Носкапин - Noscapine

Носкапин
Наркотин - Narcotine.svg
Noscapine.png
Клинические данные
Другие именаНаркотин
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Беременность
категория
  • Противопоказано
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S2 (Аптека медицина)
  • ЕС: BE, SE: otc (без рецепта)
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность~30%
Устранение период полураспадаОт 1,5 до 4 часов (в среднем 2,5)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.004.455 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС23NО7
Молярная масса413,421 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Носкапин (также известен как Наркотин, Нектодон, Носпен, Анаркотин и (архаичный) Opiane) это бензилизохинолин алкалоид структурной подгруппы фталидеизохинолинов, выделенной из многих видов семейства Papaveraceae. Он не обладает значительными снотворными, эйфорическими или обезболивающими эффектами, поэтому обладает очень низким потенциалом привыкания.[1] Этот агент в основном используется для противокашлевое средство (подавление кашля) эффекты.

Медицинское использование

Носкапин часто используется как противокашлевое средство медикамент.[2] Однако голландское руководство 2012 г. не рекомендует использовать его для острый кашляющий.[3]

Побочные эффекты

Взаимодействия

Носкапин может усиливать действие центрально седативных веществ, таких как алкоголь и снотворные.[4]

Препарат нельзя принимать ни с какими MAOI (ингибиторы моноаминоксидазы), поскольку могут возникнуть неизвестные и потенциально смертельные эффекты.[нужна цитата ]

Носкапин не следует принимать одновременно с варфарином, поскольку может усилиться антикоагулянтный эффект варфарина.[5]

Механизм действия

Противокашлевые эффекты носкапина, по-видимому, в первую очередь опосредованы его σ – рецептор агонистическая активность. Доказательства этого механизма предполагают экспериментальные данные на крысах. Предварительная обработка с Римказол, σ-специфическая антагонист, вызывает дозозависимое снижение противокашлевой активности носкапина.[6] Известно, что носкапин и его синтетические производные, называемые носкапиноидами, взаимодействуют с микротрубочками и подавляют пролиферацию раковых клеток. [7]

Структурный анализ

В лактон кольцо нестабильно и открывается в основных средах. Противоположная реакция представлена ​​в кислой среде. Связь (C1-C3 '), соединяющая два оптически активных атома углерода, также нестабильна. В водном растворе серная кислота и нагревание распадается на котарнин (4-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидро [1,3] диоксоло [4,5-г] изохинолин) и опиновая кислота (6-формил-2,3-диметоксибензойная кислота). Когда носкапин снижается с помощью цинк /HCl связь C1-C3 'насыщается, и молекула диссоциирует на гидрокотарнин (2-гидроксикотарнин) и меконин (6,7-диметоксиизобензофуран-1 (3ЧАС)-один).

История

Носкапин был впервые выделен и охарактеризован по химическому распаду и свойствам в 1817 году под названием «Наркотин».[8] от Пьер Робике, французский химик из Парижа. Робике провел более 20 лет между 1815 и 1835 годами серию исследований по совершенствованию методов изоляции морфий, а также выделил в 1832 году еще один очень важный компонент опия-сырца, который он назвал кодеин, в настоящее время широко используемый опийный соединение.

Общество и культура

Рекреационное использование

Есть отдельные сообщения об использовании в рекреационных целях лекарства, отпускаемые без рецепта в некоторых странах его можно легко приобрести в местных аптеках без рецепта. Эффект, начинающийся примерно через 45-120 минут после употребления, похож на декстрометорфан и алкогольное опьянение. В отличие от декстрометорфана, носкапин не Антагонист рецептора NMDA.[9]

Носкапин в героине

Носкапин может выжить в производственных процессах героин и его можно найти в уличном героине. Это полезно для правоохранительных органов, так как по количеству загрязнителей можно определить источник изъятых наркотиков. В 2005 г. Вассал, Бельгия средняя концентрация носкапина составляла около 8%.[10]

Носкапин также использовался для выявления потребителей наркотиков, принимающих уличный героин одновременно с назначением врача. диаморфин.[11] Поскольку диаморфин в уличном героине - это то же самое, что и фармацевтический диаморфин, исследование контаминантов - единственный способ проверить, использовался ли уличный героин. Другие загрязнители, используемые в моча образцы наряду с носкапином включают папаверин и ацетилкодеин. Носкапин метаболизируется в организме и сам редко обнаруживается в моче, а присутствует в качестве основных метаболитов. котарнин и меконин. Обнаружение осуществляется газовая хроматография-масс-спектрометрия или жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС), но также можно использовать множество других аналитических методов.

Исследование

Клинические испытания

Эффективность носкапина в лечении некоторых гематологический в клинике исследованы злокачественные новообразования.[12][13] Полиплоидия индукция носкапином наблюдалась in vitro в лимфоцитах человека при высоких дозах (> 30 мкМ); однако системное воздействие низкого уровня, например с лекарствами от кашля, по-видимому, не представляет опасности генотоксичности. Механизм полиплоидия предполагается, что индукция носкапином затрагивает любую хромосому шпиндельный аппарат повреждение или слияние клеток.[14][15]

Восстановление биосинтеза носкапина

Многие из ферментов пути биосинтеза носкапина были выяснены после открытия «опероноподобного кластера» из 10 генов, названного HN1.[16] В 2016 году биосинтетический путь носкапина был восстановлен в дрожжевых клетках,[17] позволяет синтезировать лекарство без необходимости сбора урожая и очистки растительного материала. В 2018 году весь путь носкапина был реконструирован и произведен в дрожжах из простых молекул. Кроме того, в дрожжах была оптимизирована экспрессия белка, что позволило увеличить выработку носкапина в 18000 раз.[18] Есть надежда, что эту технологию можно будет использовать для производства фармацевтических алкалоидов, таких как носкапин, которые в настоящее время экспрессируются со слишком низким выходом. в подорожниках производиться серийно, что позволяет им стать рыночными терапевтическими препаратами.[19]

Смотрите также

  • Нарсеин, менее известный, но родственный алкалоид опия.

использованная литература

  1. ^ Altinoz, M. A .; Topcu, G .; Hacimuftuoglu, A .; Озпинар, А .; Озпинар, А .; Хакер, Э .; Эльмачи, И. (2019). «Носкапин, не вызывающий привыкания опиоид и ингибитор микротрубочек в потенциальном лечении глиобластомы». Нейрохимические исследования. 44 (8): 1796–1806. Дои:10.1007 / s11064-019-02837-х. PMID  31292803. S2CID  195873326.
  2. ^ Сингх, H; Singh, P; Кумари, К; Чандра, А; Дасс, СК; Чандра, Р. (март 2013 г.). «Обзор носкапина и его влияния на метаболизм гема». Текущий метаболизм лекарств. 14 (3): 351–60. Дои:10.2174/1389200211314030010. PMID  22935070.
  3. ^ Verlee, L; Verheij, TJ; Хопстакен, РМ; Prins, JM; Salomé, PL; Биндельс, П.Дж. (2012). «[Краткое изложение практических рекомендаций NHG« Острый кашель »]». Nederlands Tijdschrift для Geneeskunde. 156: A4188. PMID  22917039.
  4. ^ Jasek, W., ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2007/2008). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN  978-3-85200-181-4.
  5. ^ Ohlsson, S .; Holm, L .; Myrberg, O .; Sundström, A .; Юэ, Q. Y. (2008). «Носкапин может усиливать действие варфарина». Британский журнал клинической фармакологии. 65 (2): 277–278. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2007.03018.x. ЧВК  2291222. PMID  17875192.
  6. ^ Камей Дж (1996). «Роль опиоидергических и серотонинергических механизмов при кашле и противокашлевых средствах». Легочная фармакология. 9 (5–6): 349–356. Дои:10.1006 / pulp.1996.0046. PMID  9232674.
  7. ^ Лопус, М; Найк, ПК (2015). «Стремление к динамической цели: носкапиноиды как лекарственные средства против рака, нацеленные на микротрубочки». Pharmacol Rep. 67 (1): 56–62. Дои:10.1016 / j.pharep.2014.09.003. PMID  25560576.
  8. ^ Наблюдения на память М. Сертюрнера, относящегося к анализу опиума, Робике, Annales de Chimie et de Physique, том 5 (1817 г.), стр. 275–278
  9. ^ Черч Дж., Джонс М.Г., Дэвис С.Н., Лодж Д. (июнь 1989 г.). «Противокашлевые агенты как антагонисты N-метиласпартата: дальнейшие исследования». Мочь. J. Physiol. Pharmacol. 67 (6): 561–7. Дои:10.1139 / y89-090. PMID  2673498.
  10. ^ Денуз Р., Дюбуа Н., Шарлье С. (2005). «[Анализ двухлетних изъятий героина в районе Льежа]». Revue Médicale de Liège (На французском). 60 (9): 724–8. PMID  16265967.
  11. ^ Патерсон С., Линцерис Н., Митчелл ТБ, Кордеро Р., Нестор Л., Стренг Дж. (2005). «Валидация методов выявления незаконного употребления героина у пациентов, которым прописан фармацевтический героин для лечения опиоидной зависимости». Зависимость. 100 (12): 1832–1839. Дои:10.1111 / j.1360-0443.2005.01225.x. PMID  16367984.
  12. ^ «Исследование носкапина для пациентов с неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфолейкозом, резистентным к химиотерапии». ClinicalTrials.gov. 22 мая 2014 года.
  13. ^ «Исследование носкапина HCl (CB3304) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой». ClinicalTrials.gov. 7 октября 2016 г.
  14. ^ ID Митчелла, Карлтон Дж. Б., Чан М. Ю., Робинсон А., Сандерленд Дж. (1991). «Индуцированная носкапином полиплоидия in vitro». Еженедельный мутагенез. 6 (12): 1832–1839. Дои:10.1093 / mutage / 6.6.479. PMID  1800895.
  15. ^ Schuler, M .; Muehlbauer, P .; Guzzie, P .; Истмонд, Д.А. (1999). «Носкапина гидрохлорид разрушает митотическое веретено в клетках млекопитающих и вызывает анеуплоидию, а также полиплоидию в культивируемых лимфоцитах человека». Мутагенез. 14 (1): 51–6. Дои:10.1093 / mutage / 14.1.51. PMID  10474821.
  16. ^ Винзер, Тило; Газда, Валерия; Он, Жеси; Камински, Филип; Керн, Марсело; Ларсон, Тони Р .; Ли, Йи; Мид, Фергус; Теодор, Роксана; Vaistij, Fabián E .; Уокер, Кэрол; Bowser, Tim A .; Грэм, Ян А. (29 июня 2012 г.). «Кластер 10-генов Papaver somniferum для синтеза противоракового алкалоида носкапина». Наука. 336 (6089): 1704–1708. Дои:10.1126 / science.1220757. ISSN  1095-9203. PMID  22653730. S2CID  41420733.
  17. ^ Ли, Янран; Смолке, Кристина Д. (5 июля 2016 г.). «Инженерный биосинтез противоракового алкалоида носкапина в дрожжах». Nature Communications. 7: 12137. Дои:10.1038 / ncomms12137. ISSN  2041-1723. ЧВК  4935968. PMID  27378283.
  18. ^ Ли, Янран; Ли, Сиджин; Тодей, Кейт; Тренчард, Исида; Кравенс, Аарон; Смолке, Кристина Д. (24.04.2018). «Полный биосинтез носкапина и галогенированных алкалоидов в дрожжах». Труды Национальной академии наук. 115 (17): E3922 – E3931. Дои:10.1073 / pnas.1721469115. ISSN  0027-8424. ЧВК  5924921. PMID  29610307.
  19. ^ Крис, Хаджо; о'Коннор, Сара Э. (2016-04-01). «Биокатализаторы из растений-производителей алкалоидов». Современное мнение в области химической биологии. 31: 22–30. Дои:10.1016 / j.cbpa.2015.12.006. ISSN  1367-5931. PMID  26773811.