Кутамесин - Cutamesine

Кутамесин
SA 4503.png
Имена
Название ИЮПАК
1- [2- (3,4-диметоксифенил) этил] -4- (3-фенилпропил) пиперазин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
UNII
Характеристики
C23ЧАС32N2О2
Молярная масса368.521 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Кутамесин (SA 4503) является синтетическим сигма рецептор агонист что избирательно для σ1 рецептор, а шаперонный белок в основном встречается в эндоплазматический ретикулум ячеек в Центральная нервная система.[1][2][3][4] Эти σ1 рецепторы играют ключевую роль в модуляции Ca2+ релиз и апоптоз.[3] Кутамезин активирует σ1 рецептор связан с различными физиологическими явлениями в ЦНС, включая активацию нейронов, высвобождающих дофамин, и репрессию пути MAPK / ERK.[5][6]

Структура

Молекулярная формула кутамезина - C23ЧАС32N2О2.[2] Этот конкретный агонист является пиперазин, что означает, что его основная функциональная группа представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя противоположно расположенными атомами азота. Две феналкильные группы действуют как заместители для двух атомов азота. Фенэтильная группа имеет метоксигруппы в положениях 3 и 4 ароматического кольца, тогда как фенпропильная группа не имеет присоединенных дополнительных функциональных групп.

Кутамезин (желтый) проявляет преимущественное связывание с рецептором сигма-1 (синий). Пиперазиновое кольцо взаимодействует с сайтом связывания амина (зеленый), а феналкильные группы взаимодействуют с двумя из трех гидрофобных карманов (красный).

Близость

Причины близости

3,4-метоксигруппы, расположенные на фенетильной группе, играют важную роль в σ сродство связывания рецептора, с изменениями, внесенными в эти группы, что приводит к изменениям сродства к σ1.[7] Сменные боковые группы, обладающие наибольшим стерическая масса имеют самое низкое сродство к связыванию σ1 рецептор.[7] Атомы азота в молекуле играют центральную роль в ее сродстве, поскольку удаление этих атомов азота приводит к отсутствию сродства к σ1.[8] N (b) - азот в пиперазине, присоединенный к самому длинному заместителю, - играет гораздо большую роль в аффинности связывания, чем N (a).[8] Сигма-рецепторы определяются наличием одного сайта связывания амина и трех гидрофобных сайтов связывания поблизости в области связывания лиганда.[4] Таким образом, атом N (b) в центральном пиперазиновом кольце служит для взаимодействия с сайтом связывания амина, а две фенетильные группы служат для заполнения двух из трех гидрофобных карманов.[3]

Обязательные тенденции

Кутамезин проявляет высокое сродство к связыванию σ1, со значительно сниженным сродством к σ2 рецептора.[9] Он действует как конкурентный ингибитор (+) - [3H] пентазоцина.[9] Галоперидол и NE-100 противодействуют холинергическим (ацетилхолин ) облегчение.[9] Кутамезин, вероятно, не взаимодействует напрямую с холинергическими рецепторами, поскольку его сродство к связыванию с ними практически отсутствует.[10] Он также может связываться с позвоночными эмопамил связывающий белок (EBP).[11] Хотя EBP существует в мозге с меньшей плотностью, чем σ1, кутамезин проявляет более высокое сродство к первым.[11]

Физиологические эффекты

Память и амнезия

Было показано, что кутамезин обладает антиамнестическими свойствами и может использоваться для уменьшения эффектов амнезии, вызванной: Быстрый сон лишение.[12] Снижение функции памяти крыс, вызванное наличием скополамин было показано, что это смягчается введением SA 4503.[13] Активация пути MAPK / ERK (митоген-активируемая протеинкиназа / киназа, регулируемая внеклеточными сигналами) в нейронах подавляется SA 4503, что, в свою очередь, приводит к снижению гибели клеток, связанной со стрессом.[6] Наличие SA 4503 положительно сказывается на количестве активных дофаминергические нейроны в лобная кора, что связано с улучшенной функцией памяти.[5]

Грызуны, которым вводили кутамезин, имели меньшее время неподвижности, чем контрольные.

Депрессия

σ1 представляют интерес для ученых, изучающих неврологию депрессии, поскольку антидепрессанты (AD) обладают высоким сродством к этим рецепторам и σАгонисты рецептора 1, такие как SA 4503, продемонстрировали активность, аналогичную активности AD в испытаниях, не связанных с людьми.[14] Функция дофаминергических систем была связана с эффективностью AD, и многие эксперименты с кутамезином вращались вокруг дофамина.[1] Присутствие SA 4503 связывают с увеличением концентрации дофамина и дигидроксифенилуксусной кислоты (метаболита дофамина) во фронтальной коре головного мозга.[1] Кутамезин может способствовать высвобождению дофамина из пресинаптические нейроны во фронтальной коре.[1] Для грызунов наблюдалась отрицательная корреляция между уровнями SA 4503 и временем неподвижности в течение тест на принудительное плавание.[1]

Сердце

Было показано, что введение кутамезина смягчает эффекты сердечной недостаточности. гипертрофия.[15] Ангиотензия II -индуцированная гипертрофия приводит к снижению АТФ производство и меньший размер митохондрий в кардиомиоциты, а введение SA 4503 возвращает производство АТФ и размер митохондрий к исходному уровню.[15]

Слух

Наличие кутамезина положительно коррелирует с наличием гиппокамп мозговой нейротрофический фактор (БДНФ).[16] Считается, что из-за взаимосвязи между присутствием BDNF и цилиарного нейротрофического фактора и сохранением слуховых нервов кутамезин может оказывать положительное влияние на здоровье улитки.[16] Несмотря на очевидные преимущества лечения кутамезином для слуха, оно не предотвращает потерю слуха в результате старения.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Скуза, Гражина (ноябрь 2003 г.). «Возможная антидепрессивная активность сигма-лигандов». Польский фармакологический журнал. 55 (6): 923–934. ISSN  1230-6002. PMID  14730086.
  2. ^ а б "кутамезин | C23H32N2O2 | ChemSpider". www.chemspider.com. Получено 2019-06-12.
  3. ^ а б c Хаяси, Теруо; Су, Цзун-Пинг (ноябрь 2007 г.). «Шапероны рецепторов сигма-1 на интерфейсе ER-митохондрий регулируют передачу сигналов Ca2 + и выживание клеток». Клетка. 131 (3): 596–610. Дои:10.1016 / j.cell.2007.08.036. PMID  17981125. S2CID  18885068.
  4. ^ а б Weissman, A.D .; Su, T. P .; Hedreen, J.C .; Лондон, Э. Д. (октябрь 1988 г.). «Сигма-рецепторы в посмертном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 247 (1): 29–33. ISSN  0022-3565. PMID  2845055.
  5. ^ а б Skuza, G .; Ведзони, К. (ноябрь 2004 г.). «Поведенческая фармакология σ-лигандов». Фармакопсихиатрия. 37 (S 3): 183–188. Дои:10.1055 / с-2004-832676. ISSN  0176-3679. PMID  15547784.
  6. ^ а б Tuerxun, Tuerhong; Нумакава, Тадахиро; Адачи, Наоки; Кумамару, Эми; Китадзава, Хироми; Кудо, Мотосигэ; Кунуги, Хироши (январь 2010 г.). «SA4503, агонист рецептора сигма-1, предотвращает культивируемые нейроны коры от вызванной окислительным стрессом гибели клеток посредством подавления активации пути MAPK и экспрессии рецептора глутамата». Письма о неврологии. 469 (3): 303–308. Дои:10.1016 / j.neulet.2009.12.013. PMID  20025928. S2CID  20552121.
  7. ^ а б Сюй, Ронг; Господь, Сара А .; Петерсон, Райан М .; Fergason-Cantrell, Emily A .; Рычаг, Джон Р .; Рычаг, Сьюзан З. (январь 2015 г.). «Модификации эфира 1- [2- (3,4-диметоксифенил) этил] -4- (3-фенилпропил) пиперазина (SA4503): влияние на аффинность связывания и селективность для сигма-рецепторов и переносчиков моноаминов». Биоорганическая и медицинская химия. 23 (1): 222–230. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.11.007. ЧВК  4274187. PMID  25468036.
  8. ^ а б Аблордеппи, Сет И; Фишер, Джеймс Б. Гленнон, Ричард А. (август 2000 г.). «Является ли атом азота важным фармакофорным элементом в связывании сигма-лиганда?». Биоорганическая и медицинская химия. 8 (8): 2105–2111. Дои:10.1016 / S0968-0896 (00) 00148-6. PMID  11003156.
  9. ^ а б c Мацуно, Киёси; Накадзава, Минако; Окамото, Кадзуёси; Кавасима, Йоичи; Мита, Широ (июнь 1996 г.). «Связывающие свойства SA4503, нового и селективного агониста рецептора σ1». Европейский журнал фармакологии. 306 (1–3): 271–279. Дои:10.1016/0014-2999(96)00201-4. PMID  8813641.
  10. ^ Хоран, Брайан; Гиффорд, Эндрю Н .; Мацуно, Киёси; Мита, Широ; Эшби, Чарльз Р. (октябрь 2002 г.). «Влияние SA4503 на электрически вызванное высвобождение 3H-ацетилхолина из срезов мозга полосатого тела и гиппокампа крысы». Синапс. 46 (1): 1–3. Дои:10.1002 / син. 10107. ISSN  0887-4476. PMID  12211092.
  11. ^ а б Тоёхара, июнь; Саката, Мунэюки; Ishiwata, Kiichi (октябрь 2012 г.). «Повторная оценка in vivo селективности [11C] SA4503 к рецепторам σ1 в головном мозге: вклад белка, связывающего эмопамил». Ядерная медицина и биология. 39 (7): 1049–1052. Дои:10.1016 / j.nucmedbio.2012.03.002. PMID  22497960.
  12. ^ Рамакришнан, Ниша К .; Шеперс, Марианна; Луурцема, Герт; Nyakas, Csaba J .; Elsinga, Philip H .; Ишивата, Киичи; Dierckx, Rudi A. J. O .; ван Ваард, Арен (июнь 2015 г.). «Кутамесин преодолевает потерю памяти, вызванную депривацией быстрого сна: связь с занятостью рецептора сигма-1». Молекулярная визуализация и биология. 17 (3): 364–372. Дои:10.1007 / s11307-014-0808-2. ISSN  1536-1632. PMID  25449772. S2CID  826030.
  13. ^ Мацуно, Киёси; Сенда, Тошихико; Кобаяси, Тэцуя; Окамото, Кадзуёси; Наката, Кацухико; Мита, Широ (февраль 1997 г.). «SA4503, новый усилитель познавательной способности, с агонистическими свойствами рецептора σ1». Поведенческие исследования мозга. 83 (1–2): 221–224. Дои:10.1016 / S0166-4328 (97) 86074-3. PMID  9062689. S2CID  54240821.
  14. ^ Rogó, Zofia; Скуза, Гражина; Май, Ежи; Даниш, Войцех (июнь 2002 г.). «Синергетический эффект неконкурентоспособных антагонистов рецепторов NMDA и антидепрессантов в тесте принудительного плавания на крысах». Нейрофармакология. 42 (8): 1024–1030. Дои:10.1016 / S0028-3908 (02) 00055-2. PMID  12128003. S2CID  20376278.
  15. ^ а б Хирано, Кохга; Тагашира, Хидеаки; Фукунага, Кодзи (2014). «Кардиозащитный эффект селективного агониста рецептора сигма-1, SA4503». Якугаку Засши. 134 (6): 707–713. Дои:10.1248 / yakushi.13-00255-3. ISSN  0031-6903. PMID  24882645.
  16. ^ а б c Ямасита, Дайсуке; Сунь, Гуан-вэй; Цуй, Юн; Мита, Широ; Оцуки, Наоки; Канзаки, Шо; Нибу, Кен-ичи; Огава, Каору; Мацунага, Тацуо (май 2015 г.). «Нейропротекторные эффекты кутамезина, лиганда шаперона рецептора сигма-1, против потери слуха, вызванной шумом: кутамезин защищает от потери слуха». Журнал неврологических исследований. 93 (5): 788–795. Дои:10.1002 / jnr.23543. PMID  25612541.

внешняя ссылка