеагент маркизаЛиберманнFroehde
МодафинилЖелтый / оранжевый> коричневый[69][70]Темный оранжевый[69]Темно-оранжевый / красный[70]

Структурные аналоги

Модафинил - это тщательно изученное соединение, в котором создано и изучено множество производных, некоторые примеры и их различия между воздействием дофамина, серотонина и норадреналина приведены в объединенной таблице ниже.

Фармакология структурных аналогов модафинила
Аналоги модафинила и их влияние на центральную нервную систему.[71]
СтруктураИкс1Икс2NR1р2Воздействие на ЦНС
Аналоги модафинила 1.svg
ЧАСЧАСNHCH3Стимулирующий
ЧАСЧАСNHCH (CH3)2Стимулирующий
ЧАСЧАСNHC (CH3)3Стимулирующий
ЧАСЧАСNHCH2CH3Успокаивающее
ЧАСЧАСПиперидинУспокаивающее
ЧАСЧАСМорфолинУспокаивающее
4-ClЧАСNH2Стимулирующий
4-F4-FNH2Стимулирующий
4-FЧАСNH2Стимулирующий
Аналоги модафинила тио- и сульфинилацетамида[47]
СтруктураИкс
(дибензольные замещения)		Y
(CH2 замена)		р
(N-метильное замещение на конце)		Kя [Интервал SE] (нМ)
@ DAT		Kя [Интервал SE] (нМ)
@ SERT		Kя [Интервал SE] (нМ)
@ СЕТЬ
МодафинилЧАСS = OЧАС2600 (2430—2780)неактивныйнеактивный
Аналоги модафинила 2.svg
ЧАСSЧАС12400 (10800—14300)14500 (11800—17700)неактивный
полученный как
285000 (117000—690000)
3,3'-ди-ClSЧАС275 (257—295)неактивный
полученный как
808000 (706000—924000)		45400 (39600—52000)
ЧАСSCH319300 (17900—20800)неактивный
полученный как
656000 (302000—1420000)		27200 (25700—28900)
4,4'-ди-ClSCH34130 (3620—4710)10700 (7310—15700)9770 (9170—10400)
4,4'-ди-BrSCH33010 (2770—3260)5720 (5320—6150)11000 (9540—12600)
ЧАСSаллил8370 (6680—10500)неактивный
полученный как
303000 (267000—344000)		неактивный
полученный как
171000 (88300—332000)
ЧАСSп-пропил20700 (20300—21100)неактивный
полученный как
419000 (240000—729000)		68000 (53200—86900)
4,4'-ди-FSп-пропил11700 (10300—13200)44200 (38700—50500)59700 (51200—69600)
4,4'-ди-ClSп-пропил1240 (1120—1380)10100 (8900—11400)7540 (6830—8330)
4,4'-ди-BrSп-пропил590 (550—632)8900 (8150—9720)10600 (9980—11300)
ЧАСSциклопропилметил13600 (11900—15600)20500 (17500—23900)неактивный
4,4'-ди-FSциклопропилметил6700 (5730—7830)34000 (28800—40200)57000 (51500—63000)
4,4'-ди-BrSциклопропилметил975 (852—1110)7030 (6040—8180)неактивный
ЧАСSп-бутил23600 (20500—27100)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-FSп-бутил6400 (5820—7050)25500 (23300—28000)56100 (53900—58500)
4,4'-ди-BrSп-бутил722 (659—792)7090 (6990—8180)7580 (7210—7970)
ЧАСS3-фенилпропил2020 (1990—2050)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-FS3-фенилпропил442 (385—509)3500 (2950—4160)неактивный
4,4'-ди-ClS3-фенилпропил223 (191—260)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-BrS3-фенилпропил238 (202—280)60700 (58400—63200)35500 (31700—39800)
ЧАСS4-фенилбутил1150 (1020—1290)неактивный7960 (7590—8350)
4,4'-ди-BrS4-фенилбутил405 (348—471)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-CH3S = OЧАС12700 (12400—13100)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-CF3S = OЧАС35400 (34100—36700)не провереноне проверено
3,3'-ди-FS = OЧАС5930 (4990—7060)неактивныйнеактивный
3,3'-ди-ClS = OЧАС881 (763—1020)неактивныйнеактивный
H, 3-BrS = OЧАС550 (542—557)неактивныйнеактивный
ЧАСS = OCH313100 (12600—13700)неактивныйнеактивный
4,4'-ди-BrS = O3-фенилпропил1280 (1160—1400)892 (787—1010)неактивный
4,4'-ди-ClSЧАС2200 (2060—2390)38800 (36400—41300)51400 (46000—57500)

История

Модафинил был первоначально разработан в Франция к нейрофизиолог профессор Мишель Жуве и Lafon Laboratories. Модафинил возник с изобретением в конце 1970-х годов ряда бензгидрилсульфинильных соединений, включая адрафинил, который был впервые предложен в качестве экспериментального лечения нарколепсии во Франции в 1986 году. Модафинил является основным метаболитом адрафинила, в котором отсутствует полярная группа -ОН на его терминальном амиде,[72] и имеет активность, аналогичную исходному препарату, но используется гораздо шире. Он прописан во Франции с 1994 года под названием Modiodal, а в США с 1998 года под названием Provigil.

В 1998 году модафинил был одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США[73] для лечения нарколепсия а в 2003 г. нарушение сна при сменной работе и препятствующий апноэ во сне /гипопноэ[74] даже несмотря на то, что кофеин и амфетамин в большей степени способствуют повышению бодрствования по Стэнфордскому тесту на сонливость, чем модафинил.[37]

Он был одобрен для использования в Великобритании в декабре 2002 года. Модафинил продается в Соединенных Штатах Цефалон, который первоначально арендовал права у Lafon, но в конце концов приобрел компанию в 2001 году.

Цефалон начал продавать армодафинил, (р) -энантиомер модафинила в США в 2007 году. После длительных патентных тяжб и переговоров (см. ниже ), общий версии модафинила стали доступны в США в 2012 году.

Патентная защита и антимонопольные разбирательства

Патент США 4927855 был выдан Лаборатория Л. Лафона 22 мая 1990 г., в отношении химического соединения модафинил. После получения промежуточного продления срока на 1066 дней и педиатрическая исключительность сроком на шесть месяцев истек 22 октября 2010 г. 6 октября 1994 г. Cephalon подала дополнительный патент на модафинил в форме частиц определенного размера. Этот патент, Патент США 5618845 был выпущен 8 апреля 1997 года. В 2002 году он был перевыпущен как RE 37 516, что означает отказ от патента 5618845. Срок действия этого патента, исключительного для педиатрии, истек 6 апреля 2015 г.[75][76]

24 декабря 2002 г., в ожидании истечения исключительных прав на маркетинг, производители генерических препаратов Mylan, Teva, Barr и Ranbaxy подали в FDA заявки на продажу генерической формы модафинила.[77] По крайней мере, одна из них отозвала свою заявку после раннего возражения Cephalon на основании патента RE 37 516. Есть некоторый вопрос, является ли патент на размер частиц достаточной защитой от производства дженериков. Уместные вопросы включают в себя вопрос о том, можно ли модифицировать или производить модафинил, чтобы избежать гранулярности, указанной в новом патенте Cephalon, и является ли патентование размера частиц недействительным, потому что частицы подходящего размера, вероятно, будут очевидны для практикующих специалистов. Однако в соответствии с патентным законодательством США патент имеет право на юридическую презумпцию действительности, а это означает, что для признания патента недействительным требуется гораздо больше, чем «уместные вопросы».

По состоянию на 31 октября 2011 г. переизданный патент США № RE 37 516 был объявлен недействительным и не имеющим исковой силы.[78] Окружной суд Восточного округа Пенсильвании постановил, что RE 37 516 недействителен, потому что: (1) он был продан более чем за год до даты подачи заявления в нарушение 35 U.S.C. раздел 102 (b); (2) был изобретен кем-то другим (французской компанией Laboratoire L. Lafon); (3) было очевидно в то время, когда изобретение было сделано специалисту в данной области в соответствии с 35 USC. раздел 103 (а); и (4) не соответствуют требованиям письменного описания 35 U.S.C. Раздел 112.[79] Патент также был признан не имеющим исковой силы из-за несправедливого поведения Cephalon во время судебного преследования.[79]

Cephalon заключил соглашение с четырьмя основными производителями дженериков. Тева, Barr Pharmaceuticals, Ранбакси Лаборатории, и Watson Pharmaceuticals с 2005 по 2006 год до задерживать продажи дженерика модафинила в США до апреля 2012 года этими компаниями в обмен на авансовые платежи и роялти.[80] Судебные разбирательства, связанные с этими соглашениями, еще не завершены, включая иск Федеральной торговой комиссии, поданный в апреле 2008 года.[81] Апотекс получила одобрение регулирующих органов в Канаде, несмотря на иск от маркетингового партнера Cephalon в Канаде, Shire Pharmaceuticals.[82][83] Компания Cephalon подала в суд на компанию Apotex в США, чтобы она не выпускала генерический армодафинил (Nuvigil).[84] Попытка Cephalon слиться с Teva в 2011 г. была одобрена FTC при ряде условий, включая предоставление общих прав США другой компании;[85] в конечном счете, Par Pharmaceutical приобрела права на модафинил в США, а также некоторые другие.[86]

В Соединенном Королевстве Mylan Inc. получил одобрение регулирующих органов на продажу генерического модафинила, производимого Орхидея в январе 2010 г .; Cephalon подала в суд, чтобы предотвратить продажу, но проиграла патентный суд в ноябре.[87]

Общество и культура

Легальное положение

Соединенные Штаты

Модафинил в настоящее время классифицируется как Контролируемое вещество из Списка IV в соответствии с федеральным законом США; незаконен ввоз кем-либо, кроме ДЭА - зарегистрированный импортер без рецепта.[88] Тем не менее, можно легально ввозить модафинил в Соединенные Штаты лично из другой страны при условии, что у него или нее есть рецепт на это и лекарство должным образом заявлено при пересечении границы. Жители США ограничены 50 дозировками (например, таблетками).[89] Под США Закон о чистых пищевых продуктах и ​​лекарствах, фармацевтическим компаниям не разрешается продавать свои лекарства для не по назначению использует (условия, отличные от официально одобренных FDA);[90] В 2002 году FDA объявило Cephalon выговор за то, что его рекламные материалы были признаны «ложными, несбалансированными или иным образом вводящими в заблуждение».[91] Цефалон признал себя виновным в уголовном правонарушении и заплатил несколько штрафов, в том числе 50 миллионов долларов и 425 миллионов долларов штрафы правительству США в 2008 году.[92][93]

Китай

На материке Китай, модафинил строго контролируется, как и другие стимуляторы, такие как амфетамины и метилфенидат. Он был классифицирован как психотропный препарат I класса.[94] Это означает, что только врачи, которые имеют право назначать наркотики и психотропные препараты I класса (обычно через специальное обследование), могут назначать его не более чем на трехдневный срок (или семидневный прием для контрольных препаратов / препаратов с пролонгированным высвобождением).[95] Первые и единственные препараты модафинила были одобрены в ноябре 2017 г.[96] но его маркетинговый статус в материковом Китае все еще неизвестен.

Япония

В Япония модафинил является психотропным препаратом, включенным в Список I.[97][98] Cephalon лицензировала Alfresa Corporation на производство и Мицубиси Танабе Фарма продавать в Японии продукцию модафинила под торговой маркой Modiodal.[99] Также сообщалось об арестах людей, которые импортировали модафинил для личного пользования.[100][101]

Румыния

Модафинил считается стимулирующим допинговым агентом и, как таковой, запрещен на спортивных соревнованиях в той же категории, что и стероиды.[102] Санкции варьируются от простого предупреждения до штрафа в 4000 леев, а также конфискации вещества.

Россия

В Россия модафинил - это контролируемое вещество из Списка II, такое как кокаин и морфий. Хранение небольшого количества таблеток модафинила может привести к тюремному заключению на срок от 3 до 10 лет.[103]

Австралия

В Австралии модафинил считается лекарством, отпускаемым только по рецепту 4, или лекарством для животных, отпускаемым по рецепту.[104] Список 4 определяется как «Вещества, использование или поставка которых должны осуществляться лицами или по распоряжению лиц, разрешенных законодательством штата или территории, и должны быть доступны у фармацевта по рецепту».

Швеция

В Швеции модафинил классифицируется как вещество из Списка IV, и поэтому хранение без рецепта является незаконным.[105]

Другие страны

Следующие страны не классифицируют модафинил как контролируемое вещество:

Фирменные наименования

Модафинил продается по всему миру под различными торговыми марками, включая Alertec, Alertex, Altasomil, Aspendos, Forcilin, Intensit, Mentix, Modafinil, Modafinilo, Modalert, Modanil, Modasomil, Modvigil, Modiodal, Modiwake, Movigil, Provigilavigile Resotyl, St , Vigia, Vigicer, Vigil, Vigimax, Wakelert и Zalux.[112]

Допинговый агент

Спортивный

Регулирование модафинила как допинговый агент вызвал споры в спортивном мире: громкие дела привлекли внимание прессы, так как несколько известных американских спортсменов дали положительный результат на это вещество. Некоторые спортсмены, употреблявшие модафинил, протестовали против того, что на момент совершения ими преступления этого препарата не было в запрещенном списке.[113] Тем не менее Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) утверждает, что это было связано с уже запрещенными веществами. Агентство добавило модафинил в свой список запрещенных веществ 3 августа 2004 г., за десять дней до начала Летние Олимпийские игры 2004 года.

Модафинил получил некоторую огласку в прошлом, когда несколько спортсменов (например, спринтер Келли Уайт в 2004 году велосипедист Дэвид Клингер[114] и баскетболист Диана Таурази[115] в 2010 г., гребец Тимоти Грант в 2015 г.[116]) были обнаружены якобы с использованием его для повышения производительности допинг агент. (Таурази и другой игрок, Моник Кокер, протестированные в той же лаборатории, позже были допущены.[117]) Непонятно, насколько распространена такая практика. В БАЛКО Скандал выявил пока необоснованный (но широко опубликованный) отчет о лидирующем хоумране в высшей лиге бейсбола. Барри Бондс Дополнительный химический режим, который включал модафинил в дополнение к анаболическим стероидам и гормону роста человека.[118] Было показано, что модафинил продлевает время упражнений до изнеможения, выполняя при этом 85% VO.2макс а также снижает восприятие усилий, необходимых для поддержания этого порога.[119] Модафинил был добавлен в Всемирное антидопинговое агентство «Запрещенный список» 2004 г. как запрещенный стимулятор (см. Правовой статус модафинила ).

Ноотропный

Смотрите также: § Когнитивные улучшения

Модафинил использовался в немедицинских целях как "умный наркотик "студентами, офисными работниками, солдаты и трансгуманисты.[120][121][122][123][124] Как «умный наркотик» он якобы увеличивает умственную концентрацию и помогает избежать сна - свойства, которые привлекают студентов, профессионалов в корпоративной и технической областях, персонал военно-воздушных сил, хирургов, водителей грузовиков и сотрудников call-центра. Опрос 2000 студентов в Великобритании в 2014 году показал, что каждый пятый человек использовал Модафинил, чтобы бодрствовать и учиться.

СДВГ

В США заявка на продажу модафинила для лечения СДВГ у детей была подана в FDA, но в одобрении было отказано из-за серьезных опасений по поводу возникновения Синдром Стивенса-Джонсона в клинических испытаниях.[125]

Шизофрения

Модафинил и армодафинил изучались в качестве дополнения к антипсихотическим препаратам при лечении шизофрения. Было доказано, что они не влияют на положительные симптомы или когнитивные способности.[126][127] 2015 год метаанализ обнаружили, что модафинил и армодафинил могут незначительно уменьшать негативные симптомы у людей с острой шизофренией, хотя они не кажутся полезными для людей со стабильным заболеванием с высокими показателями негативных симптомов.[127] Среди лекарств, которые продемонстрировали свою эффективность для уменьшения негативных симптомов в сочетании с антипсихотиками, модафинил и армодафинил являются одними из самых низких по величине эффекта.[128]

Потеря веса

В информации о назначении Provigil отмечается, что «не было клинически значимых различий в изменении массы тела у пациентов, получавших Provigil, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в плацебо-контролируемых клинических испытаниях».[129]

Когнитивные улучшения

Обзор клинических исследований возможных ноотропный обнаружены эффекты у здоровых людей: «... в то время как большинство исследований, использующих базовые парадигмы тестирования, показывают, что потребление модафинила усиливает исполнительную функцию, только половина демонстрирует улучшение внимания, обучения и памяти, а некоторые даже сообщают о нарушениях в дивергентном творческом мышлении. Напротив, при более сложных оценках модафинил, по-видимому, постоянно вызывает усиление внимания, исполнительные функции, и обучение. Важно отметить, что мы не наблюдали преобладания побочных эффектов или изменений настроения ».[8] Обзор однократной дозы модафинила на умственную функцию у здоровых людей, не лишенных сна, в 2019 году обнаружил небольшой эффект и, следовательно, ограниченную полезность в качестве усилителя когнитивных функций.[130] В обзоре 2020 года сделан вывод о том, что восприятие пользователями модафинила как эффективного когнитивного усилителя не подтверждается данными о здоровых взрослых, не страдающих недосыпанием.[131]

Когнитивные нарушения после химиотерапии

Модафинил использовался не по назначению в испытаниях с людьми с симптомами когнитивные нарушения после химиотерапии, также известный как «химический мозг», но обзор 2011 года показал, что он не лучше плацебо.[132] По состоянию на 2015 год он изучался на предмет использования при утомляемости, связанной с рассеянным склерозом, но полученные доказательства были слабыми и неубедительными.[133]

Седация после анестезии

Общая анестезия требуется для многих операций, но после ее завершения может наблюдаться стойкая усталость, седативный эффект и / или сонливость, продолжающаяся от нескольких часов до нескольких дней. В амбулаторных условиях, когда пациентов выписывают домой после операции, седативный эффект, утомляемость и периодические головокружения являются проблематичными. По состоянию на 2006 год модафинил был протестирован в одном небольшом (N = 34) двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании для этого использования.[134]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «Монография модафинила для профессионалов». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 24 июня, 2018.
  2. ^ а б c Mignot EJ (октябрь 2012 г.). «Практическое руководство по терапии синдромов нарколепсии и гиперсомнии». Нейротерапия. 9 (4): 739–52. Дои:10.1007 / s13311-012-0150-9. ЧВК  3480574. PMID  23065655. Из-за относительно низкого риска привыкания модафинил легче назначать пациентам без четкого, биохимически определенного синдрома центральной гиперсомнии, а также его легче остановить, если это необходимо. Это также соединение из Списка IV.
  3. ^ Кришнан, Раман; Кришнан, Чары Венгадарагава (2015). «Редкий случай зависимости модафинила». Журнал фармакологии и фармакотерапии. J Pharmacol Фармакотерапия. 6 (1): 49–50. Дои:10.4103 / 0976-500X.149149. ЧВК  4319252. PMID  25709356.
  4. ^ "Информация о назначении Nuvigil" (PDF). Nuvigil.com. Архивировано из оригинал (PDF) 7 января 2018 г.. Получено 20 января, 2019.
  5. ^ а б c Робертсон П., Хеллригель ET (2003). «Клинический фармакокинетический профиль модафинила». Клиническая фармакокинетика.. 42 (2): 123–37. Дои:10.2165/00003088-200342020-00002. PMID  12537513. S2CID  1266677.
  6. ^ а б Робертсон П., ДеКори Х. Х., Мадан А., Паркинсон А. (июнь 2000 г.). «Ингибирование и индукция in vitro ферментов цитохрома Р450 печени человека модафинилом». Метаболизм и утилизация лекарств. 28 (6): 664–71. PMID  10820139.
  7. ^ а б c d е «Информация о предписании Provigil» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Teva Pharmaceuticals USA, Inc. Январь 2015 г.. Получено 18 июля, 2015.
  8. ^ а б c Battleday RM, Brem AK (ноябрь 2015 г.). «Модафинил для когнитивного нейроусиления у здоровых субъектов, не лишенных сна: систематический обзор». Европейская нейропсихофармакология. 25 (11): 1865–81. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2015.07.028. PMID  26381811. S2CID  23319688.
  9. ^ Меулен, Рууд тер; Холл, Уэйн; Мохаммед, Ахмед (2017). Переосмысление когнитивных улучшений. Издательство Оксфордского университета. п. 116. ISBN  9780198727392.
  10. ^ а б c d BNF 74 (74-е изд.). Фармацевтическая пресса. Сентябрь 2017. с. 468. ISBN  978-0857112989.
  11. ^ «Модафинил - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля, 2020.
  12. ^ «НАДАК от 13.06.2018». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 24 июня, 2018.
  13. ^ Моргенталер Т.И., Ли-Чионг Т., Алесси К., Фридман Л., Аврора Р.Н., Бёлек Б., Браун Т., Чессон А.Л., Капур В., Маганти Р., Оуэнс Дж., Пансер Дж., Свик Т.Дж., Зак Р. (ноябрь 2007 г.). «Параметры практики для клинической оценки и лечения нарушений циркадного ритма сна. Отчет Американской академии медицины сна». Спать. 30 (11): 1445–59. Дои:10.1093 / сон / 30.11.1445. ЧВК  2082098. PMID  18041479.
  14. ^ Зи П.С., Аттарян Х., Виденович А (февраль 2013 г.). «Нарушения циркадного ритма». Continuum. 19 (1 Расстройства сна): 132–47. Дои:10.1212 / 01.CON.0000427209.21177.aa. ЧВК  3654533. PMID  23385698.
  15. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам 27 января 2011 г. Вопросы и ответы по обзору лекарств, содержащих Модафинил
  16. ^ Мартин, Ричард (1 ноября 2003 г.). "Пора проснуться". Проводной. ISSN  1059-1028. Получено 23 мая, 2019.
  17. ^ Уилер Б. (26 октября 2006 г.). "Отчет BBC об исследовании модафинила МО". Новости BBC. Получено 4 июля, 2012.
  18. ^ "Секретная бодрящая пилюля МО не дает уснуть". Шотландец. 27 февраля 2005 г.. Получено 31 декабря, 2013.
  19. ^ «Пилотный проект». Новости - Город. PuneMirror. 16 февраля 2011 г. Архивировано с оригинал 19 марта 2012 г.. Получено 4 июля, 2012.
  20. ^ Тейлор Г.П. младший; Ключи RE (1 декабря 2003 г.). «Модафинил и управление утомляемостью экипажа» (PDF). Департамент ВВС США. Архивировано из оригинал (PDF) 12 июня 2009 г.. Получено 18 сентября, 2009.
  21. ^ Инструкция командования специальных операций ВВС 48–101 (разделы 1.7.4), Командование специальных операций ВВС США, 30 ноября 2012 г.
  22. ^ Тирск Р., Койперс А., Мукаи С., Уильямс Д. (июнь 2009 г.). «Среда космического полета: Международная космическая станция и за ее пределами». CMAJ. 180 (12): 1216–20. Дои:10.1503 / cmaj.081125. ЧВК  2691437. PMID  19487390.
  23. ^ «Данные FDA о модафиниле» (PDF). Accessdata.fda.gov. 2010. Получено 9 сентября, 2018.
  24. ^ «Данные о безопасности лекарственных средств FDA Provigil» (PDF). Fda.gov. Январь 2015 г.
  25. ^ Гринблатт, Карл; Адамс, Нинос (2019). «Модафинил». StatPearls. PMID  30285371.
  26. ^ «Модафинил (продается как Провигил): серьезные кожные реакции». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 2007 г.
  27. ^ Банерджи Д., Витиелло М.В., Грюнштейн Р.Р. (октябрь 2004 г.). «Фармакотерапия при повышенной дневной сонливости». Отзывы о медицине сна. 8 (5): 339–54. Дои:10.1016 / j.smrv.2004.03.002. PMID  15336235.
  28. ^ «Информация о препарате MedlinePlus: модафинил». Национальные институты здравоохранения США. 1 июля 2005 г. Архивировано с оригинал 10 июня 2007 г.. Получено 21 июля, 2007.
  29. ^ а б c "Provigil: Предписывающая информация" (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Cephalon, Inc. Январь 2015 г.. Получено 16 августа, 2015.
  30. ^ Баллон Дж. С., Фейфель Д. (апрель 2006 г.). «Систематический обзор модафинила: потенциальное клиническое использование и механизмы действия» (PDF). Журнал клинической психиатрии. 67 (4): 554–66. Дои:10.4088 / jcp.v67n0406. PMID  16669720. S2CID  17047074.
  31. ^ Наср С., Вендт Б., Штайнер К. (октябрь 2006 г.). «Отсутствие смены настроения и толерантность к модафинилу: репликационное исследование из большой частной практики». Журнал аффективных расстройств. 95 (1–3): 111–4. Дои:10.1016 / j.jad.2006.01.010. PMID  16737742.
  32. ^ Митлер М.М., Харш Дж., Хиршковиц М., Гийемино С. (июль 2000 г.). «Долгосрочная эффективность и безопасность модафинила (PROVIGIL ((R))) для лечения чрезмерной дневной сонливости, связанной с нарколепсией». Снотворное. 1 (3): 231–243. Дои:10.1016 / с 1389-9457 (00) 00031-9. PMID  10828434.
  33. ^ Фрай (январь 1998 г.). «Рандомизированное испытание модафинила для лечения патологической сонливости при нарколепсии. Модафинил США в многоцентровой исследовательской группе нарколепсии». Анналы неврологии. 43 (1): 88–97. Дои:10.1002 / ana.410430115. PMID  9450772. S2CID  9526780.
  34. ^ "Австралийский бюллетень побочных реакций на лекарства, 2008 г." (etext ). Австралийский бюллетень побочных реакций на лекарства. 1 декабря 2008 г.. Получено 29 ноября, 2017.
  35. ^ Жолковская, Дорота; Джайн, Рака; Ротман, Ричард Б .; Partilla, John S .; Roth, Bryan L .; Сетола, Винсент; Prisinzano, Thomas E .; Бауманн, Майкл Х. (май 2009 г.). «Доказательства участия переносчиков дофамина в поведенческих стимулирующих эффектах модафинила». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 329 (2): 738–746. Дои:10.1124 / jpet.108.146142. ISSN  1521-0103. ЧВК  2672878. PMID  19197004.
  36. ^ а б Stahl SM (март 2017 г.). «Модафинил». Руководство для назначающего: основная психофармакология Шталя (6-е изд.). Кембридж, Соединенное Королевство: Издательство Кембриджского университета. С. 491–495. ISBN  9781108228749.
  37. ^ а б c Джеррард П., Малкольм Р. (июнь 2007 г.). «Механизмы модафинила: обзор текущих исследований». Психоневрологические заболевания и лечение. 3 (3): 349–64. ЧВК  2654794. PMID  19300566.
  38. ^ Ишизука Т., Муротани Т., Яматодани А. (2012). «Действие модафинила через гистаминергические и орексинэргические нейроны». Гормоны сна. Витамины и гормоны. 89. С. 259–78. Дои:10.1016 / B978-0-12-394623-2.00014-7. ISBN  9780123946232. PMID  22640618.
  39. ^ а б Ишизука Т., Мураками М., Яматодани А. (январь 2008 г.). «Вовлечение центральных гистаминергических систем в индуцированное модафинилом, но не вызванное метилфенидатом увеличение двигательной активности у крыс». Европейский журнал фармакологии. 578 (2–3): 209–15. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.09.009. PMID  17920581.
  40. ^ Dopheide MM, Morgan RE, Rodvelt KR, Schachtman TR, Miller DK (июль 2007 г.). «Модафинил вызывает высвобождение дофамина полосатым телом [(3) H] и изменяет субъективные свойства стимуляторов». Европейский журнал фармакологии. 568 (1–3): 112–23. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.03.044. PMID  17477916.
  41. ^ Мурильо-Родригес Э., Аро Р., Паломеро-Риверо М., Миллан-Альдако Д., Друкер-Колин Р. (январь 2007 г.). «Модафинил увеличивает внеклеточные уровни дофамина в прилежащем ядре и увеличивает бодрствование у крыс». Поведенческие исследования мозга. 176 (2): 353–7. Дои:10.1016 / j.bbr.2006.10.016. PMID  17098298. S2CID  30192761.
  42. ^ de Saint Hilaire Z, Orosco M, Rouch C, Blanc G, Nicolaidis S (ноябрь 2001 г.). «Вариации внеклеточных моноаминов в префронтальной коре и медиальном гипоталамусе после введения модафинила: исследование микродиализа на крысах». NeuroReport. 12 (16): 3533–7. Дои:10.1097/00001756-200111160-00032. PMID  11733706. S2CID  31726815.
  43. ^ Галлопин Т., Луппи PH, Рамберт Ф.А., Фридман А., Форт П. (февраль 2004 г.). «Влияние стимулирующего бодрствование агента модафинила на нейроны, способствующие сну, из вентролатерального преоптического ядра: фармакологическое исследование in vitro». Спать. 27 (1): 19–25. PMID  14998233.
  44. ^ Ferraro L, Fuxe K, Tanganelli S, Tomasini MC, Rambert FA, Antonelli T (апрель 2002 г.). «Дифференциальное повышение уровней серотонина в диализате в различных областях мозга бодрствующих крыс с помощью модафинила: возможное значение для бодрствования и депрессии». Журнал неврологических исследований. 68 (1): 107–12. Дои:10.1002 / jnr.10196. PMID  11933055. S2CID  43731660.
  45. ^ а б Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH (май 2009 г.). «Доказательства участия переносчиков дофамина в поведенческих стимулирующих эффектах модафинила». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 329 (2): 738–46. Дои:10.1124 / jpet.108.146142. ЧВК  2672878. PMID  19197004.
  46. ^ а б Federici M, Latagliata EC, Rizzo FR, Ledonne A, Gu HH, Romigi A, Nisticò R, Puglisi-Allegra S, Mercuri NB (ноябрь 2013 г.). «Электрофизиологические и амперометрические доказательства того, что модафинил блокирует транспортер захвата дофамина, чтобы вызвать активацию поведения». Неврология. 252: 118–24. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2013.07.071. PMID  23933217. S2CID  7588529.
  47. ^ а б c Окунола-Бакаре О.М., Цао Дж., Копайтич Т., Кац Дж. Л., Лоланд С. Дж., Ши Л., Ньюман А. Х. (февраль 2014 г.). «Выяснение структурных элементов для селективности через переносчики моноаминов: новые аналоги 2 - [(дифенилметил) сульфинил] ацетамида (модафинила)». Журнал медицинской химии. 57 (3): 1000–13. Дои:10.1021 / jm401754x. ЧВК  3954497. PMID  24494745.
  48. ^ Молодой JW (март 2009 г.). «Вклад семейства рецепторов дофамина D1 и D2 в бодрствование, вызванное модафинилом». Журнал неврологии. 29 (9): 2663–5. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5843-08.2009. ЧВК  2697968. PMID  19261860.
  49. ^ а б c Wisor J (октябрь 2013 г.). «Модафинил как катехоламинергический агент: эмпирические данные и вопросы без ответа». Границы неврологии. 4: 139. Дои:10.3389 / fneur.2013.00139. ЧВК  3791559. PMID  24109471.
  50. ^ Ким В., Татено А., Аракава Р., Сакайори Т., Икеда Ю., Сузуки Н., Окубо Ю. (май 2014 г.). «Активность модафинила в отношении переносчика дофамина in vivo, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии и [¹⁸F] FE-PE2I». Международный журнал нейропсихофармакологии. 17 (5): 697–703. Дои:10.1017 / S1461145713001612. PMID  24451483.
  51. ^ Волков Н.Д., Фаулер Д.С., Логан Дж., Алексофф Д., Чжу В., Теланг Ф., Ван Г. Дж., Джейн М., Хукер Дж. М., Вонг С., Хаббард Б., Картер П., Уорнер Д., Кинг П., Ши С., Сюй Й, Мюнч Л. , Апельског-Торрес К (март 2009 г.). «Влияние модафинила на дофамин и переносчики дофамина в мужском мозге человека: клинические последствия». JAMA. 301 (11): 1148–54. Дои:10.1001 / jama.2009.351. ЧВК  2696807. PMID  19293415.
  52. ^ а б c d Reith ME, Blough BE, Hong WC, Jones KT, Schmitt KC, Baumann MH, Partilla JS, Rothman RB, Katz JL (февраль 2015 г.). «Поведенческие, биологические и химические аспекты атипичных агентов, нацеленных на переносчик дофамина». Наркотическая и алкогольная зависимость. 147: 1–19. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2014.12.005. ЧВК  4297708. PMID  25548026.
  53. ^ а б c d Quisenberry AJ, Baker LE (декабрь 2015 г.). «Дофаминергическое посредничество дискриминирующих функций стимула модафинила у крыс». Психофармакология. 232 (24): 4411–9. Дои:10.1007 / s00213-015-4065-0. PMID  26374456. S2CID  15519396.
  54. ^ а б c Мереу М., Бончи А., Ньюман А. Х., Танда Г. (октябрь 2013 г.). «Нейробиология модафинила как усилителя когнитивных функций и потенциального лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ». Психофармакология. 229 (3): 415–34. Дои:10.1007 / s00213-013-3232-4. ЧВК  3800148. PMID  23934211.
  55. ^ Роберт Стикголд; Мэтью П. Уокер (22 мая 2010 г.). Неврология сна. Академическая пресса. С. 191–. ISBN  978-0-12-375722-7.
  56. ^ а б Саймон П., Хемет С., Рамассами С., Костентин Дж. (Декабрь 1995 г.). «Неамфетаминовый механизм стимулирующего локомоторного эффекта модафинила у мышей». Европейская нейропсихофармакология. 5 (4): 509–14. Дои:10.1016 / 0924-977х (95) 00041-м. PMID  8998404.
  57. ^ Данн Д., Хостетлер Г., Икбал М., Марси В.Р., Лин Ю.Г., Джонс Б., Аймон Л.Д., Грунер Дж., Атор М.А., Бэкон ER, Чаттерджи С. (июнь 2012 г.). «Агенты, способствующие пробуждению: поиск модафинила следующего поколения, извлеченные уроки: часть III». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (11): 3751–3. Дои:10.1016 / j.bmcl.2012.04.031. PMID  22546675.
  58. ^ а б c Chatterjie N, Stables JP, Wang H, Alexander GJ (август 2004 г.). «Антинарколептический агент модафинил и его сульфон: новый легкий синтез и потенциальная противоэпилептическая активность». Нейрохимические исследования. 29 (8): 1481–6. Дои:10.1023 / b: nere.0000029559.20581.1a. PMID  15260124. S2CID  956077.
  59. ^ а б Seeman P, Guan HC, Hirbec H (август 2009 г.). «Рецепторы допамина D2High, стимулируемые фенциклидинами, диэтиламидом лизергиновой кислоты, сальвинорином А и модафинилом». Синапс. 63 (8): 698–704. Дои:10.1002 / син.20647. PMID  19391150. S2CID  17758902.
  60. ^ Короткова Т.М., Ключ Б.П., Пономаренко А.А., Лин Ю.С., Хаас Х.Л., Сергеева О.А. (февраль 2007 г.). «Модафинил подавляет дофаминергические нейроны среднего мозга крысы через D2-подобные рецепторы». Нейрофармакология. 52 (2): 626–33. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2006.09.005. PMID  17070873. S2CID  33713638.
  61. ^ Чжу, Хао-Цзе; Ван, Цзюнь-Шэн; Донован, Дженнифер Л .; Цзян, Ян; Гибсон, Брайан Б.; ДеВейн, К. Линдси; Марковиц, Джон С. (январь 2008 г.). «Взаимодействие терапевтических агентов синдрома дефицита внимания / гиперактивности с транспортером оттока Р-гликопротеином». Европейский журнал фармакологии. 578 (2–3): 148–158. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.09.035. ЧВК  2659508. PMID  17963743. Получено 4 декабря, 2019.
  62. ^ а б Гилман А., Гудман Л.С., Хардман Дж. Г., Limbird LE (2001). Гудман и Гилман: фармакологическая основа терапии. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. п. 1984 г. ISBN  978-0-07-135469-1.
  63. ^ а б Schwertner HA, Kong SB (март 2005 г.). «Определение модафинила в плазме и моче с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 37 (3): 475–9. Дои:10.1016 / j.jpba.2004.11.014. PMID  15740906.
  64. ^ Вонг, Ю. Нэнси; Ван, Ликсия; Хартман, Линда; Симко, Донна; Чен, Юсун; Лотон, Ватсон; Элдон, Ричард; Маркленд, Колин; Гребу, Питер (1998). «Сравнение фармакокинетики однократной дозы и переносимости модафинила и декстроамфетамина, вводимых отдельно или в комбинации у здоровых добровольцев мужского пола». Журнал клинической фармакологии. 38 (10): 971–978. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1998.tb04395.x. ISSN  0091-2700. PMID  9807980. S2CID  32857213.
  65. ^ Робертсон П., Хеллригель Е.Т., Арора С., Нельсон М. (январь 2002 г.). «Влияние модафинила на фармакокинетику этинилэстрадиола и триазолама у здоровых добровольцев». Клиническая фармакология и терапия. 71 (1): 46–56. Дои:10.1067 / mcp.2002.121217. PMID  11823757. S2CID  21552865.
  66. ^ а б Лоланд С.Дж., Мереу М., Окунола О.М., Цао Дж., Присинзано Т.Э., Мазье С., Копайтич Т., Ши Л., Кац Дж. Л., Танда Дж., Ньюман А. Х. (сентябрь 2012 г.). «R-модафинил (армодафинил): уникальный ингибитор захвата дофамина и потенциальное лекарство от злоупотребления психостимуляторами». Биологическая психиатрия. 72 (5): 405–13. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.03.022. ЧВК  3413742. PMID  22537794.
  67. ^ Вонг Ю.Н., Кинг С.П., Лотон В.Б., Маккормик Г.К., Гребов П.Е. (март 1998 г.). «Фармакокинетика однократной дозы модафинила и метилфенидата, применяемого отдельно или в комбинации у здоровых добровольцев мужского пола». Журнал клинической фармакологии. 38 (3): 276–82. Дои:10.1002 / j.1552-4604.1998.tb04425.x. PMID  9549666. S2CID  26877375.
  68. ^ Базельт, Рэндалл С. (2008). Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека. Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. С. 1152–1153. ISBN  978-0-9626523-7-0.
  69. ^ а б Spratley TK, Hayes PA, Geer LC, Cooper SD, McKibben TD (2005). «Аналитические профили для пяти» Конструктор «Триптамины» (PDF). Журнал Microgram. 3 (1–2): 54–68.
  70. ^ а б «Реакция модафинила с реактивом Фреде и др.». Reagent Tests UK. 13 декабря 2015 г.. Получено 18 декабря, 2015.
  71. ^ Де Ризи С., Ферраро Л., Поллини ГП, Танганелли С., Валенте Ф, Веронезе А.К. (декабрь 2008 г.). «Эффективный синтез и биологическая оценка двух аналогов модафинила». Биоорганическая и медицинская химия. 16 (23): 9904–10. Дои:10.1016 / j.bmc.2008.10.027. PMID  18954992.
  72. ^ Баллас К.А., Ким Д., Балдассано С.Ф., Хоэ Н. (июль 2002 г.). «Модафинил: прошлое, настоящее и будущее». Экспертный обзор нейротерапии. 2 (4): 449–57. Дои:10.1586/14737175.2.4.449. PMID  19810941. S2CID  32939239.
  73. ^ Хили М. (2 мая 2013 г.). «Использование модафинила в качестве препарата для пробуждения становится все популярнее, чему способствуют непроверенные методы - Los Angeles Times». LA Times. Получено 31 декабря, 2013.
  74. ^ Кессельхейм А.С., Майерс Дж. А., Соломон Д. Х., Винкельмайер В. К., Левин Р., Аворн Дж. (21 февраля 2012 г.). Алесси-Северини S (ред.). «Распространенность и стоимость неразрешенного использования самых продаваемых орфанных препаратов». PLOS ONE. 7 (2): e31894. Bibcode:2012PLoSO ... 73 1894K. Дои:10.1371 / journal.pone.0031894. ЧВК  3283698. PMID  22363762.
  75. ^ «Cephalon получает продление патента Provigil на шесть месяцев». Филадельфийский деловой журнал. 28 марта 2006 г.. Получено 21 июля, 2007.
  76. ^ "Детали для патента: RE37516".
  77. ^ "Проект судебного разбирательства в связи с доступом по рецепту (PAL) :: Проект судебного разбирательства в отношении доступа по рецепту (PAL) :: Судебные иски и урегулирования :: Текущие судебные процессы". Prescriptionaccess.org. Получено 4 июля, 2012.
  78. ^ "Документ 514 :: APOTEX, INC. Против CEPHALON, INC. И др.". Суд восточного округа Пенсильвании :: Дела федеральных окружных судов США :: Justia. 31 октября 2010 г.. Получено 4 июля, 2012.
  79. ^ а б «Документ 513 :: APOTEX, INC. Против CEPHALON, INC. И др.». Суд восточного округа Пенсильвании :: Дела федеральных окружных судов США :: Justia. 31 октября 2010 г.. Получено 4 июля, 2012.
  80. ^ "Cephalon Inc., раскрытие SEC 10K 2008". 23 февраля 2009 г. С. 9–10.. Получено 29 августа, 2009.
  81. ^ "CVS, Rite Aid предъявляет иск к Цефалону из-за родового Provigil". Bloomberg News. 21 августа 2009 г.. Получено 29 августа, 2009.
  82. ^ «Обзор за 2008 год в Канаде». 1 января 2009 г.
  83. ^ "Шир против Канады". Архивировано из оригинал 24 апреля 2010 г.. Получено 29 августа, 2009.
  84. ^ "Цефалон предъявляет иск" Апотекс ". Zacks.com. 20 августа 2010 г. Архивировано с оригинал 5 марта 2012 г.. Получено 4 июля, 2012.
  85. ^ "«Федеральная торговая комиссия США разрешила Teva приобрести компанию Cephalon». Деловой провод. 7 октября 2011 г. Teva также предоставит неисключительные права в США неизвестной компании на продажу таблеток модафинила, генерической версии Provigil®, годовой объем продаж которой в США составляет около 1,1 миллиарда долларов.
  86. ^ «Par Pharmaceutical приобретает три непатентованных продукта у Teva Pharmaceuticals». Пресс-релиз. PRNewswire. 18 октября 2011 г.. Получено 4 июля, 2012.
  87. ^ Ларсон Э (19 ноября 2010 г.). «Cephalon теряет заявку Великобритании на прекращение продаж дженериков Mylan, Orchid». bloomberg LP. В архиве с оригинала 25 ноября 2010 г.. Получено 28 января, 2019.
  88. ^ «Является ли незаконным получение контролируемых веществ из Интернета?». Управление по борьбе с наркотиками США. Получено 21 июля, 2007.
  89. ^ «USC 201 Раздел 1301.26. Исключения из требований импорта или экспорта для личного медицинского использования». Министерство юстиции США. 24 марта 1997 г.
  90. ^ "Закон о маркетинге рецептурных лекарств 1987 года (PDMA), PL 100-293". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Архивировано из оригинал 23 февраля 2008 г.
  91. ^ "Письмо Цефалону 03.01.2002". 3 января 2002 г.. Получено 4 июля, 2012.
  92. ^ «Руководители Cephalon неоднократно заявляли, что не одобряют использование Provigil не по прямому назначению, но в 2002 году компания получила выговор от FDA за распространение маркетинговых материалов, в которых препарат был представлен как средство от усталости,« снижения активности »и других предполагаемых заболеваний. В 2008 году Cephalon заплатила 425 млн долларов и признала себя виновной по федеральному уголовному обвинению в рекламе использования Provigil и двух других препаратов не по назначению ». http://www.law360.com/articles/127434[требуется проверка ]
  93. ^ Энн Зигер (30 сентября 2008 г.). «Расчет Цефалон требует раскрытия информации о платежах врача». Жестокое здравоохранение. Архивировано из оригинал 24 мая 2013 г.. Получено 7 июня, 2012.
  94. ^ «总局». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая. Архивировано из оригинал 5 декабря 2018 г.. Получено 11 ноября, 2013.
  95. ^ «处方 管理 办法 （原 卫生部 令 第 53 号）». 中国 政府 网 (на китайском языке).
  96. ^ "莫达 非 尼 国内 获批 上市 威尔曼 新药 拥有 量 再上台阶". people.cn (на китайском языке). 18 декабря 2017 года.[постоянная мертвая ссылка ]
  97. ^ «Список психотропов» (PDF). Получено 24 мая, 2019.
  98. ^ "モ ダ フ ィ ニ ル の 向 精神 薬 へ の 指定". Архивировано из оригинал 15 мая 2015 г.. Получено 17 января, 2017.
  99. ^ "用 医 薬 的 の 添 付 文书 情报 - モ デ ィ オ ダ ー ル 锭 １００ｍｇ". 独立 行政 法人 医 薬 子 机器 総 合 机构 (на японском языке). Архивировано из оригинал 9 февраля 2019 г.. Получено 9 февраля, 2019.
  100. ^ «モ ダ フ ィ ニ ル 密 輸 逮捕 た 歯 科 医師 ， ダ イ ト に と （報道）». Medicallaw.exblog.jp. Архивировано из оригинал 21 января 2019 г.. Получено 20 января, 2019.
  101. ^ "向 精神 薬 を イ ン ド か ら 密 し た 男 を 逮捕". Hayabusa3.5ch.net. Получено 20 января, 2019.
  102. ^ "AGENȚIA NAȚIONALĂ ANTI-DOPING" (PDF).
  103. ^ "Данные" (PDF). base.consultant.ru.
  104. ^ «Стандарт ядов, март 2018». Legislation.gov.au. Получено 20 января, 2019.
  105. ^ "Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011: 10) om förteckningar över narkotika" (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 7 августа 2019 г.. Получено 7 августа, 2019.
  106. ^ «Правила, вносящие поправки в Положения о пищевых продуктах и ​​лекарствах (1184 - Модафинил)». Canada Gazette. 140 (20). 26 марта 2005 г. Архивировано с оригинал (– Академический поиск) 6 июля 2011 г.
  107. ^ "Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksen päätöslääkeluettelosta". Finlex.fi. 2009.
  108. ^ "Bekendtgørelse om euforiserende stoffer" [Закон о наркотиках]. Retsinformation.dk (на датском). 23 июня 2020.
  109. ^ "Estupefacientes y Psicotrópicos" [Наркотические средства и психотропные вещества] (на испанском языке). Федеральная комиссия по защите от рисков для здоровья. Архивировано из оригинал 13 июля 2007 г.. Получено 21 июля, 2007.
  110. ^ Правительство ЮАР (10 апреля 2003 г.). ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, СОДЕРЖАЕМЫЕ В УСЛОВИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СООТВЕТСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ АКТ 101 от 1965 г. С ИЗМЕНЕНИЯМИ Правительственным уведомлением R510 в Правительственном вестнике 24727 от 10 апреля 2003 г. 22A / 16 / b; говорится, что, хотя импорт и экспорт ограничены, хранение не является незаконным при наличии рецепта " (PDF). Претория: САФЛИИ. Архивировано из оригинал (PDF) 22 апреля 2016 г.. Получено 11 ноября, 2016.
  111. ^ MHRA (3 апреля 2013 г.). «Лицензия MHRA на модафинил в Великобритании» (PDF). Лондон: MHRA. Получено 3 апреля, 2013.
  112. ^ «Модафинил - Международные бренды». Drugs.com. Получено 8 января, 2017.
  113. ^ https://www.wada-ama.org/sites/default/files/prohibited_list_2018_en.pdf
  114. ^ «Клингер получил пожизненный запрет за второе нарушение допинга». Новости велоспорта. 14 августа 2011 г.. Получено 8 октября, 2014.
  115. ^ «Таурази дал положительный результат на модафинил». Вашингтон Пост. 25 декабря 2010 г.. Получено 31 декабря, 2013.
  116. ^ спорт, Guardian (23 ноября 2015 г.). «Британским гребцам введен двухлетний запрет на прием запрещенных веществ». Хранитель.
  117. ^ Voepel M (18 февраля 2011 г.). «Таурази:« Я потерял 3 месяца своей карьеры »'".
  118. ^ «Облигации выставлены». Sports Illustrated. 7 марта 2006 г. Архивировано с оригинал 22 января 2012 г.. Получено 2 июля, 2011.
  119. ^ Джейкобс I, Bell DG (июнь 2004 г.). «Влияние острого приема модафинила на время тренировки до истощения». Медицина и наука в спорте и физических упражнениях. 36 (6): 1078–82. Дои:10.1249 / 01.MSS.0000128146.12004.4F. PMID  15179180.
  120. ^ "Суперсолдаты? Новая ярость военных наркотиков". ABC News. 7 декабря 2008 г.
  121. ^ «Нравится вам это или нет, но в офис приходят« умные наркотики »». Harvard Business Review. Май 2015.
  122. ^ Кадвалладр, Кэрол (14 февраля 2015 г.). «Раньше студенты принимали наркотики, чтобы получить кайф. Теперь они принимают их, чтобы получить более высокие оценки». Хранитель.
  123. ^ Талбот, Маргарет. "Прирост мозгов". Житель Нью-Йорка. Получено 9 апреля, 2017.
  124. ^ Плотц, Дэвид (21 августа 2003 г.). "Medikamente: 100 миллиграмм Arbeitswut". Die Zeit. Получено 9 апреля, 2017.
  125. ^ Кумар Р. (2008). «Одобренные и исследовательские применения модафинила: обзор, основанный на фактах». Наркотики. 68 (13): 1803–39. Дои:10.2165/00003495-200868130-00003. PMID  18729534. S2CID  38542387.
  126. ^ Кейн, Джон М .; D’Souza, Deepak C .; Паткар, Ашвин А .; Юаким, Джеймс М .; Тиллер, Джейн М .; Ян, Жунхуа; Киф, Ричард С. Э. (24 августа 2010 г.). «Армодафинил как дополнительная терапия у взрослых с когнитивным дефицитом, связанным с шизофренией». Журнал клинической психиатрии. 71 (11): 1475–1481. Дои:10.4088 / jcp.09m05950gry. ISSN  0160-6689. PMID  20816042.
  127. ^ а б Андраде, Читтаранджан; Киселий, Стив; Монтейро, Ингрид; Рао, Санджай (2015). «Повышение эффективности антипсихотических препаратов модафинилом или армодафинилом при негативных симптомах шизофрении: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» (PDF). Журнал психиатрических исследований. 60: 14–21. Дои:10.1016 / j.jpsychires.2014.09.013. PMID  25306261.
  128. ^ Коррелл, Кристоф У .; Rubio, Jose M .; Инчеди-Фаркас, Габриэлла; Birnbaum, Michael L .; Кейн, Джон М .; Леухт, Стефан (1 июня 2017 г.). «Эффективность 42 фармакологических стратегий совместного лечения, добавленных к антипсихотической монотерапии при шизофрении». JAMA Психиатрия. 74 (7): 675–684. Дои:10.1001 / jamapsychiatry.2017.0624. ЧВК  6584320. PMID  28514486.
  129. ^ "Провигил" (PDF). Руководство по лекарствам. Cephalon, Inc. 1 ноября 2010 г. Архивировано с оригинал (PDF) 4 марта 2016 г.. Получено 31 декабря, 2013.
  130. ^ Кредлоу, М. Александра; Кешишян, Ани; Оппенгеймер, Сара; Отто, Майкл В. (2019). «Эффективность модафинила как когнитивного усилителя: систематический обзор и метаанализ». Журнал клинической психофармакологии. 39 (5): 455–461. Дои:10.1097 / JCP.0000000000001085. ISSN  0271-0749. PMID  31433334. S2CID  201119084.
  131. ^ Робертс, Калифорния, Джонс А., Сумналл Х, Гейдж Ш., Монтгомери С. (сентябрь 2020 г.). «Насколько эффективны фармацевтические препараты для улучшения когнитивных функций у здоровых взрослых? Серия метаанализов когнитивных функций во время острого введения модафинила, метилфенидата и D-амфетамина». Европейская нейропсихофармакология. 38: 40–62. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2020.07.002. PMID  32709551. S2CID  220651670.
  132. ^ Портела MA, Rubiales AS, Centeno C (июнь 2011 г.). «Применение психостимуляторов у онкологических больных». Текущее мнение о поддерживающей и паллиативной помощи. 5 (2): 164–8. Дои:10.1097 / SPC.0b013e3283462ff3. PMID  21532350. S2CID  39218702.
  133. ^ Mücke M, Cuhls H, Peuckmann-Post V, Minton O, Stone P, Radbruch L (май 2015 г.). «Фармакологические методы лечения усталости, связанные с паллиативной помощью» (PDF). Кокрановская база данных систематических обзоров. 30 (5): CD006788. Дои:10.1002 / 14651858.CD006788.pub3. ЧВК  6483317. PMID  26026155.
  134. ^ Ballon, JS; Фейфель, Д. (апрель 2006 г.). «Систематический обзор модафинила: потенциальное клиническое использование и механизмы действия» (PDF). Журнал клинической психиатрии. 67 (4): 554–66. Дои:10.4088 / jcp.v67n0406. PMID  16669720. S2CID  17047074.

внешняя ссылка