CI-966 - CI-966

CI-966
CI-966.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС21F6NО3
Молярная масса473.415 г · моль−1
3D модель (JSmol )

CI-966 (кодовое название разработки) - это Центральная нервная система депрессант действуя как Ингибитор обратного захвата ГАМК, особенно сильнодействующий и селективный блокиратор из ГАМК транспортер 1 (ГАТ-1) (IC50 = 0,26 мкМ),[1] и, следовательно, косвенный и неизбирательный Рецептор ГАМК полный агонист.[2][3] Он был исследован как потенциальный противосудорожное средство, анксиолитик, и нейропротекторный терапевтическое, но было прекращено во время клинической разработки из-за случаев тяжелых побочные эффекты в более высоких дозах и, следовательно, никогда не продавался.[2]

В фаза I человек клиническое испытание пока разрабатывается для лечения эпилепсия, CI-966 оценивался при дозах 1–10 мг, 25 мг и 50 мг.[4] В то время как дозы 1–10 мг переносились хорошо, доза 25 мг давала дефицит памяти и было обнаружено, что доза 50 мг вызывает «различные тяжелые неврологические и психиатрические симптомы» и «серьезные психотический побочные эффекты »длительной (несколько дней) продолжительности и продемонстрированные« серьезные неблагоприятные симптомы со стороны ЦНС, такие как дефицит памяти, миоклонус и тремор, невосприимчивость и последующие серьезные психологические расстройства ".[2][4][5][6][7] В психотомиметик Сообщается, что эффекты, производимые CI-966, «аналогичны эффектам шизофрения «и покажи» подобное фенотип к тому, что наблюдается с психотомиметиками, которые блокируют эффекты глутамат на Рецептор NMDA ",[8][9] и психиатрические эффекты CI-966 были описаны как сходные с таковыми у пациентов с мания помимо шизофрении.[4] Эти результаты исследования послужили причиной прекращения клинической разработки CI-966.[2][5][7] Кроме того, на основании этих данных препарат был охарактеризован как галлюциноген аналогично сильному ГАМКА рецептор полный агонист мусцимол (компонент галлюциногенных Мухомор мухомор (мухоморы) грибы).[10]

В отличие от CI-966 продаваемый селективный блокатор GAT-1 (и аналог из CI-966) тиагабин Было обнаружено, что в дозировках, в которых он изучался и использовался, он имеет гораздо более низкий, хотя и не отсутствующий, потенциал для тех же побочных эффектов первого, включая психотические реакции.[6] Это может быть связано с различиями в фармакология или эффективность между CI-966 и тиагабином, или может быть объяснена возможностью того, что начальные дозы CI-966, изученные на людях, просто были слишком высокими.[2][11] Помимо тиагабина, продаваемый противосудорожный препарат ГАМК трансаминаза (ГАМК-Т) ингибитор (и, следовательно, также косвенный и неселективный агонист рецептора ГАМК) вигабатрин также был связан с острыми психотическими эпизодами, галлюцинации и другие психические побочные реакции, хотя и реже.[12][13][14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Чикако Танака; Норман Дж. Бауэри (6 декабря 2012 г.). ГАМК: рецепторы, переносчики и метаболизм. Birkhäuser. С. 70–. ISBN  978-3-0348-8990-2.
  2. ^ а б c d е Линда Пуллан; Джитендра Патель (13 ноября 1995 г.). Нейротерапия: новые стратегии. Springer Science & Business Media. С. 93–94, 207–208. ISBN  978-1-59259-466-5.
  3. ^ Грин, А. Ричард; Hainsworth, Atticus H .; Джексон, Дэвид М. (2000). «Потенцирование ГАМК: логический фармакологический подход к лечению острого ишемического инсульта». Нейрофармакология. 39 (9): 1483–1494. Дои:10.1016 / S0028-3908 (99) 00233-6. ISSN  0028-3908. PMID  10854894. S2CID  39073036.
  4. ^ а б c Седман, Аллен Дж .; Gilmet, Gregory P .; Сайед, Альберт Дж .; Посвар, Эдвард Л. (1990). «Первоначальное исследование безопасности и толерантности ингибитора захвата ГАМК, Cl-966: потенциальная роль ГАМК как медиатора в патогенезе шизофрении и мании». Исследования в области разработки лекарств. 21 (3): 235–242. Дои:10.1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.
  5. ^ а б Джи Джек Ли; Э. Дж. Кори (3 апреля 2013 г.). Открытие лекарств: практики, процессы и перспективы. Джон Вили и сыновья. С. 262–. ISBN  978-1-118-35446-9.
  6. ^ а б Уайт, Х.С. (2004). «Первая демонстрация функциональной роли переносчика бетаина / -аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (mGAT2) на основе синергетического противосудорожного действия среди ингибиторов mGAT1 и mGAT2». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 312 (2): 866–874. Дои:10.1124 / jpet.104.068825. ISSN  0022-3565. PMID  15550575. S2CID  30717285.
  7. ^ а б Армер, Ричард (2000). "Ингибиторы селективных переносчиков аминокислот центральной нервной системы млекопитающих". Современная лекарственная химия. 7 (2): 199–209. Дои:10.2174/0929867003375380. ISSN  0929-8673. PMID  10637362.
  8. ^ Ян Эгебьерг; Арне Шоусбо; Повл Крогсгаард-Ларсен (4 октября 2001 г.). Рецепторы и переносчики глутамата и ГАМК: структура, функция и фармакология. CRC Press. С. 419–. ISBN  978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino, M.J .; Davis, R.E .; Meltzer, H .; Knutsen, L.J.S .; Уильямс, М. (2007). "Шизофрения". Комплексная лекарственная химия II: 17–44. Дои:10.1016 / B0-08-045044-X / 00162-0. ISBN  9780080450445.
  10. ^ Холлистер, Лео Э. (1990). «Новый класс галлюциногенов: ГАМК-усиливающие агенты». Исследования в области разработки лекарств. 21 (3): 253–256. Дои:10.1002 / ddr.430210311. ISSN  0272-4391.
  11. ^ Крогсгаард-Ларсен, Повл; Фролунд, Бенте; Фриденванг, Карла (2000). «Ингибиторы захвата ГАМК. Дизайн, молекулярная фармакология и терапевтические аспекты». Текущий фармацевтический дизайн. 6 (12): 1193–1209. Дои:10.2174/1381612003399608. ISSN  1381-6128. PMID  10903390.
  12. ^ Джеймс Уиллмор, L .; Абельсон, Марк Б .; Бен-Менахем, Элинор; Пеллок, Джон М .; Дональд Шилдс, В. (2009). «Вигабатрин: Обновление 2008». Эпилепсия. 50 (2): 163–173. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2008.01988.x. ISSN  0013-9580. PMID  19230067.
  13. ^ Левинсон Д.Ф., Девинский О. (1999). «Психиатрические побочные эффекты при терапии вигабатрином». Неврология. 53 (7): 1503–11. Дои:10.1212 / wnl.53.7.1503. PMID  10534259.
  14. ^ Ферри CD, Робинсон Р.О., Панайотопулос С.П. (1996). «Психотические и тяжелые поведенческие реакции с вигабатрином: обзор». Acta Neurol. Сканд. 93 (1): 1–8. Дои:10.1111 / j.1600-0404.1996.tb00161.x. PMID  8825264. S2CID  40041098.

дальнейшее чтение

  • Борден Л.А., Мурали Дхар Т.Г., Смит К.Э., Вайншанк Р.Л., Бранчек Т.А., Глуховски С. (октябрь 1994 г.). «Тиагабин, SK&F 89976-A, CI-966 и NNC-711 являются селективными в отношении клонированного транспортера ГАМК GAT-1». Европейский журнал фармакологии. 269 (2): 219–24. Дои:10.1016/0922-4106(94)90089-2. PMID  7851497.
  • Филлис Дж. В. (сентябрь 1995 г.). «CI-966, ингибитор захвата ГАМК, противодействует вызванной ишемией дегенерации нейронов у песчанок». Общая фармакология. 26 (5): 1061–4. Дои:10.1016 / 0306-3623 (94) 00270-В. PMID  7557251.
  • Седман, Аллен Дж .; Gilmet, Gregory P .; Сайед, Альберт Дж .; Посвар, Эдвард Л. (1990). «Первоначальное исследование безопасности и толерантности ингибитора захвата ГАМК, Cl-966: потенциальная роль ГАМК как медиатора в патогенезе шизофрении и мании». Исследования в области разработки лекарств. 21 (3): 235–242. Дои:10.1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.