Лофепрамин - Lofepramine

Лофепрамин
Лофепрамин.svg
Лофепрамин-from-xtal-1987-ball-and-stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияГаманил, Ломонт, Тимелит, другие
Другие именаЛопрамин; DB-2182; Лев-460; WHR-2908A[1][2][3][4]
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность7%[5]
Связывание с белками99%[6]
МетаболизмПеченочный (через цитохром P450, в том числе CYP2D6 )[7]
МетаболитыДезипрамин (главный)
Устранение период полураспадаДо 5 часов;[1] 12-24 часа (активные метаболиты)
ЭкскрецияМоча, кал (в основном в виде метаболитов)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.041.254 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC26ЧАС27ClN2О
Молярная масса418.97 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Лофепрамин, продается под торговыми марками Гаманил, Ломонт, и Тимелит среди прочего, это трициклический антидепрессант (TCA), который используется для лечения депрессия.[7][3][8] TCA названы так, потому что они обладают общим свойством наличия трех колец в их химической структуре. Как и большинство ТЦА, лофепрамин, как полагают, снимает депрессию за счет увеличения концентрации нейромедиаторов. норэпинефрин и серотонин в синапс, подавляя их обратный захват.[7] Обычно его считают ТЦА третьего поколения, поскольку в отличие от ТЦА первого и второго поколения он относительно безопасен при передозировке и имеет более легкие и менее частые побочные эффекты.[9]

Лофепрамин недоступен в Соединенные Штаты, Канада, Австралия или Новая Зеландия, хотя он доступен в Ирландия, Япония, Южная Африка и объединенное Королевство, среди других стран.[1]

Медицинское использование

В Соединенном Королевстве лофепрамин лицензирован для лечения депрессии, что является его основным применением в медицине.[6][10]

Противопоказания

Следует использовать с осторожностью или совсем не применять людям со следующими состояниями:[7]

И в тех, кто лечится амиодарон или терфенадин.[7]

Беременность и период лактации

Не рекомендуется использовать лофепрамин во время беременности, если польза явно не перевешивает риски.[7] Это связано с тем, что его безопасность во время беременности не была установлена, а исследования на животных показали некоторый потенциал вреда при использовании во время беременности.[7] При использовании в третьем триместре беременности может вызвать: недостаточное дыхание для удовлетворения потребности в кислороде, ажитация и абстинентный синдром у младенца.[7] Точно так же его использование кормящими женщинами не рекомендуется, за исключением случаев, когда преимущества явно перевешивают риски из-за того, что он выделяется с грудным молоком и, следовательно, может отрицательно повлиять на ребенка.[7] Хотя количество, выделяемое с грудным молоком, скорее всего, слишком мало, чтобы причинить вред.[12]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (встречающиеся по крайней мере у 1% принимающих препарат) включают возбуждение, беспокойство, спутанность сознания, головокружение, раздражительность и т. Д. ненормальные ощущения, такие как булавки и иголки, без физической причины, нарушения сна (например, бессонница ) и падение артериального давления при вставании.[12] Менее частые побочные эффекты включают: двигательные расстройства (как тремор), осадки закрытоугольная глаукома и потенциально смертельные побочные эффекты паралитическая кишечная непроходимость и злокачественный нейролептический синдром.[12]

Побочные эффекты с неизвестной частотой включают (но не ограничиваются ими):[12]

Вывод

Если его резко прекратить после регулярного использования, он может вызвать эффекты отмены, такие как бессонница, раздражительность и чрезмерное потоотделение.[7]

Передозировка

Основная статья: Передозировка трициклических антидепрессантов

По сравнению с другими ТЦА, лофепрамин считается менее токсичным при передозировке.[12] Его лечение в основном сводится к уменьшению абсорбции препарата, если возможно, с помощью промывание желудка и мониторинг неблагоприятного воздействия на сердце.[7]

Взаимодействия

Известно, что лофепрамин взаимодействует с:[12][7]

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакология антидепрессантов и Трициклический антидепрессант § Профили связывания
Лофепрамин (и метаболит)[13]
СайтLPADSIВидыСсылка
SERT7017.6–163Человек[14][15]
СЕТЬ5.40.63–3.5Человек[14][15]
DAT>10,0003,190Человек[14]
5-HT1А4,600≥6,400Человек[16][17]
5-HT2А200115–350Человек[16][17]
5-HT2CND244–748Крыса[18][19]
5-HT3ND4,402Мышь[19]
5-HT7ND>1,000Крыса[20]
α110023–130Человек[16][21][15]
α22,700≥1,379Человек[16][21][15]
β>10,000≥1,700Крыса[22][23]
D15005,460Человек / крыса[24]
D22,0003,400Человек[16][21]
ЧАС1245–36060–110Человек[25]

[16][21]

ЧАС24,2701,550Человек[25]
ЧАС379,400>100,000Человек[25]
ЧАС436,3009,550Человек[25]
МАЧ6766–198Человек[16][21]
  M167110Человек[26]
  M2330540Человек[26]
  M3130210Человек[26]
  M4340160Человек[26]
  M5460143Человек[26]
σ12,5204,000Грызун[27][13]
σ2ND1,611Крыса[13]
Значения Kя (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Лофепрамин - сильный ингибитор из обратный захват норадреналина и умеренный ингибитор обратный захват серотонина.[13] Это слабый-средний уровень антагонист из мускариновые рецепторы ацетилхолина.[13]

Лофепрамин считается пролекарство из дезипрамин,[28] хотя есть и доказательства против этого мнения.[8]

Фармакокинетика

Лофепрамин интенсивно метаболизируется посредством отщепления п-хлорфенацильной группы до ТЦА, дезипрамин, в людях.[7][8][1] Однако маловероятно, что это свойство играет существенную роль в его общих эффектах, поскольку лофепрамин демонстрирует более низкие токсичность и холинолитик побочные эффекты относительно дезипрамина при сохранении эквивалентной антидепрессивной эффективности.[8] Пара-хлорфенацильная группа метаболизируется до пара-хлорбензойной кислоты, которая затем конъюгируется с глицин и выводится с мочой.[7] Метаболит дезипрамина частично секретируется с фекалиями.[7] Другие пути метаболизма включают: гидроксилирование, глюкуронизация, N-деалкилирование и N-окисление.[7][1]

Химия

Лофепрамин - это трициклическое соединение, в частности дибензазепин, и обладает тремя кольца слился с боковая цепь прилагается к химическая структура.[29] Другие ТЦА дибензазепина включают: имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, и тримипрамин.[29][30] Лофепрамин - это третичный амин TCA, с его боковая цепь -деметилированный метаболит дезипрамин, являющийся вторичный амин.[31][28] В отличие от других ТЦА на основе третичных аминов, лофепрамин имеет объемный 4-хлорбензоилметил заместитель на его амин вместо метильная группа.[30] Хотя лофепрамин технически является третичным амином, он в значительной степени действует как пролекарство дезипрамина, и по своим эффектам больше похож на ТЦА вторичных аминов.[32] Другие вторичные аминные ТЦА, помимо дезипрамина, включают: нортриптилин и протриптилин.[33][32] В химическое название лофепрамина N- (4-хлорбензоилметил) -3- (10,11-дигидро-5ЧАС-dibenzo [б,ж] азепин-5-ил) -N-метилпропан-1-амин и его бесплатная база форма имеет химическая формула из C26ЧАС27ClN2О с молекулярный вес 418,958 г / моль.[2] Препарат коммерчески используется в основном в качестве гидрохлорид поваренная соль; форма свободной базы не используется.[2][3] В Регистрационный номер CAS свободного основания 23047-25-8 и гидрохлорида 26786-32-3.[2][3]

История

Лофепрамин был разработан Лео Лакемедель AB.[34] Впервые он появился в литературе в 1969 году и был запатентован в 1970 году.[34] Впервые препарат был введен для лечения депрессии либо в 1980, либо в 1983 году.[34][35]

Общество и культура

Родовые имена

Лофепрамин это родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА и БАН, в то время как лофепрамина гидрохлорид это его USAN, БАНМ, и ЯНВАРЬ.[2][3][36][4] Его общее название в Французский и это DCF находятся лофепрамин, в испанский и Итальянский и это DCIT находятся лофепрамина, в Немецкий является лофепрамин, И в латинский является лофепрамин.[3][4]

Фирменные наименования

Торговые марки лофепрамина включают Амплит, Дефтан, Депримил, Эмдален, Гаманил, Гамонил, Ломонт, Тимелет и Тимелит.[1][2][3][4]

Доступность

в объединенное Королевство, лофепрамин продается (как гидрохлорид соль) в виде таблеток по 70 мг [11] и пероральная суспензия 70 мг / 5 мл.[37]

Исследование

Усталость

Состав, содержащий лофепрамин и аминокислота фенилаланин находится под следствием как средство от усталость по состоянию на 2015 год.[38]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж «Лофепрамина гидрохлорид: Мартиндейл: полный справочник лекарств». Лекарства. Фармацевтическая пресса. Получено 3 августа 2017.
  2. ^ а б c d е ж Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 738–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  3. ^ а б c d е ж г Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 614–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  4. ^ а б c d https://www.drugs.com/international/lofepramine.html
  5. ^ Ланкастер, SG; Гонсалес, JP (февраль 1989 г.). «Лофепрамин: обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств, а также терапевтическая эффективность при депрессивном заболевании». Наркотики. 37 (2): 123–140. Дои:10.2165/00003495-198937020-00003. PMID  2649353.
  6. ^ а б «Таблетки лофепрамина 70 мг - Краткое описание характеристик продукта (SPC)». электронный сборник лекарств. Merck Serono. 18 ноября 2010 г.. Получено 21 ноября 2013.
  7. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п «Лофепрамин 70 мг Таблетки, покрытые пленочной оболочкой - Сводка характеристик продукта (SPC) - (eMC)». Электронный сборник лекарств (eMC). Датафарм. Апрель 2016 г.. Получено 3 августа 2017.
  8. ^ а б c d Леонард Б.Э. (октябрь 1987 г.). «Сравнение фармакологических свойств нового трициклического антидепрессанта лофепрамина с его основным метаболитом дезипрамин: обзор». Международная клиническая психофармакология. 2 (4): 281–97. Дои:10.1097/00004850-198710000-00001. PMID  2891742.
  9. ^ "SAFC Commercial Life Science Products & Services | Sigma-Aldrich". Safcglobal.com. 2015-05-12. Получено 2016-02-24.
  10. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. ISBN  978-0-85711-084-8.
  11. ^ а б «Лофепрамин в таблетках 70 мг».
  12. ^ а б c d е ж Объединенный формулярный комитет, под ред. (2017). BNF 73 (Британский национальный формуляр), март 2017 г.. Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. С. 354–355. ISBN  978-0857112767.
  13. ^ а б c d е Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  14. ^ а б c Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  15. ^ а б c d Оуэнс MJ, Морган WN, Плотт SJ, Nemeroff CB (1997). "Нейротрансмиттерный рецептор и профиль связывания переносчика антидепрессантов и их метаболитов". J. Pharmacol. Exp. Ther. 283 (3): 1305–22. PMID  9400006.
  16. ^ а б c d е ж г Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э (1994). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология. 114 (4): 559–65. Дои:10.1007 / bf02244985. PMID  7855217.
  17. ^ а б Wander TJ, Нельсон A, Окадзаки H, Ричельсон E (1986). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов серотонина S1 и S2 нормального мозга человека in vitro». Евро. J. Pharmacol. 132 (2–3): 115–21. Дои:10.1016/0014-2999(86)90596-0. PMID  3816971.
  18. ^ Pälvimäki EP, Roth BL, Majasuo H, Laakso A, Kuoppamäki M, Syvälahti E, Hietala J (1996). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология. 126 (3): 234–40. Дои:10.1007 / bf02246453. PMID  8876023.
  19. ^ а б Толл Л., Берзетей-Гурске И.П., Полгар В.Е., Брандт С.Р., Адапа И.Д., Родригес Л., Шварц Р.В., Хаггарт Д., О'Брайен А., Уайт А., Кеннеди Дж. М., Краймер К., Фаррингтон Л., Ау Дж. С. (1998). «Стандартные связывающие и функциональные анализы, относящиеся к тестированию отдела разработки лекарств для потенциальных лекарств для лечения кокаина и опиатных наркотиков». NIDA Res. Monogr. 178: 440–66. PMID  9686407.
  20. ^ Шен Й, Монсма Ф.Дж., Меткалф М.А., Хосе ПА, Хамблин М.В., Сибли Д.Р. (1993). «Молекулярное клонирование и экспрессия подтипа рецептора серотонина 5-гидрокситриптамин7». J. Biol. Chem. 268 (24): 18200–4. PMID  8394362.
  21. ^ а б c d е Ричельсон Э, Нельсон А (1984). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  22. ^ Muth EA, Haskins JT, Moyer JA, Husbands GE, Nielsen ST, Sigg EB (1986). «Антидепрессантный биохимический профиль нового бициклического соединения Wy-45 030, производного этилциклогексанола». Biochem. Pharmacol. 35 (24): 4493–7. Дои:10.1016/0006-2952(86)90769-0. PMID  3790168.
  23. ^ Санчес К., Хиттель Дж. (1999). «Сравнение эффектов антидепрессантов и их метаболитов на обратный захват биогенных аминов и связывание рецепторов». Cell. Мол. Нейробиол. 19 (4): 467–89. Дои:10.1023 / А: 1006986824213. PMID  10379421.
  24. ^ Деупре Дж. Д., Монтгомери, Мэриленд, Байлунд, Д. Б. (2007). «Фармакологические свойства активных метаболитов антидепрессантов дезипрамина и циталопрама». Евро. J. Pharmacol. 576 (1–3): 55–60. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.08.017. ЧВК  2231336. PMID  17850785.
  25. ^ а б c d Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (2012). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H₁R, H₂R, H₃R и H₄R с 34 антидепрессантами и антипсихотиками». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 385 (2): 145–70. Дои:10.1007 / s00210-011-0704-0. PMID  22033803.
  26. ^ а б c d е Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ричелсон Е. (1993). «Антагонизм пяти клонированных мускариновых холинергических рецепторов человека, экспрессируемых в клетках CHO-K1 антидепрессантами и антигистаминными средствами». Biochem. Pharmacol. 45 (11): 2352–4. Дои:10.1016 / 0006-2952 (93) 90211-э. PMID  8100134.
  27. ^ Вебер Е., Сондерс М., Куарум М., Маклин С., Поу С., Кина Дж. Ф. (1986). «1,3-Ди (2- [5-3H] толил) гуанидин: селективный лиганд, который маркирует рецепторы сигма-типа для психотомиметических опиатов и антипсихотических препаратов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 83 (22): 8784–8. Дои:10.1073 / pnas.83.22.8784. ЧВК  387016. PMID  2877462.
  28. ^ а б Павел Анзенбахер; Ульрих М. Зангер (23 февраля 2012 г.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков. Джон Вили и сыновья. С. 302–. ISBN  978-3-527-64632-6.
  29. ^ а б Майкл С. Рицнер (15 февраля 2013 г.). Полифармация в практике психиатрии, Том I: Стратегии множественного использования лекарств. Springer Science & Business Media. С. 270–271. ISBN  978-94-007-5805-6.
  30. ^ а б Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 580, 607. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  31. ^ Нил Р. Катлер; Джон Дж. Срамек; Прем К. Наранг (20 сентября 1994 г.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии. Джон Вили и сыновья. С. 160–. ISBN  978-0-471-95052-3.
  32. ^ а б Филип Коуэн; Пол Харрисон; Том Бернс (9 августа 2012 г.). Краткий оксфордский учебник психиатрии. ОУП Оксфорд. С. 532–. ISBN  978-0-19-162675-3.
  33. ^ Патрисия К. Энтони (2002). Секреты фармакологии. Elsevier Health Sciences. С. 39–. ISBN  1-56053-470-2.
  34. ^ а б c Андерсен Дж., Кристенсен А.С., Банг-Андерсен Б., Стрёмгаард К. (2009). «Последние достижения в понимании взаимодействия антидепрессантов с переносчиками серотонина и норэпинефрина». Chem. Commun. (25): 3677–92. Дои:10.1039 / b903035м. PMID  19557250.
  35. ^ Ричард С. Дарт (2004). Медицинская токсикология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 836–. ISBN  978-0-7817-2845-4.
  36. ^ И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 168–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  37. ^ «Лофепрамин Роземонт, пероральная суспензия 70 мг / 5 мл - Краткое описание характеристик продукта (SPC) - (eMC)». 26 января 2016 г.. Получено 3 августа 2017.
  38. ^ «Лофепрамин / фенилаланин - MultiCell Technologies - AdisInsight». AdisInsight. Springer International Publishing AG. Получено 3 августа 2017.