Лабеталол - Labetalol

Лабеталол
Лабеталол.svg
Клинические данные
Произношение/лəˈбɛтəлɔːл/
Торговые наименованияNormodyne, Trandate, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa685034
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность25%
Связывание с белками50%
МетаболизмПечень пройти метаболизм,
Устранение период полураспадаТаблетка: 6-8 часов; IV: 5,5 часов
ЭкскрецияВыводится с мочой, не выводится при гемодиализе.
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.048.401 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС24N2О3
Молярная масса328.412 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверить)

Лабеталол это лекарство, используемое для лечения повышенное артериальное давление и в долгосрочном управлении стенокардия.[1][2] Это включает эссенциальную гипертонию, неотложная гипертоническая болезнь, и гипертония беременности.[2] При эссенциальной гипертензии он обычно менее предпочтителен, чем ряд других лекарства от кровяного давления.[1] Его можно вводить перорально или через инъекция в вену.[1]

Общие побочные эффекты включают: низкое кровяное давление при стоянии, головокружение, чувство усталости и тошнота.[1] Серьезные побочные эффекты могут включать: низкое кровяное давление, проблемы с печенью, сердечная недостаточность, и бронхоспазм.[1] Использование кажется безопасным в последней части беременность и не ожидается, что это вызовет проблемы во время кормление грудью.[2][3] Работает, блокируя активацию β-рецепторы и α-рецепторы.[1]

Лабеталол был запатентован в 1966 году и начал применяться в медицине в 1977 году.[4] Он доступен как дженерик.[2] В 2017 году это было 211-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двух миллионов рецептов.[5][6]

Медицинское использование

Лабеталол эффективен при лечениинеотложная гипертоническая болезнь, послеоперационная гипертензия,феохромоцитома -ассоциированная гипертензия, ирикошетная гипертензия отбета-блокатор вывод.[7]

Он имеет особые показания при лечениигипертония, вызванная беременностью который обычно ассоциируется спреэклампсия. [8]

Он также используется в качестве альтернативы при лечении тяжелой гипертензии.[7]

Особые группы населения

Беременность: исследования на лабораторных животных не показали вреда для ребенка. Однако сопоставимые хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились.[9]

Кормление грудью: было показано, что грудное молоко содержит небольшое количество лабеталола (0,004% исходной дозы). Лицам, назначающим препарат, следует с осторожностью применять лабеталол кормящим матерям.[9]

Педиатрия: исследования не подтвердили безопасность или полезность в этой популяции.[9]

Гериатрия: пожилые люди чаще испытывают головокружение при приеме лабеталола. Лабеталол следует с осторожностью назначать пожилым людям и предупреждать об этом побочном эффекте.[9]

Побочные эффекты

Общие

Низкое артериальное давление при стоянии является более тяжелым и чаще встречается при внутривенном введении (58% против 1%[9]) и часто является причиной того, что нельзя использовать более высокие дозы перорального препарата.[10]

Редко

Противопоказания

Лабеталол противопоказан людям с явной сердечной недостаточностью более первой степени.блокада сердца, серьезныйбрадикардия, кардиогенный шок, серьезныйгипотония, любой, у кого в анамнезе была обструктивная болезнь дыхательных путей, включая астма, и те, у кого гиперчувствительность к препарату.[12]

Химия

Минимальные требования для адренергические агенты представляет собой первичный или вторичный амин, отделенный от замещенного бензольного кольца одним или двумя атомами углерода.[13] Эта конфигурация приводит к сильной агонистической активности. Когда размер заместителя, присоединенного к амину, становится больше, особенно в отношении трет-бутильной группы, обычно обнаруживается, что молекула имеет рецепторное сродство без собственной активности и, следовательно, является антагонистом.[13] Лабеталол с его 1-метил-3-фенилпропилзамещенным амином имеет больший размер по сравнению с трет-бутильной группой и поэтому действует преимущественно как антагонист. Общая структура лабеталола очень полярна. Это было создано путем замены изопропильной группы в стандартной структуре бета-блокатора аралкильной группой, включая карбоксамидную группу в мета-положении, и путем добавления гидроксильной группы в пара-положение.[14]

Лабеталол имеет два хиральный углерода и, следовательно, существует как четыре стереоизомеры.[15] Два из этих изомеров, (S,S)- и (р,S)- формы неактивны. Третий, (S,р) -изомер, является мощным α1 блокиратор. Четвертый изомер (р,р) -изомер, который также известен как дилевалол, представляет собой смешанный неселективный β-блокатор и выборочный α1 блокиратор.[14] Лабеталол обычно назначают в виде рацемической смеси для достижения активности по блокированию как альфа-, так и бета-рецепторов.[16]

Стереоизомеры лабеталола
(RR) -Labetalol Структурная формула V1.svg
(р,р) -Лабеталол
Номер CAS: 75659-07-3		(SS) -Labetalol Структурная формула V1.svg
(S,S) -Лабеталол
Номер CAS: 83167-24-2
(RS) -Лабеталол Структурная формула V1.svg
(р,S) -Лабеталол
Номер CAS: 83167-32-2		(SR) -Labetalol Структурная формула V1.svg
(S,р) -Лабеталол
Номер CAS: 83167-31-1

Лабеталол блокирует альфа и бета адренорецепторы, в результате чего уменьшилось периферическое сосудистое сопротивление без значительного изменения частота сердцебиения или сердечный выброс.

Антагонизм β: α лабеталола составляет примерно 3: 1.[17][18]

Он химически обозначен в номенклатуре Международного союза чистой и прикладной химии (IUPAC) как 2-гидрокси-5- [1-гидрокси-2 - [(1-метил-3-фенилпропил) амино] этил] бензамид моногидрохлорид.[16][19]

Фармакология

Механизм действия

Лабеталол двойной альфа и бета адренергический антагонизм имеет различные физиологические эффекты в краткосрочных и долгосрочных ситуациях. В краткосрочных, острых ситуациях лабеталол снижает артериальное давление за счет снижения системное сосудистое сопротивление с небольшим влиянием на ударный объем, частота сердечных сокращений и сердечный выброс.[20] При длительном применении лабеталол может снизить частоту сердечных сокращений во время упражнений, сохраняя при этом сердечный выброс за счет увеличения ударный объем.[21]

Лабеталол является двойным блокатором альфа (α1) и бета (β1 / β2) адренорецепторов и конкурирует с другими Катехоламины для привязки к этим сайтам.[22] Его действие на эти рецепторы мощное и обратимый.[12] Лабеталол очень селективен к постсинаптический альфа1-адренорецепторы и неселективный в отношении бета-адренорецепторов. Это примерно равнозначно блокированию бета1- и бета2-рецепторов.[14]

Степень блокады альфа-бета зависит от того, вводится ли лабеталол перорально или внутривенно (IV). При пероральном применении соотношение альфа-бета-блокады составляет 1: 3. Внутривенно, соотношение альфа-бета-блокады составляет 1: 7.[14][12] Таким образом, лабеталол можно рассматривать как бета-блокатор с некоторыми альфа-блокирующими эффектами.[12][22][23] Для сравнения, лабеталол является более слабым β-блокатором, чем пропранолол, и имеет более слабое сродство к альфа-рецепторам по сравнению с Фентоламин.[14][22]

Лабеталол обладает внутренняя симпатомиметическая активность.[23] В частности, это частичный агонист на бета2-рецепторы, расположенные в сосудистый гладкая мышца. Лабеталол расслабляет гладкие мышцы сосудов за счет комбинации этого частичного бета2-агонизма и альфа-блокады.[23][24] В целом это сосудорасширяющий эффект может снизить артериальное давление.[25]

Похожий на местные анестетики и блокировка натриевых каналов антиаритмические средства, лабеталол также имеет мембраностабилизирующая активность.[23][26] Уменьшая поступление натрия, лабеталол снижает потенциал действия стрельба и таким образом местный анестетик Мероприятия.[27]

Физиологическое действие

Физиологические эффекты лабеталола при остром введении (внутривенно) нельзя предсказать только по их эффекту блокирования рецепторов, то есть блокирование бета1-рецепторов должно снижать частоту сердечных сокращений, а лабеталол - нет. Когда лабеталол назначается в острых ситуациях, он снижает периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление, не оказывая при этом большого влияния на частоту сердечных сокращений, сердечный выброс и ударный объем, несмотря на его альфа1-, бета1- и бета2-блокирующие механизмы.[20][21] Эти эффекты в основном видны, когда человек находится в вертикальном положении.[25]

Эффект от длительного приема лабеталола отличается от других бета-блокирующих препаратов. Другие бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, постоянно снижать сердечный выброс во время упражнений. Сопротивление периферических сосудов снижается при первом введении лабеталола. Продолжительное использование лабеталола дополнительно снижает периферическое сосудистое сопротивление. Однако во время упражнений сердечный выброс остается прежним из-за компенсаторного механизма, который увеличивает ударный объем. Таким образом, лабеталол способен снижать частоту сердечных сокращений во время упражнений при сохранении сердечного выброса за счет увеличения ударного объема.[21]

Фармакокинетика

Лабеталол, в животные модели, пересекла гематоэнцефалический барьер только в незначительных количествах.[28]

История

Лабеталол был первым лекарством, которое сочетало в себе свойства блокирования альфа- и бета-адренорецепторов. Он был создан, чтобы потенциально исправить проблему компенсаторного рефлекса, возникающую при блокировании одного подтипа рецептора, то есть сужение сосудов после блокирования бета-рецепторов или тахикардии после блокирования альфа-рецепторов. Поскольку рефлекс на блокировку отдельных подтипов рецепторов предотвращает снижение артериального давления, было высказано предположение, что слабое блокирование как альфа-, так и бета-рецепторов может работать вместе, снижая артериальное давление.[14][21]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж "Монография лабеталола гидрохлорида для профессионалов". Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 3 марта 2019.
  2. ^ а б c d Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. С. 147–148. ISBN  9780857113382.
  3. ^ «Применение лабеталола во время беременности». Drugs.com. Получено 11 марта 2019.
  4. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 463. ISBN  9783527607495.
  5. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  6. ^ «Лабеталол - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  7. ^ а б Кода-Кимбл, Мэри А .; Олдридж, Брайан К. (2013). «21». Прикладная терапия Кода-Кимбл и Янга: клиническое использование лекарств. Филадельфия: Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-1-60913-713-7.
  8. ^ Арулкумаран, N; Лайтстоун, Л. (декабрь 2013 г.). «Тяжелая преэклампсия и гипертонический криз». Лучшие практики и исследования. Клиническое акушерство и гинекология. 27 (6): 877–84. Дои:10.1016 / j.bpobgyn.2013.07.003. PMID  23962474.
  9. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q "Trandate" (PDF). Prometheus Laboratories Inc., ноябрь 2010 г.. Получено 3 ноября 2015.
  10. ^ «Лабеталола гидрохлорид» (PDF). Хоспира. Май 2015 г.. Получено 3 ноября 2015.
  11. ^ Шиохара Т., Кано И. (2007). «Красный плоский лишай и лихеноидные дерматозы». В Болонии JL (ред.). Дерматология. Сент-Луис: Мосби. п. 161. ISBN  978-1-4160-2999-1.
  12. ^ а б c d «Лабеталол [вкладыш в упаковке]. Спринг-Вэлли, Нью-Йорк: Par Pharmaceutical; 2011» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-12-10. Получено 2015-11-03.
  13. ^ а б «Лечебная химия адренергических и холинергических средств». Архивировано из оригинал на 2010-11-04. Получено 2010-10-16.
  14. ^ а б c d е ж Louis, W.J .; Макнил, Джей Джей; Барабанщик, Огайо (1988). Дойл, AE (ред.). Лабеталол и другие сосудорасширяющие / бета-блокирующие препараты. IN: Справочник по гипертонии.. Амстердам, Нидерланды: Elsevier Sciences Publishing Co., стр. 246–273. ISBN  978-0-444-90469-0.
  15. ^ Рива Е., Меннини Т., Латини Р. (декабрь 1991 г.). «Альфа- и бета-адренорецепторная активность лабеталола и его стереоизомеров RR-SR (50:50)». Br. J. Pharmacol. 104 (4): 823–8. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1991.tb12513.x. ЧВК  1908821. PMID  1687367.
  16. ^ а б Робертсон Д., Бьяджони, I. Наркотики-антагонисты адренорецепторов. В: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds. Базовая и клиническая фармакология. 12-е изд. Сан-Франциско, Калифорния: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151–168. ISBN  978-0-07-176401-8.
  17. ^ Кацунг, Бертрам Г. (2006). Фундаментальная и клиническая фармакология. Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 170. ISBN  978-0-07-145153-6.
  18. ^ Д. А. Ричардс; Дж. Такман; Б. Н. Причард (октябрь 1976 г.). «Оценка альфа- и бета-адреноблокирующего действия лабеталола». Br J Clin Pharmacol. 3 (5): 849–855. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1976.tb00637.x. ЧВК  1428931. PMID  9968.
  19. ^ «Лабеталол | C19H24N2O3 - ПабХим». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2015-11-04.
  20. ^ а б MacCarthy, E.P .; Блумфилд, С.С. (1983-08-01). «Лабеталол: обзор его фармакологии, фармакокинетики, клинического применения и побочных эффектов». Фармакотерапия. 3 (4): 193–219. Дои:10.1002 / j.1875-9114.1983.tb03252.x. ISSN  0277-0008. PMID  6310529. S2CID  20410587.
  21. ^ а б c d Louis, W. J .; McNeil, J. J .; Барабанщик О. Х. (1 января 1984). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. I». Наркотики. 28 Дополнение 2: 16–34. Дои:10.2165/00003495-198400282-00003. ISSN  0012-6667. PMID  6151889. S2CID  46974416.
  22. ^ а б c Робертсон, Д; Бьяджони, I (2012). Кацунг, Б.Г. (ред.). Препараты-антагонисты адренорецепторов IN: базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Сан-Франциско: McGraw Hill Lange Medical. С. 151–168. ISBN  978-0-07-176401-8.
  23. ^ а б c d Вестфол, Дэвид П. (2004). Крейг, Чарльз Р. (ред.). Антагонисты адренорецепторов IN: современная фармакология с клиническим применением (6-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 109–117. ISBN  978-0781737623.
  24. ^ Лунд-Йохансен, П. (1988-01-01). «Гемодинамические эффекты бета-блокирующих соединений, обладающих сосудорасширяющей активностью: обзор лабеталола, призидилола и дилевалола». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 11 Дополнение 2: S12–17. Дои:10.1097/00005344-198800000-00004. ISSN  0160-2446. PMID  2464093.
  25. ^ а б Лунд-Йохансен, П. (1984-01-01). «Фармакология комбинированной альфа-бета-блокады. II. Гемодинамические эффекты лабеталола». Наркотики. 28 Дополнение 2: 35–50. Дои:10.2165/00003495-198400282-00004. ISSN  0012-6667. PMID  6151890. S2CID  46986875.
  26. ^ Mottram, Allan R .; Эриксон, Тимоти Б. (2009). Филд, Джон (ред.). Токсикология в неотложной сердечно-сосудистой помощи IN: Учебник неотложной сердечно-сосудистой помощи и СЛР. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott WIlliams & Wilkins. С. 443–452. ISBN  978-0-7817-8899-1.
  27. ^ Экзаменационная зона (1 января 2009 г.). Подробное руководство Elsevier. Эльзевир Индия. С. 449–. ISBN  978-81-312-1620-0.
  28. ^ Детлев Гантен; Патрик Дж. Малроу (6 декабря 2012 г.). Фармакология антигипертензивной терапии. Springer Science & Business Media. С. 147–. ISBN  978-3-642-74209-5.

внешние ссылки