Дапоксетин - Dapoxetine

Дапоксетин
Dapoxetine.svg
Клинические данные
Торговые наименованияEJ-30, Priligy, другие (см. ниже )
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность15–76% (в среднем 42%), ТМаксимум = 1–1,3 часа
Связывание с белками>99%
МетаболизмПечень (CYP2D6, CYP3A4 ), почка (FMO1 )
МетаболитыДапоксетин-N-оксид, дезметилдапоксетин, дидесметилдапоксетин
Устранение период полураспада1,5–1,6 ч
ЭкскрецияПочки[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС23NО
Молярная масса305.421 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Дапоксетин, продается как Прилиджи, среди прочего, это лекарство, используемое для лечения преждевременная эякуляция (ПЭ) у мужчин 18–64 лет.[2][3] Дапоксетин действует, подавляя переносчик серотонина, увеличивая действие серотонина на постсинаптическую щель и, как следствие, способствуя задержке эякуляции.[4] Как член селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) дапоксетин изначально создавался как антидепрессант. Однако, в отличие от других СИОЗС, дапоксетин быстро всасывается и выводится из организма. Его быстродействие делает его подходящим для лечения ПЭ, но не в качестве антидепрессанта.[5]

Первоначально созданный Эли Лилли фармацевтическая компания, дапоксетин был продан Джонсон и Джонсон в 2003 году и подана как Заявка на новый препарат к Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ПЭ в 2004 году.[6] Дапоксетин продается в нескольких странах Европы и Азии, а также в Мексике. В США дапоксетин находится в стадии разработки III. В мае 2012 года американская компания Furiex Pharmaceuticals достигла соглашения с ALZA Corp и Janssen Pharmaceutica о продаже дапоксетина в США, Японии и Канаде, одновременно продавая права на продажу препарата в Европе, большей части Азии, Африке, Латинской Америке и других странах. Ближний Восток Menarini.[7]

Медицинское использование

Преждевременная эякуляция

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования подтвердили эффективность дапоксетина для лечения ПЭ.[8] Разная дозировка по-разному влияет на разные типы ПЭ. Дапоксетин 60 мг значительно улучшает среднее латентное время интравагинальной эякуляции (IELT) по сравнению с дапоксетином 30 мг у мужчин с пожизненной ПЭ, но нет разницы у мужчин с приобретенной ПЭ.[9] Дапоксетин, назначаемый за 1–3 часа до сексуального эпизода, продлевает IELT и увеличивает чувство контроля и сексуального удовлетворения у мужчин от 18 до 64 лет с ПЭ. Поскольку ПЭ ассоциируется с личными переживаниями и трудностями во взаимоотношениях, дапоксетин помогает мужчинам с ПЭ преодолеть это состояние.[10]Без лекарств, одобренных специально для лечения ПЭ в США и некоторых других странах, другие СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, и циталопрам использовались не по назначению для лечения ПЭ. Мета-анализ Уолдингера показывает, что использование этих традиционных антидепрессантов увеличивает IELT в 2–9 раз выше исходного уровня по сравнению с 3–8 раз при использовании дапоксетина.[9] Однако эти СИОЗС, возможно, необходимо принимать ежедневно для достижения значимой эффективности, а их сравнительно более длительные периоды полураспада увеличивают риск накопления лекарств и соответствующего увеличения побочных эффектов, таких как снижение либидо.[11] С другой стороны, дапоксетин обычно относят к быстродействующим СИОЗС. Он быстрее всасывается и выводится из организма в течение нескольких часов. Эта фармакокинетика более благоприятна, поскольку она может минимизировать накопление лекарства в организме, привыкание и побочные эффекты.[5]

Противопоказания

Дапоксетин не следует применять мужчинам с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой, а также тем, кто принимает ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, ритонавир, и телитромицин. Дапоксетин также нельзя применять у пациентов с сердечной недостаточностью, постоянным кардиостимулятором или другими выраженными формами ишемической болезни сердца. С осторожностью рекомендуется мужчинам, получающим тиоридазин, ингибиторы моноаминоксидазы, СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина, или же трициклический антидепрессант. Если пациент прекращает прием одного из этих препаратов, ему следует подождать 14 дней, прежде чем принимать дапоксетин. Если пациент прекращает прием дапоксетина, ему следует подождать 7 дней, прежде чем принимать эти препараты.[4]

Побочные эффекты

Наиболее частыми эффектами при приеме дапоксетина являются тошнота, головокружение, сухость во рту, головная боль, диарея и др. бессонница.[12][13] Прекращение приема из-за побочных эффектов зависит от дозы. Согласно McMahon в недавнем исследовании в Азии, частота прекращения приема составляет 0,3%, 1,7% и 5,3% из 1067 исследуемых субъектов, принимавших плацебо, дапоксетин 30 мг и дапоксетин 60 мг соответственно.[14] В отличие от других СИОЗС, используемых для лечения депрессии, которые были связаны с высокой частотой сексуальная дисфункция,[15] дапоксетин связан с низкими показателями сексуальной дисфункции. Принимаемый по мере необходимости, дапоксетин имеет очень легкие побочные эффекты в виде снижения либидо (<1%) и эректильной дисфункции (<4%).[5]

Передозировка

В ходе клинических испытаний не было зарегистрировано ни одного случая передозировки препарата.[16]

Взаимодействия

С ингибиторы фосфодиэстеразы (Ингибиторы ФДЭ5)

Многие мужчины с ПЭ также страдают от Эректильная дисфункция (ED). Лечение таких пациентов должно учитывать лекарственное взаимодействие между дапоксетином и ингибиторами ФДЭ5, такими как тадалафил (Сиалис) или силденафил (Виагра). В исследовании Dresser (2006) была получена концентрация в плазме 24 человек. Половину пула образцов лечили дапоксетином 60 мг + тадалафилом 20 мг; другая половина получала дапоксетин 60 мг + силденафил 100 мг. Затем эти образцы плазмы анализировали с использованием тандемной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Результаты показали, что дапоксетин не изменяет фармакокинетику тадалафила или силденафила.[2]

С этиловый спирт

Этанол не влияет на фармакокинетику дапоксетина при одновременном приеме.[17]

Механизм действия

Механизм, посредством которого дапоксетин влияет на преждевременную эякуляцию, до сих пор неясен. Однако предполагается, что дапоксетин действует путем ингибирования переносчик серотонина и впоследствии усиливая действие серотонина на пре- и постсинаптические рецепторы[18] Человеческая эякуляция регулируется различными областями в Центральная нервная система (ЦНС).[19] Путь эякуляции возникает из-за спинномозгового рефлекса на грудопоясничном и пояснично-крестцовом уровнях спинного мозга, активируемого стимулами от мужских половых органов. Эти сигналы передаются на мозговой ствол, который затем находится под влиянием ряда ядер в головном мозге, таких как медиальное преоптическое и паравентрикулярное ядра.[20] Исследование Клемента, проведенное на анестезированных крысах-самцах, показало, что однократное введение дапоксетина подавляет эякуляторный рефлекс изгнания на супраспинальном уровне, модулируя активность нейронов латерального парагигантоклеточного ядра (LPGi). Эти эффекты вызывают увеличение латентного периода рефлекторной разрядки мотонейронов полового члена (PMRD). Однако неясно, действует ли дапоксетин непосредственно на LPGi или на нисходящий путь, в котором находится LPGi.[21]

Фармакокинетика

Абсорбция

Дапоксетин представляет собой белое порошкообразное вещество, не растворимое в воде. Принимаемый за 1–3 часа до полового акта, он быстро всасывается в организме. Его максимальная концентрация в плазме (CМаксимум) достигается через 1-2 часа после приема внутрь. CМаксимум и AUC (Кривая зависимости площади под плазмой от времени) зависит от дозы. CМаксимум и Tm (время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме) после однократных доз дапоксетина 30 мг и 60 мг составляют 297 и 498 нг / мл через 1,01 и 1,27 часа соответственно. Прием пищи с высоким содержанием жиров действительно снижает CМаксимум слегка, но несущественно. Фактически, еда не влияет на фармакокинетику дапоксетина. Дапоксетин можно принимать независимо от приема пищи.[22]

Распределение

Дапоксетин всасывается и быстро распределяется в организме. Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы. Средний объем устойчивого состояния составляет 162 л. Его начальный период полувыведения составляет 1,31 часа (доза 30 мг) и 1,42 часа (доза 60 мг), а его конечный период полувыведения составляет 18,7 часа (доза 30 мг) и 21,9 часа (доза 60 мг). доза).[23]

Метаболизм

Дапоксетин метаболизируется широко в печени и почках множественными ферменты такие как CYP2D6, CYP3A4 и флавинмонооксигеназа 1 (FMO1). Основным продуктом в конце метаболического пути является циркулирующий N-оксид дапоксетина, который является слабым СИОЗС и не оказывает клинического эффекта. Другие продукты, представленные в плазме менее 3%, - это десметилдапоксетин и дидесметидапоксетин. Десметилдапоксетин примерно равен дапоксетину.[24]

Экскреция

В метаболиты дапоксетина быстро выводятся с мочой с конечным периодом полувыведения 18,7 и 21,9 часов для однократной дозы 30 мг и 60 мг соответственно.[17]

Безопасность и переносимость

Сердечно-сосудистая безопасность

Профиль безопасности дапоксетина для сердечно-сосудистой системы широко изучался во время разработки препарата. Исследования фазы I показали, что дапоксетин не имел ни клинически значимых электрокардиографических эффектов, ни эффектов отсроченной реполяризации, при этом дозировка в четыре раза превышала максимальную рекомендованную дозу, которая составляет 60 мг. Исследования фазы III с участием мужчин с ПЭ показали профиль безопасности и хорошей переносимости дапоксетина при дозировке 30 и 60 мг. Побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы не обнаружено.[25]

Нейрокогнитивная безопасность

Исследования СИОЗС у пациентов с психические расстройства доказать, что СИОЗС потенциально связаны с определенными нейрокогнитивными побочными эффектами, такими как беспокойство, акатизия, гипомания, изменения настроения или суицидальные мысли.[26][27] Однако исследований о влиянии СИОЗС на мужчин с ПЭ не проводилось. Исследование МакМахона в 2012 году показало, что дапоксетин не влияет на настроение и не связан с тревожностью или суицидальностью.[28]

Абстинентный синдром

Заболеваемость синдром отмены антидепрессантов Симптомы у мужчин, использующих дапоксетин для лечения преждевременной эякуляции, были описаны авторами обзоров как низкие или не отличающиеся от частоты таких симптомов у мужчин, исключенных из лечения плацебо.[29][30] Отсутствие хронической серотонинергической стимуляции дапоксетином по требованию сводит к минимуму потенцирующее действие серотонина на синаптическую щель, тем самым снижая риск ДЭСС.[31]

Синтез

Синтез дапоксетина

В настоящее время используется очень мало методов для синтеза (S) -дапоксетин. Этот новый подход состоит всего из шести шагов, три основных из которых показаны выше. Исходный реагент транс-коричный спирт, имеющийся в продаже. Асимметричное эпоксидирование по Шарплесу и Мицунобу реакция были использованы для получения ожидаемых (S) -дапоксетин. Общая доходность составляет 35%. Этот метод считается хорошим выбором по сравнению с известными методами из-за высокого выхода и легкости получения реагентов.[32]

Нормативная история

Дапоксетин был создан Eli Lilly и проходит фазу I клинических испытаний в качестве антидепрессанта. Однако он никогда не работал хорошо в качестве лекарства для лечения депрессии и был отложен на некоторое время, прежде чем впоследствии был разработан для лечения ПЭ. В декабре 2003 года Eli Lilly продала патент на дапоксетин компании Разработка фармацевтических продуктов (PPD) за 65 миллионов долларов США наличными. Eli Lilly также может получать лицензионные платежи от PPD, если продажа превышает определенную сумму.

ALZA является нынешним владельцем дапоксетина. Однако PPD получит от ALZA промежуточные платежи и лицензионные платежи за лекарства. В случае утверждения дапоксетин будет продаваться в США компанией Ortho McNeil Pharmaceutical, Inc. Ortho McNeil, а также Janssen-Ortho Inc или Janssen-Cilag - все подразделения Johnson & Johnson. По состоянию на 2005 год дапоксетин проходил клинические испытания III фазы. , ожидает рассмотрения Федеральным управлением по лекарствам (FDA).[33]

Дапоксетин продается и одобрен более чем в 50 странах.[34] Дапоксетин был одобрен в Италии, Испании, Мексике, Южной Корее и Новой Зеландии в 2009 и 2010 годах; продается в Швеции, Австрии, Германии, Финляндии, Испании, Португалии и Италии. Он также был одобрен во Франции, России, Малайзии, Филиппинах, Аргентине и Уругвае.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Российский государственный реестр лекарственных средств. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Прилиджи (дапоксетин) для перорального применения. Полная информация по назначению» (на русском). 25 июля 2013 г.. Получено 11 августа 2016. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  2. ^ а б Dresser, M. J .; Desai, D .; Gidwani, S .; Сефтель, А. Д. и Моди, Н. Б. (2006). «Дапоксетин, новое средство для лечения преждевременной эякуляции, не имеет фармакокинетических взаимодействий с ингибиторами фосфодиэстеразы-5». Международный журнал исследований импотенции. 18 (1): 104–110. Дои:10.1038 / Sj.Ijir.3901420. PMID  16307008.
  3. ^ МакМахон, CG (октябрь 2012 г.). «Дапоксетин: новая возможность в лечении преждевременной эякуляции». Терапевтические достижения в урологии. 4 (5): 233–51. Дои:10.1177/1756287212453866. ЧВК  3441133. PMID  23024705.
  4. ^ а б c Правительство, А. (2010). Отчет об общественной оценке дапоксетина в Австралии (D. o. H. a. A. T. G. Administration, Trans.).
  5. ^ а б c Андерссон, К. Э .; Малхолл, Дж. П. и Уилли, М. Г. (2006). «Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики дапоксетина, нового препарата для лечения преждевременной эякуляции« по требованию »». BJU International. 97 (2): 311–315. Дои:10.1111 / J.1464-410x.2006.05911.X. PMID  16430636. S2CID  34969671.
  6. ^ Маккарти, Э. и Динсмор, В. (2012). «Дапоксетин: научно обоснованный обзор его эффективности в лечении преждевременной эякуляции». Core Evid. 7: 1–14. Дои:10.2147 / CE.S13841. ЧВК  3273363. PMID  22315582.
  7. ^ «Furiex Pharma получает права на Priligy, часть из которых продает Menarini». Фармацевтическое письмо. 15 мая 2012. Получено 11 февраля 2020.
  8. ^ McMahon, C.G .; McMahon, C.N .; Леоу, Л. Дж. (2006). «Новые средства в лечении преждевременной эякуляции». Нейропсихиатр Dis Treat. 2 (4): 489–503. Дои:10.2147 / nedt.2006.2.4.489. ЧВК  2671940. PMID  19412497.
  9. ^ а б Pryor, J. L .; Althof, S.E .; Steidle, C .; Rosen, R.C .; Hellstrom, W. J. G .; Shabsigh, R .; Келл, С. (2006). «Эффективность и переносимость дапоксетина при лечении преждевременной эякуляции: интегрированный анализ двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований». Ланцет. 368 (9539): 929–937. Дои:10.1016 / с0140-6736 (06) 69373-2. PMID  16962882. S2CID  6196840.
  10. ^ Shabsigh, R .; Бродерик, Г. А .; Милославский, М .; Бык, С. (2006). «Дапоксетин имеет долгосрочную эффективность при лечении преждевременной эякуляции». Журнал урологии. 175 (4): 297–298. Дои:10.1016 / S0022-5347 (18) 33154-9.
  11. ^ Монтегю, Д. К .; Jarow, J .; Бродерик, Г. А .; Дмоховски, Р. Р .; Heaton, J. P .; Lue, T. F .; Шарлип, И. Д. (2004). «Руководство AUA по фармакологическому лечению преждевременной эякуляции. [Руководство по практике]». Дж Урол. 172 (1): 290–294. Дои:10.1097 / 01.ju.0000132159.61156.ea. PMID  15201797.
  12. ^ Buvat, J .; Tesfaye, F .; Rothman, M .; Ривас, Д. А .; Джулиано, Ф. (2009). «Дапоксетин для лечения преждевременной эякуляции: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3 в 22 странах». Европейская урология. 55 (4): 957–968. Дои:10.1016 / J.Eururo.2009.01.025. PMID  19195772.
  13. ^ "Преодоление эякуляции: pas de dapoxétine" [Преждевременная эякуляция: не дапоксетин]. Prescrire (На французском). 29 (313): 811–814. 2009.
  14. ^ McMahon, C.G .; Kim, S.W .; Парк, Северная Каролина; Chang, C.P .; Rivas, D .; Tesfaye, F .; Аквилина, Дж. У. (2010). «Лечение преждевременной эякуляции в Азиатско-Тихоокеанском регионе: результаты фазы III двойного слепого исследования Dapoxetinejsm_1560256..268 в параллельных группах». Журнал сексуальной медицины. 7 (1, ч. 1): 256–268. Дои:10.1111 / j.1743-6109.2009.01560.x. PMID  19878447.
  15. ^ Montejo, A. L .; Llorca, G .; Искьердо, Дж. А .; Rico-Villademoros, F .; Психотр, С. В. Г. С. (2001). «Частота сексуальной дисфункции, связанной с антидепрессантами: проспективное многоцентровое исследование с участием 1022 амбулаторных пациентов». Журнал клинической психиатрии. 62: 10–21.
  16. ^ Jhanjee, A .; Kumar, P .; Bhatia, M. S .; Шривастава, С. (2011). «Дапоксетин - новый препарат от преждевременной эякуляции». Журнал психиатрии Дели. 14 (1): 5.
  17. ^ а б Modi, N.B .; Комод, М .; Desai, D .; Джазрави, Р. П. (2005). «Дапоксетин для лечения преждевременной эякуляции: отсутствие взаимодействия с этанолом». Журнал урологии. 173 (4): 239.
  18. ^ Gengo, P.J .; Вид, м .; Giuliano, F .; McKenna, K. E .; Chester, A .; Ловенберг, Т .; Гупта, С. К. (2005). «Моноаминергический переносчик связывания и профиль ингибирования дапоксетина, лекарства для лечения преждевременной эякуляции». Журнал урологии. 173 (4): 239.
  19. ^ Гольдштейн, Ирвин (17 ноября 2003 г.). «Центральные механизмы сексуальной функции». Медицинский факультет Бостонского университета. Получено 11 февраля 2020.
  20. ^ Giuliano, F .; Клемент, П. (2005). «Физиология эякуляции: акцент на серотонинергическом контроле. [Обзор]». Eur Urol. 48 (3): 408–417. Дои:10.1016 / j.eururo.2005.05.017. PMID  15996810.
  21. ^ Clement, P .; Bernabe, J .; Gengo, P .; Денис, П .; Лаурин, М .; Alexandre, L .; Джулиано, Ф. (2007). «Супраспинальный участок действия по подавлению эякуляторного рефлекса дапоксетином». Европейская урология. 51 (3): 825–832. Дои:10.1016 / J.Eururo.2006.10.011. PMID  17064843.
  22. ^ McMahon, C.G .; Althof, S.E .; Кауфман, Дж. М .; Buvat, J .; Levine, S. B .; Aquilina, J. W .; Порст, Х. (2011). «Эффективность и безопасность дапоксетина для лечения преждевременной эякуляции: комплексный анализ результатов пяти испытаний фазы 3. [Поддержка исследований метаанализа, правительство других стран]». J Sex Med. 8 (2): 524–539. Дои:10.1111 / j.1743-6109.2010.02097.x. PMID  21059176.
  23. ^ Дапоксетин: руководство по его применению при преждевременной эякуляции (D. T. Perspective, Trans.). (2011) (том 27, стр. 1–4).
  24. ^ Комод, М .; Lindert, K ​​.; Lin, D .; Gidwani, S .; Gupta, S.K .; Моди, Н. Б. (2004). «Фармакокинетика однократного и многократного увеличения доз дапоксетина у здоровых добровольцев». Клиническая фармакология и терапия. 75 (2): P32. Дои:10.1016 / J.Clpt.2003.11.123. S2CID  73406239.
  25. ^ Kowey, P.R .; Mudumbi, R. V .; Aquilina, J. W .; ДиБаттист, П. М. (2011). «Профиль безопасности дапоксетина для сердечно-сосудистой системы во время премаркетинговой оценки. [Поддержка исследований, правительство за пределами США]». Лекарства в исследованиях и разработках. 11 (1): 1–11. Дои:10.2165/11587660-000000000-00000. ЧВК  3585760. PMID  21410293.
  26. ^ Хан, А .; Хан, С .; Кольц, Р .; Браун, В. А. (2003). «Уровни суицидов в клинических испытаниях СИОЗС, других антидепрессантов и плацебо: анализ отчетов FDA». Американский журнал психиатрии. 160 (4): 790–792. Дои:10.1176 / Appi.Ajp.160.4.790. PMID  12668373.
  27. ^ Tamam, L .; Озпойраз, Н. (2002). «Селективный синдром отмены ингибитора обратного захвата серотонина: обзор». Достижения в терапии. 19 (1): 17–26. Дои:10.1007 / Bf02850015. PMID  12008858. S2CID  5563223.
  28. ^ МакМахон, К. Г. (2012). «Дапоксетин: новая возможность в лечении преждевременной эякуляции». Ther Adv Urol. 4 (5): 233–251. Дои:10.1177/1756287212453866. ЧВК  3441133. PMID  23024705.
  29. ^ Хеллстрем WJ (2009). «Новые методы лечения преждевременной эякуляции: акцент на дапоксетин». Нейропсихиатр Dis Treat. 5: 37–46. Дои:10.2147 / ndt.s3251. ЧВК  2695237. PMID  19557098.
  30. ^ Оуэн RT (2009). «Дапоксетин: новое средство для лечения преждевременной эякуляции». Наркотики сегодня. 45 (9): 669–78. Дои:10.1358 / dot.2009.45.9.1388694. PMID  19956808.
  31. ^ Вальдингер, М. Д. (2007). «Преждевременная эякуляция - Определение и медикаментозное лечение». Наркотики. 67 (4): 547–568. Дои:10.2165/00003495-200767040-00005. PMID  17352514. S2CID  46954684.
  32. ^ Venkatesan, K .; Сринивасан, К. (2008). «Стереоселективный синтез (S) -дапоксетин, начиная с транс-коричный спирт ». Аркивок. 2008 (16): 302–310. Дои:10.3998 / ark.5550190.0009.g28.
  33. ^ «Дапоксетин: LY 210448». Наркотики R D. 6 (5): 307–11. 2005. Дои:10.2165/00126839-200506050-00007. PMID  16128601.
  34. ^ Johnson, Dane P .; Сэндлоу, Джей I. (2018). «Медицинская неэндокринно-направленная терапия: эякуляторная дисфункция и иммунотерапия». Энциклопедия репродукции (2-е изд.). С. 324–327. Дои:10.1016 / B978-0-12-801238-3.64785-2. ISBN  9780128151457.