Азапирон - Azapirone

Буспирон, прототип анксиолитика азапирона, который содержит азаспиродекандион и пиримидинилпиперазин связаны через бутил цепь.

Азапирон являются классом наркотики используется как анксиолитики, антидепрессанты, и нейролептики.[1][2][3][4] Они обычно используются как дополнения другим антидепрессанты, Такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).[5][6][7][8][9][10]

Медицинское использование

Азапироны показали пользу при общем беспокойстве[11] и усиление СИОЗС при социальной тревоге[12] и депрессия.[13] Доказательства неясны паническое расстройство[14] и функциональные желудочно-кишечные расстройства.[15]

Побочные эффекты

Побочные эффекты азапиронов могут включать: головокружение, головные боли, беспокойство, тошнота, и понос.[4][16]

Азапироны обладают более переносимыми побочными эффектами, чем многие другие доступные анксиолитики, такие как бензодиазепины или СИОЗС. В отличие от бензодиазепинов у азапиронов отсутствует возможность злоупотребления и не вызывающий привыкание, не вызывают когнитивные нарушения / ухудшение памяти или же седация, и не вызывают заметных толерантность или же физическая зависимость. Тем не менее, азапироны считаются менее эффективными с медленным началом контроля симптомов.[17]

Список азапиронов

К азапиронам относятся следующие агенты:[18]

Анксиолитики
Нейролептики

Тандоспирон также использовался для усиления антипсихотических средств при Япония по мере улучшения познавательный и негативные симптомы из шизофрения.[19] Буспирон также исследуется с этой целью.[20][21] Гепирон был отменен после отказа FDA.

Химия

Буспирон изначально был классифицирован как азаспиродекандион, сокращенно до азапирона или азаспирона из-за того, что его химическая структура содержал это часть, и другие препараты с аналогичной структурой также были обозначены как таковые. Однако, несмотря на то, что все они называются азапиронами, не все они на самом деле содержат компонент азапиродекандиона, и большинство из них фактически не содержат или содержат его разновидности. Кроме того, многие азапироны также являются пиримидинилпиперазины, хотя, опять же, это не относится ко всем.

Лекарства, относящиеся к азапиронам, можно идентифицировать по их -Spirone или же -пирон суффикс.[22]

Фармакология

Фармакодинамика

На фармакологический уровне азапироны в разной степени обладают активностью при следующих рецепторы:[23][24][25][26][27][28][29][30]

Действия на D4, 5-HT2C, 5-HT7, и сигма рецепторы также были показаны для некоторых азапиронов.[31][32][33][34]

Хотя некоторые из перечисленных свойств, например 5-HT2А и D2 блокада может быть полезной при определенных показаниях, например, при лечении шизофрения (как с пероспироном и тиоспироном), все они, кроме 5-HT1А агонизм обычно нежелателен для анксиолитиков и только способствует побочные эффекты. В результате началась дальнейшая разработка, чтобы принести больше селективный анксиолитиков на рынок. Примером этой инициативы является гепирон, который в настоящее время клинические испытания в Соединенные Штаты для лечения большая депрессия и генерализованное тревожное расстройство. Другой пример - тандоспирон, который был лицензирован в Японии для лечения тревожности и в качестве дополнения к антидепрессантам при депрессии.

5-HT1А частичные агонисты рецепторов продемонстрировали эффективность против депрессии при исследования грызунов и клинические испытания на людях.[35][36][37][38] К сожалению, однако, их эффективность ограничена, и они являются относительно мягкими антидепрессантами. Вместо того, чтобы использоваться в качестве монотерапевтического лечения, они чаще используются в качестве дополнения к серотонинергическим антидепрессантам, таким как СИОЗС.[6][7][8][9][10] Было предложено, что высокая внутренняя активность при 5-HT1А постсинаптические рецепторы необходимы для достижения максимальной терапевтической пользы, и в результате началось исследование азапиронов, которые действуют как 5-HT1А полные агонисты рецепторов, такие как алнеспирон и эптапирон.[39][40][41][42] Действительно, в доклинические исследования, эптапирон оказывает сильное антидепрессивное действие, превосходящее даже высокие дозы имипрамин и пароксетин.[39][40][41][42]

Сравнение профилей привязки

Сродство азапиронов к сайтам связывания нейротрансмиттеров (Kя, нМ)[23]
Сайт привязкиБуспиронГепиронИпсапиронТандоспирон
5-HT1А20 ± 370 ± 107.9 ± 227 ± 5
5-HT1B> 100,000> 100,000> 100,000> 100,000
5-HT1D> 100,000> 100,00033,000 ± 8,000> 100,000
5-HT2А1,300 ± 4003,000 ± 506,400 ± 4,0001,300 ± 200
5-HT2C1,100 ± 2005,000 ± 7005,000 ± 1,0002,600 ± 60
SERT–––> 100,000
D133,000 ± 1,000> 100,00015,000 ± 2,00041,000 ± 10,000
D2240 ± 502,200 ± 2001,900 ± 2001,700 ± 300
α1-Адренергический1,000 ± 4002,300 ± 30040 ± 71,600 ± 80
α2-Адренергический6,000 ± 7001,600 ± 2001,900 ± 5001,900 ± 400
β-адренергический8,800 ± 1,000> 100,000> 100,000> 100,000
МАЧ38,000 ± 5,000> 100,00049,000 ± 5,000> 100,000
ГАМКА/БДЗ> 100,000> 100,000> 100,000> 100,000

Фармакокинетика

Азапироны плохо, но тем не менее заметно поглощен и быстро начало действия, но только очень короткие период полураспада в пределах от 1 до 3 часов. В результате их нужно вводить 2-3 раза в день. Единственным исключением из этого правила является умеспирон, который имеет очень длительный срок действия с однократной дозой до 23 часов.[43] К сожалению, умеспирон не поступил в продажу. Хотя компания Bristol-Myers Squibb никогда не производилась коммерчески, она подала заявку на патент 28 октября 1993 г. и получила патент 11 июля 1995 г. на состав буспирона с пролонгированным высвобождением.[44] An расширенный выпуск формулировка гепирона в настоящее время находится в стадии разработки, и в случае ее утверждения она должна помочь решить эту проблему.

Метаболизм азапиронов встречается в печень и они являются выделенный в моча и кал. Обычный метаболит нескольких азапиронов, включая буспирон, гепирон, ипсапирон, ревоспирон, и тандоспирон является 1- (2-пиримидинил) пиперазин (1-ПП).[45][46][47] 1-PP обладает 5-HT1А частичный агонист и α2-адренергические антагонисты и, вероятно, в основном способствует возникновению побочных эффектов.[45][46][48]

Рекомендации

  1. ^ Эйсон А.С. (июнь 1990 г.). «Азапирон: история развития». Журнал клинической психофармакологии. 10 (3 Прил.): 2С – 5С. Дои:10.1097/00004714-199006001-00002. PMID  1973936.
  2. ^ Cadieux RJ (май 1996 г.). «Азапироны: альтернатива бензодиазепинам при тревоге». Американский семейный врач. 53 (7): 2349–53. PMID  8638511.
  3. ^ Чессик, Калифорния, Аллен М.Х., Тасе М., Батиста Миралья да Кунья А.Б., Капчински Ф.Ф., де Лима М.С., душ Сантуш Соуза Дж.Дж. (2006). Chessick CA (ред.). «Азапирон при генерализованном тревожном расстройстве». Кокрановская база данных систематических обзоров. 3 (3): CD006115. Дои:10.1002 / 14651858.CD006115. PMID  16856115.
  4. ^ а б Файнер Дж. П., Бойер В. Ф. (1989). «Анксиолитики серотонин-1А: обзор». Психопатология. 22 Дополнение 1 (1): 21–6. Дои:10.1159/000284623. PMID  2567039.
  5. ^ Масдракис В.Г., Турик Д., Болдуин Д.С. (2013). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства». Тревожные расстройства. Современные тенденции в фармакопсихиатрии. 29. С. 144–53. Дои:10.1159/000351960. ISBN  978-3-318-02463-0. PMID  25225024.
  6. ^ а б Ван Америнген М., Манчини С., Уилсон С. (июль 1996 г.). «Буспирон увеличение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при социальной фобии». Журнал аффективных расстройств. 39 (2): 115–21. Дои:10.1016/0165-0327(96)00030-4. PMID  8827420.
  7. ^ а б Боуэр С., Штейн ди-джей (апрель 1997 г.). «Буспирон является эффективным агентом, увеличивающим количество селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при тяжелой, не поддающейся лечению депрессии». Южноафриканский медицинский журнал. 87 (4 Прил.): 534–7, 540. PMID  9180827.
  8. ^ а б Димитриу Е.С., Димитриу К.Э. (декабрь 1998 г.). «Буспироновое усиление антидепрессивной терапии». Журнал клинической психофармакологии. 18 (6): 465–9. Дои:10.1097/00004714-199812000-00009. PMID  9864079.
  9. ^ а б Аппельберг Б.Г., Сювэлахти Е.К., Коскинен Т.Э., Мехтонен О.П., Мухонен Т.Т., Науккаринен Х.Х. (июнь 2001 г.). «Пациенты с тяжелой депрессией могут получить пользу от увеличения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина буспироном: результаты плацебо-контролируемого рандомизированного двойного слепого исследования с применением плацебо». Журнал клинической психиатрии. 62 (6): 448–52. Дои:10.4088 / JCP.v62n0608. PMID  11465522.
  10. ^ а б Ямада К., Яги Г., Канба С. (апрель 2003 г.). «Клиническая эффективность увеличения тандоспирона у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное контролируемое исследование». Психиатрия и клинические неврологии. 57 (2): 183–7. Дои:10.1046 / j.1440-1819.2003.01099.x. PMID  12667165.
  11. ^ Chessick CA, Allen MH, Thase M и др. (2006). «Азапирон при генерализованном тревожном расстройстве». Отзывы (3): CD006115. Дои:10.1002 / 14651858.CD006115. PMID  16856115.
  12. ^ Масдракис В.Г., Турик Д., Болдуин Д.С. (20 сентября 2013 г.). «Фармакологическое лечение социального тревожного расстройства». Тревожные расстройства. Современные тенденции в фармакопсихиатрии. 29. С. 144–53. Дои:10.1159/000351960. ISBN  978-3-318-02463-0. PMID  25225024.
  13. ^ Шталь, С.М. Ли-Циммерман, К. (1 мая 2013 г.). «Серотонинергические препараты от депрессии и не только». Curr Drug Targets. 14 (5): 578–85. Дои:10.2174/1389450111314050007. PMID  23531115.
  14. ^ Имаи, H; Таджика, А; Чен, П; Помполи, А; Guaiana, G; Кастеллацци, М; Бигелли, я; Girlanda, F; Барбуи, К; Koesters, M; Cipriani, A; Фурукава, TA (30 сентября 2014 г.). «Азапирон против плацебо при паническом расстройстве у взрослых». Кокрановская база данных систематических обзоров. 9 (9): CD010828. Дои:10.1002 / 14651858.CD010828.pub2. PMID  25268297.
  15. ^ Grover M, Camilleri M (февраль 2013 г.). «Влияние на функции желудочно-кишечного тракта и симптомы серотонинергических психоактивных веществ, используемых при функциональных желудочно-кишечных заболеваниях». J Гастроэнтерол. 48 (2): 177–81. Дои:10.1007 / s00535-012-0726-5. ЧВК  3698430. PMID  23254779.
  16. ^ Ньютон Р. Э., Маруныч Дж. Д., Альдердиче М. Т., Наполиелло М. Дж. (Март 1986 г.). «Обзор профиля побочных эффектов буспирона». Американский журнал медицины. 80 (3B): 17–21. Дои:10.1016 / 0002-9343 (86) 90327-X. PMID  2870641.
  17. ^ Дэвидсон-младший, Фельтнер Д.Е., Дугар А. (2010). «Управление генерализованным тревожным расстройством в первичной медицинской помощи: определение проблем и неудовлетворенных потребностей». Помощник по первичной медицинской помощи J Clin Psychiatry. 12 (2). Дои:10.4088 / PCC.09r00772blu. ЧВК  2911006. PMID  20694114.
  18. ^ «Использование общих основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций: алфавитный список основ вместе с соответствующими МНН».
  19. ^ Сумиёси Т., Мацуи М., Нохара С. и др. (Октябрь 2001 г.). «Повышение когнитивных способностей при шизофрении путем добавления тандоспирона к нейролептическому лечению». Американский журнал психиатрии. 158 (10): 1722–5. Дои:10.1176 / appi.ajp.158.10.1722. PMID  11579010.
  20. ^ Сумиёси Т., Пак С., Джаятилаке К., Рой А., Эртугрул А., Мельцер Х.Й. (сентябрь 2007 г.). «Влияние буспирона, частичного агониста серотонина1A, на когнитивные функции при шизофрении: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Исследование шизофрении. 95 (1–3): 158–68. Дои:10.1016 / j.schres.2007.06.008. PMID  17628435.
  21. ^ Пискулич Д., Олвер Дж. С., Маруфф П., Норман Т. Р. (август 2009 г.). «Лечение когнитивной дисфункции при хронической шизофрении путем усиления атипичных антипсихотических средств буспироном, частичным агонистом рецепторов 5-HT (1A)». Психофармакология человека. 24 (6): 437–46. Дои:10.1002 / л. 1046. PMID  19637398.
  22. ^ «Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций» (PDF). 2004. Архивировано с оригинал (PDF) на 2011-07-22. Получено 1 апреля 2010.
  23. ^ а б Хамик; Оксенберг, Д; Fischette, C; Перутка, SJ (1990). «Анализ взаимодействия тандоспирона (SM-3997) с сайтами связывания рецепторов нейромедиаторов». Биологическая психиатрия. 28 (2): 99–109. Дои:10.1016 / 0006-3223 (90) 90627-Е. PMID  1974152.
  24. ^ Барнс Н.М., Косталл Б., Домени А.М. и др. (Сентябрь 1991 г.). «Эффекты умеспирона как потенциального анксиолитического и антипсихотического средства». Фармакология, биохимия и поведение. 40 (1): 89–96. Дои:10.1016 / 0091-3057 (91) 90326-В. PMID  1685786.
  25. ^ Алениус С., Вейкстрём А. (ноябрь 1992 г.). «Смешанные агонистические-антагонистические свойства умеспирона на неостриатальных дофаминовых рецепторах в отношении его поведенческих эффектов у крыс». Европейский журнал фармакологии. 222 (1): 69–74. Дои:10.1016 / 0014-2999 (92) 90464-Ф. PMID  1361441.
  26. ^ Сумиёси Т., Сузуки К., Сакамото Х. и др. (Февраль 1995 г.). «Атипичность некоторых антипсихотических средств на основании занятости рецепторов дофамина-D2 и серотонина-5HT2 in vivo». Нейропсихофармакология. 12 (1): 57–64. Дои:10.1016 / 0893-133X (94) 00064-7. PMID  7766287.
  27. ^ Weiner DM, Burstein ES, Nash N, et al. (Октябрь 2001 г.). «Обратные агонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 2А в качестве антипсихотических средств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 299 (1): 268–76. PMID  11561089.
  28. ^ Хиросе А., Като Т., Оно Й и др. (Июль 1990 г.). «Фармакологическое действие SM-9018, нового нейролептического препарата с сильным антагонистическим действием в отношении 5-гидрокситриптамина 2 и допамина 2». Японский журнал фармакологии. 53 (3): 321–9. Дои:10.1254 / jjp.53.321. PMID  1975278.
  29. ^ Като Т., Хиросэ А., Оно Й, Симидзу Х, Танака Х, Накамура М. (декабрь 1990 г.). «Профиль связывания SM-9018, нового кандидата на антипсихотические препараты». Японский журнал фармакологии. 54 (4): 478–81. Дои:10.1254 / jjp.54.478. PMID  1982326.
  30. ^ Одагаки Ю., Тоошима Р. (2007). «Агонистические свойства рецепторов 5-HT1A нейролептиков, определяемые связыванием [35S] GTPgammaS в мембранах гиппокампа крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология. 34 (5–6): 462–6. Дои:10.1111 / j.1440-1681.2007.04595.x. PMID  17439416.
  31. ^ Рот Б.Л., Тандра С., Берджесс Л.Х., Сибли Д.Р., Мельцер Г.Ю. (август 1995 г.). «Аффинность связывания с рецептором допамина D4 не делает различия между типичными и атипичными антипсихотическими препаратами». Психофармакология. 120 (3): 365–8. Дои:10.1007 / BF02311185. PMID  8524985.
  32. ^ Херрик-Дэвис К., Гринде Е., Тейтлер М. (октябрь 2000 г.). «Обратная агонистическая активность атипичных антипсихотических препаратов в отношении рецепторов 5-гидрокситриптамина2C человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 295 (1): 226–32. PMID  10991983.
  33. ^ Rauly-Lestienne I, Boutet-Robinet E, Ailhaud MC, Newman-Tancredi A, Cussac D (октябрь 2007 г.). «Дифференциальный профиль типичных, атипичных антипсихотиков и нейролептиков третьего поколения на человеческих рецепторах 5-HT7a, связанных с аденилатциклазой: определение свойств агонистов и обратных агонистов». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 376 (1–2): 93–105. Дои:10.1007 / s00210-007-0182-6. PMID  17786406.
  34. ^ Itzhak Y, Ruhland M, Krähling H (февраль 1990 г.). «Связывание умеспирона с сигма-рецептором: доказательства множественных состояний сродства». Нейрофармакология. 29 (2): 181–4. Дои:10.1016 / 0028-3908 (90) 90058-У. PMID  1970425.
  35. ^ Kennett GA, Dourish CT, Curzon G (февраль 1987 г.). «Антидепрессантоподобное действие агонистов 5-HT1A и обычных антидепрессантов на животной модели депрессии». Европейский журнал фармакологии. 134 (3): 265–74. Дои:10.1016/0014-2999(87)90357-8. PMID  2883013.
  36. ^ Блиер П., Уорд Н.М. (февраль 2003 г.). «Есть ли роль агонистов 5-HT1A в лечении депрессии?». Биологическая психиатрия. 53 (3): 193–203. Дои:10.1016 / S0006-3223 (02) 01643-8. PMID  12559651.
  37. ^ Робинсон Д.С., Рикелс К., Файнер Дж. И др. (Июнь 1990 г.). «Клинические эффекты частичных агонистов 5-HT1A при депрессии: комплексный анализ буспирона в лечении депрессии». Журнал клинической психофармакологии. 10 (3 Прил.): 67S – 76S. Дои:10.1097/00004714-199006001-00013. PMID  2198303.
  38. ^ Bielski RJ, Cunningham L, Horrigan JP, Londborg PD, Smith WT, Weiss K (апрель 2008 г.). «Гепирон пролонгированного высвобождения в лечении взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах». Журнал клинической психиатрии. 69 (4): 571–7. Дои:10.4088 / jcp.v69n0408. PMID  18373383.
  39. ^ а б Koek W, Patoiseau JF, Assié MB, et al. (Октябрь 1998 г.). «F 11440, мощный, селективный, высокоэффективный агонист рецептора 5-HT1A с выраженным анксиолитическим и антидепрессивным потенциалом». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 287 (1): 266–83. PMID  9765347.
  40. ^ а б Кук В., Вашер Б., Коси С. и др. (Май 2001 г.). «Активация рецептора 5-HT1A и эффекты, подобные антидепрессанту: F 13714 обладает высокой эффективностью и выраженным антидепрессивным потенциалом». Европейский журнал фармакологии. 420 (2–3): 103–12. Дои:10.1016 / S0014-2999 (01) 01011-1. PMID  11408031.
  41. ^ а б Prinssen EP, Colpaert FC, Koek W (октябрь 2002 г.). «Активация рецептора 5-HT1A и антикаталептические эффекты: высокоэффективные агонисты максимально подавляют каталепсию, вызванную галоперидолом». Европейский журнал фармакологии. 453 (2–3): 217–21. Дои:10.1016 / S0014-2999 (02) 02430-5. PMID  12398907.
  42. ^ а б Maurel JL, Autin JM, Funes P, Newman-Tancredi A, Colpaert F, Vacher B (октябрь 2007 г.). «Высокоэффективные агонисты 5-HT1A для лечения антидепрессантами: новые возможности». Журнал медицинской химии. 50 (20): 5024–33. Дои:10.1021 / jm070714l. PMID  17803293.
  43. ^ Холланд Р.Л., Веснес К., Дитрих Б. (1994). «Фармакология человека однократной дозы umespirone». Европейский журнал клинической фармакологии. 46 (5): 461–8. Дои:10.1007 / bf00191912. PMID  7957544.
  44. ^ Патент США 5431922, Nicklasson AGM, "Способ введения буспирона", выпущенный 11 июля 1995 г., присвоенный компании Bristol-Myers Squibb. Url =http://www.google.com/patents/US5431922 
  45. ^ а б Manahan-Vaughan D, Anwyl R, Rowan MJ (декабрь 1995 г.). «Метаболит азапирона 1- (2-пиримидинил) пиперазин подавляет возбуждающую синаптическую передачу в гиппокампе бдительной крысы через рецепторы 5-HT1A». Европейский журнал фармакологии. 294 (2–3): 617–24. Дои:10.1016/0014-2999(95)00605-2. PMID  8750726.
  46. ^ а б Блиер П., Кюре О, Шапут И, де Монтиньи С. (июль 1991 г.). «Тандоспирон и его метаболит, 1- (2-пиримидинил) -пиперазин - II. Влияние острого введения 1-PP и длительного приема тандоспирона на норадренергическую нейротрансмиссию». Нейрофармакология. 30 (7): 691–701. Дои:10.1016 / 0028-3908 (91) 90176-С. PMID  1681447.
  47. ^ Лешер В., Витте Ю., Фредов Дж., Трабер Дж., Глейзер Т. (сентябрь 1990 г.). «Поведенческие реакции на 8-OH-DPAT, ипсапирон и новый агонист рецептора 5-HT1A Bay Vq 7813 у свиней». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 342 (3): 271–7. Дои:10.1007 / bf00169437. PMID  2149168.
  48. ^ Зудевельд К.П., Русич-Павлетич Дж., Маас Х.Д., Пелетье Л.А., Ван дер Грааф PH, Данхоф М. (декабрь 2002 г.). «Фармакокинетико-фармакодинамическое моделирование буспирона и его метаболита 1- (2-пиримидинил) пиперазина у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 303 (3): 1130–7. Дои:10.1124 / jpet.102.036798. PMID  12438536.