Транспортер ГАМК - GABA transporter

Транспортеры ГАМК (Гамма-аминомасляная кислота транспортеры ) принадлежат к семье нейротрансмиттеры известные как симпортеры натрия,[1] также известен как носитель растворенного вещества 6 (SLC6 ).[2] Это большое семейство нейротрансмиттеров Na+ зависит от концентрации. Они встречаются в различных регионах мозг в разных типах клеток, например нейроны и астроциты.

Эти транспортеры в первую очередь отвечают за регуляцию внеклеточной концентрации ГАМК во время базальной и синаптической активности. Они несут ответственность за создание градиента ГАМК, который определяется мембранный потенциал, а концентрация Na+ и Cl−. Они также присутствуют на плазматическая мембрана нейронов и глия которые помогают определить их функцию регулирования концентрации ГАМК, поскольку они действуют как рецепторы, которые способствуют рециркуляции ГАМК во внеклеточном пространстве.[1] Транспортеры ГАМК являются частой мишенью для противосудорожное средство препараты против судорожных расстройств, таких как эпилепсия.[3]

Типы

Молекулярно-филогенетический анализ семейства транспортеров нейромедиаторов SLC6 в Homo sapiens

Группа транспортеров ГАМК состоит из шести различных транспортеров:

GAT1 и GAT3 являются основными переносчиками ГАМК в головном мозге и спинной мозг, экспрессируется как нейронами, так и некоторыми астроцитами.[4] GAT2 и BGT1 также экспрессируются в головном мозге, но на низких уровнях и в основном в мозговые оболочки. GAT2 также транспортирует таурин, а BGT1 транспортирует бетаин. Эти два транспортера преимущественно выражаются в печень, но также встречаются в почки и, как упоминалось выше, в мозговых оболочках.[4]

Функция

На рисунке изображен ГАМКергический синапс в мозге взрослой крысы, где ГАМК высвобождается экзоцитотически и действует на определенные постсинаптические рецепторы. Сигнал обрывается путем удаления ГАМК из синаптической щели путем транспорта ГАМК обратно в нервный конец с помощью транспортера ГАМК (GAT) 1 плазматической мембраны.

Транспортеры ГАМК в плазматической мембране помогают регулировать концентрацию ГАМК в внеклеточный матрикс путем реабсорбции передатчика и очистки синапс. Они временно связываются с ГАМК во внеклеточном матриксе и перемещают медиатор в цитоплазма. Передатчики ГАМК не разрушаются, а выводятся через транспортеры ГАМК путем реабсорбции из синаптическая щель.[1] При каждом повторном поглощении происходит потеря только 20% передатчиков, в то время как почти 80% перерабатывается.[2] Транспортеры ГАМК плазматической мембраны поддерживают внеклеточную концентрацию ГАМК вблизи синапса, чтобы контролировать активность Рецепторы ГАМК. ГАМКергическая синаптическая передача контролирует генерацию ритмических изменений мембранного потенциала, поскольку переносчики зависят от Na+ и Cl− ионы, входящие и выходящие через мембрану, являются определяющими факторами мембранного потенциала. Эти изменения зависят от точного времени активации рецепторов ГАМК, которые, в свою очередь, зависят от высвобождения и клиренса ГАМК в организме. внеклеточное пространство. Этот повторный захват нейротрансмиттеров играет важную роль в общем процессе синаптической передачи. Транспортер ГАМК - активная система, электрогенный, зависящий от напряжения, который зависит от внутреннего электрохимический градиент ионов Na + вместо АТФ.[5] Он также имеет низкое микромолекулярное сродство к ГАМК с Михаэлис-Ментен постоянная 2,5 мкМ,[1] и требует присутствия ионов Cl- во внеклеточном матриксе. Помощь транспортера ГАМК создает равновесие ГАМК и будет работать в обратном направлении, если необходимо поддерживать базовую концентрацию ГАМК в системе.[1]

Структура

Структура транспортеров семейства Sl6 имеет 20-25% сходство последовательностей с LeuTA.[6] обеспечение эволюционной связи между переносчиком и белком-переносчиком лейцина.[2] Из-за сходства белок LeuTa представляет собой очень близкую матричную модель для более детального изучения переносчиков.[1] Транспортер ГАМК существует в двух разных формах. Транспортеры имеют общую структуру из 12 альфа-спиралей с обоими концами - N-концом и C-концом в цитоплазме с гликозилирование последовательность в трансмембранных спиралях.[7] Они также выставляют лигандный ионный канал свойства, а также свойства тока утечки, зависящие от подложки. Аминокислотная последовательность варьируется от 599 (GAT1) до 700 для транспортеров глицина.[5]

Роль в эпилепсии

Вторичная структура и поверхностное представление LeuTAa. Топология Aquifex aeolicus LeuTAa. Транспортер состоит из 12 трансмембранных областей с цитоплазматическими N- и C-концевыми доменами. TM1 и TM6 ориентированы антипараллельно друг другу и имеют разрывы в своей спиральной структуре примерно на полпути через бислой мембраны. Транспортер имеет две внеклеточные β-нити (зеленые стрелки), четыре внеклеточные и две внутриклеточные спирали.

ГАМК создает тормозной тон в кора головного мозга чтобы уравновесить возбудимость нейронов.[3] Нарушение баланса между возбудимостью и торможением часто приводит к припадки. Чтобы помочь с расстройством эпилепсии, противосудорожное средство разработаны препараты, которые специально атакуют систему ГАМК. Эти препараты часто атакуют переносчики, блокируя их активность, что влияет на возбудимость нейронов. Противосудорожные препараты, такие как Тиагабин атакуют транспортеры ГАМК, подавляя захват нейромедиатора ГАМК. У пациентов с судороги височной доли, наблюдается снижение высвобождения ГАМК из-за нарушения транспортеров. Такие препараты как Вигабатрин вызывают обратные процессы в транспортерах ГАМК, которые увеличивают концентрацию ГАМК в синапсе, что помогает подавлять возбудимость нейронов.[3]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Scimemi A (17 июня 2014 г.). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК». Границы клеточной неврологии. 8: 161. Дои:10.3389 / fncel.2014.00161. ЧВК  4060055. PMID  24987330.
  2. ^ а б c Бернштейн Э.М., Quick MW (январь 1999 г.). «Регулирование транспортеров гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) внеклеточной ГАМК». Журнал биологической химии. 274 (2): 889–95. Дои:10.1074 / jbc.274.2.889. PMID  9873028.
  3. ^ а б c Ричерсон Г.Б., Ву И (2004). Роль транспортера ГАМК при эпилепсии. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Springer США. С. 76–91. ISBN  9781441934185.
  4. ^ а б Чжоу Ю., Данболт, Северная Каролина (11 ноября 2013 г.). «Транспортеры ГАМК и глутамата в мозге». Границы эндокринологии. 4: 165. Дои:10.3389 / fendo.2013.00165. ЧВК  3822327. PMID  24273530.
  5. ^ а б Ed., Egebjerg, Jan, Ed. Schousboe, Arne, Ed. Krogsgaard-Larsen, Povl (2002). Рецепторы и переносчики глутамата и ГАМК: структура, функции и фармакология. Тейлор и Фрэнсис. ISBN  978-0748408818. OCLC  981443324.
  6. ^ Кристенсен А.С., Андерсен Дж., Йоргенсен Т. Н., Соренсен Л., Эриксен Дж., Лоланд С. Дж., Стрёмгаард К., Гетер Ю. (сентябрь 2011 г.). «Транспортеры нейротрансмиттеров SLC6: структура, функция и регуляция». Фармакологические обзоры. 63 (3): 585–640. Дои:10.1124 / пр.108.000869. PMID  21752877.
  7. ^ Gadea A, López-Colomé AM (март 2001 г.). «Глиальные транспортеры глутамата, глицина и ГАМК: II. Транспортеры ГАМК». Журнал неврологических исследований. 63 (6): 461–8. Дои:10.1002 / младший 1040. PMID  11241581.