Альтансерин - Altanserin

Альтансерин
Altanserin.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.071.272 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС22FN3О2S
Молярная масса411.50 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Альтансерин это соединение, которое связывает к 5-HT2А рецептор (5-Гидрокситриптамин (серотонин ) Рецептор 2А). Обозначается изотоп фтор-18 он используется как радиолиганд в позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) исследования мозг, т.е. исследования 5-HT2А нейрорецепторы. Помимо человека нейровизуализация исследования Альтансерин также использовался при изучении крысы.[1][2]

Альтернатива ПЭТ-визуализации 5-HT2А рецептор - это [11C ]волинансерин (MDL-100,907) радиолиганд.18Ф-альтансерин и 3ЧАС -волинансерин показали очень сопоставимое связывание.[3]И альтансерин, и 100 907 леев относятся к 5-HT.2А рецептор антагонисты.[3][18F] -сетоперон также может использоваться в ПЭТ.

Альтернатива ОФЭКТ радиолиганд - это [123Я]-5-I-R91150 антагонист рецепторов.[4]

Быстрый химический синтез фтора-18 и H-2 описан альтансерин с двойной меткой.[5]

Другими лигандами для других частей серотониновой системы, используемых в исследованиях ПЭТ, являются, например, DASB, кетансерин, и WAY-100635.

Картирование человеческого мозга с использованием альтансерина

А ПЭТ сканер. В этих типах сканеров мозга проводятся эксперименты на людях с фтор-18-альтансерином.

По состоянию на 2007 год альтансерин, вероятно, не используется в клинической практике, однако было проведено несколько исследований, основанных на нейровизуализация исследования этого соединения на людях с 1990-х годов.[6][7] В некоторых из этих исследований рассматривались методологические вопросы, такие как воспроизводимость метода[8][9]или стоит ли использовать постоянную инфузию[10] или болюс-инфузия[11] доставка альтансерина.Другие исследования сравнивали альтансерин привязка к предметным переменным, таким как возраст, черта характера и нервно-психическое расстройство.

ПЭТ-сканирование альтансерина показывает высокое связывание в неокортекс. мозжечок часто рассматривается как регион без специфического 5-HT2А связывание и область мозга используется в качестве эталона в некоторых исследованиях, хотя авторадиография исследование обнаружило незначительные уровни 5-HT2А связывание в мозжечке человека,[12]и другие исследования показали сильные иммунореакция против 5-HT2А рецепторный белок у крысы Клетки Пуркинье.[13]

В таблице ниже представлен обзор результатов связывания альтансерина, наблюдаемых в исследованиях с использованием ПЭТ на людях. В исследованиях альтансерина было обнаружено, что связывание уменьшается с увеличением возраст. Это соответствует in vitro исследования 5-HT2А рецептор,[14] а также исследования ПЭТ с другими радиолигандами, которые связываются с рецептором.[15]

Результат для выздоровевших булимия -тип нервная анорексия[16]соответствует результатам ОФЭКТ-исследования пациентов с нервной анорексией, в ходе которого было обнаружено уменьшение лобной, затылочной и теменной коры.[4]Результаты ПЭТ-исследования 5-HT2А в депрессия был смешанным.[17]

Связывание альтансерина также исследовали в двойняшки, где одно исследование показало более высокую корреляцию между парами монозиготных близнецов, чем между парами дизиготных близнецов, что свидетельствует о том, что связывание «строго генетически детерминировано».[18]

Нейровизуализационные исследования альтансерина
ЧтоРезультатСсылка
ПолБолее высокая привязка у мужчин[19]
Индекс массы телаКорреляция в коре[20]
Невротизм (НЕО ПИ-Р )Увеличение фронтолимбической области[21]
синдром ТуреттаУвеличивать[22]
Обсессивно-компульсивное расстройствоУвеличить в хвостатые ядра[23]
(Восстановлено) булимия -тип нервная анорексияУменьшение слева субгениальная поясная извилина, оставили теменная кора и правильно затылочная кора[16]
Униполярная депрессияУменьшение в области правого полушария (заднебоковой орбитофронтальная кора и передний островковая кора )[24]
Сильное депрессивное расстройствоСнижение гиппокамп[25]
Пожилые пациенты с депрессиейСнижение гиппокамп[26]
Пограничное расстройство личностиУвеличить в гиппокамп[27]
ШизофренияНет значительных корковых различий, более высокое связывание в хвостатый[28]
Психическое состояние, подверженное рискуСнижаться[29] Смотрите также[30]
ВозрастСнижаться[31]
ВозрастСнижаться[32]
ВозрастСнижение корковый регионы (кроме затылочный ), увеличить в мозжечок[33]
Легкие когнитивные нарушенияСнижаться[34]
Болезнь АльцгеймераСнижение миндалевидное тело -гиппокамп сложные и корковые области, такие как передняя поясная извилина, боковая височная кора, префронтальная кора и сенсомоторная кора[35]

Синтез

Конденсация этилантранилатов с изотиоцианатами обеспечивает доступ к близкородственному соединению, в котором карбонил в положении 2 заменен на тион.

Синтез альтансерина: Патент США 4522945

Последовательность начинается с алкилирования азота пирролидина в (1) 2-бромэтиламином. Реакция первичного амина в продукте (2) с тиофосген приводит к изотиоцианат производная (3). Реакция этого реакционноспособного промежуточного продукта с метилантранилатом (4) сначала приводит к переходному продукту присоединения (5). Затем он подвергается обычной реакции обмена внутреннего сложного эфира с образованием гетероциклического кольца. Таким образом получают антагонист серотонина. альтансерин (6).

Рекомендации

  1. ^ Лемер C, Кантино Р., Гийом М., Пленево А., Христиан Л. (1991). «Фтор-18-альтансерин: радиолиганд для изучения рецепторов серотонина с помощью ПЭТ: радиоактивная метка и биологическое поведение in vivo у крыс». J. Nucl. Med. 32 (12): 2266–72. PMID  1744713.
  2. ^ Бивер Ф, Лотстра Ф, Монкл М, Дети С., Дамхаут П., Виклер Д., Люксен А., Голдман С. (1997). «Связывание [18F] альтансерина in vivo с рецепторами 5HT2 мозга крысы: пленочное и электронное авторадиографическое исследование». Nucl. Med. Биол. 24 (4): 357–60. Дои:10.1016 / s0969-8051 (97) 00054-1. PMID  9257335.
  3. ^ а б Кристиансен Х., Эльфвинг Б., Пленге П., Пинборг Л. Х., Жиллингс Н., Кнудсен Г. М. (2005). «Характеристики связывания антагонистов 5-HT2A рецепторов альтансерина и MDL 100907». Синапс. 58 (4): 249–57. Дои:10.1002 / син.20205. PMID  16206185. S2CID  19110277.
  4. ^ а б Audenaert K, Van Laere K, Dumont F, Vervaet M, Goethals I, Slegers G, Mertens J, van Heeringen C, Dierckx RA (2003). «Снижение связывания рецептора 5-HT2a у пациентов с нервной анорексией». J. Nucl. Med. 44 (2): 163–9. PMID  12571204.
  5. ^ Тан, Пинг-Чжун; Болдуин, Рональд М .; Фу, Дао; Чарни, Деннис С .; Иннис, Роберт Б. (1999). «Быстрый синтез альтансерина с двойной меткой F-18 и H-2, метаболически устойчивого лиганда ПЭТ для рецепторов 5-HT2a». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов. 42 (5): 457–467. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-1344 (199905) 42: 5 <457 :: AID-JLCR206> 3.0.CO; 2-0. ISSN  0362-4803.
  6. ^ Франгуаз Бивер; Серж Гольдман; Андре Люксен; Мишель Монклю; Мануэль Форестини; Жюльен Мендлевич; Франсуаза Лотстра (сентябрь 1994 г.). «Многокомпонентное исследование связывания альтансерина фтора-18 с рецепторами 5HT2 мозга у людей с использованием позитронно-эмиссионной томографии». Европейский журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации. 21 (9): 937–946. Дои:10.1007 / BF00238117. PMID  7995287. S2CID  20200751.
  7. ^ Sadzot B, Lemaire C, Maquet P, Salmon E, Plenevaux A, Degueldre C, Hermanne JP, Guillaume M, Cantineau R, Comar D, et al. (Сентябрь 1995 г.). «Визуализация рецепторов серотонина 5HT2 в мозге человека с использованием позитронно-эмиссионной томографии и нового радиолиганда, [18F] альтансерина: результаты в молодых нормальных контрольных группах». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 15 (5): 787–797. Дои:10.1038 / jcbfm.1995.99. PMID  7673371. S2CID  36870327.
  8. ^ Смит Г.С., Прайс Дж.С., Лопрести Б.Дж., Хуанг Ю., Симпсон Н., Холт Д., Мейсон Н.С., Мельцер С.С., Свит Р.А., Николс Т., Сашин Д., Матис КА (1998). «Тест-ретест вариабельности серотонина 5-HT2А связывание рецептора, измеренное с помощью позитронно-эмиссионной томографии и [18Ф] альтансерин в мозге человека ». Синапс. 30 (4): 380–392. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199812) 30: 4 <380 :: AID-SYN5> 3.0.CO; 2-U. PMID  9826230. S2CID  1297178.
  9. ^ Стивен Хаугбёль; Ларс Х. Пинборг; Харун М. Арфан; Vibe Frøkjær; Джейкоб Мэдсен; Тим Б. Дирби; Клаус Сварир; Гитте М. Кнудсен (июнь 2007 г.). "Воспроизводимость 5-HT2А измерения рецепторов и оценка размера выборки с помощью [18F] ПЭТ-альтансерин с использованием болюсного / инфузионного подхода ». Европейский журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации. 34 (6): 910–915. Дои:10.1007 / s00259-006-0296-y. PMID  17195073. S2CID  1828118.
  10. ^ Кристофер Х. ван Дейк; Пинг-Чжун Тан; Рональд М. Болдуин; Луи А. Амичи; Прадип К. Гарг; Чин К. Нг; Роберт Суфер; Деннис С. Чарни; Роберт Б. Иннис (1 февраля 2000 г.). "ПЭТ Количественное определение 5-HT2А Рецепторы в человеческом мозгу: парадигма постоянной инфузии с [18F] Альтансерин ». Журнал ядерной медицины. 41 (2): 234–241. PMID  10688105.
  11. ^ Ларс Х. Пинборг; Карен Х. Адамс; Клаус Сварир; Сорен Хольм; Стин Дж. Хассельбалч; Стивен Хаугбёль; Джейкоб Мэдсен; Гитте М. Кнудсен (2003). "Количественное определение 5-HT2А Рецепторы в человеческом мозгу, использующие [18F] Альтансерин-ПЭТ и метод болюсной инфузии ». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 23 (8): 985–996. Дои:10.1097 / 01.WCB.0000074092.59115.23. PMID  12902843. S2CID  6262998.
  12. ^ Иствуд С.Л., Бернет П.В., Гиттинс Р., Бейкер К., Харрисон П.Дж. (ноябрь 2001 г.). "Экспрессия серотонина 5-HT2А рецепторы в мозжечке человека и изменения при шизофрении ». Синапс. 42 (2): 104–114. Дои:10.1002 / син.1106. PMID  11574947. S2CID  40304220.
  13. ^ Тору Маэшима, Шуто, Хамада, Сендзаки, Хамагути-Хамада, Ито, Окадо (август 1998 г.). «Иммунореактивность, подобная рецептору серотонина 2А в клетках Пуркинье мозжечка крысы». Письма о неврологии. 252 (1): 72–74. Дои:10.1016 / S0304-3940 (98) 00546-1. PMID  9756362. S2CID  28549709.
  14. ^ Ян О. Маркуссон, Морган, Винблад, Финч (октябрь 1984 г.). «Сайты связывания серотонина-2 в лобной коре и гиппокампе человека. Селективная потеря сайтов S-2A с возрастом». Исследование мозга. 311 (1): 51–56. Дои:10.1016/0006-8993(84)91397-0. PMID  6488044. S2CID  1203974.
  15. ^ Д. Ф. Вонг; и другие. (Декабрь 1984 г.). «Влияние возраста на рецепторы дофамина и серотонина, измеренные с помощью позитронной томографии в живом мозге человека». Наука. 226 (4681): 1393–1396. Bibcode:1984Научный ... 226,1393W. Дои:10.1126 / science.6334363. PMID  6334363. S2CID  24278577.
  16. ^ а б Bailer UF, Price JC, Meltzer CC, Mathis CA, Frank GK, Weissfeld L, McConaha CW, Henry SE, Brooks-Achenbach S, Barbarich NC, Kaye WH (2004). «Изменение связывания рецептора 5-HT (2A) после выздоровления от нервной анорексии булимического типа: отношения к предотвращению вреда и стремлению к похуданию». Нейропсихофармакология. 29 (6): 1143–55. Дои:10.1038 / sj.npp.1300430. ЧВК  4301578. PMID  15054474.
  17. ^ Фудзита М, Чарни Д.С., Иннис РБ (2000). «Визуализация серотонинергической нейротрансмиссии при депрессии: патофизиология гиппокампа может отражать глобальные изменения мозга». Биол. Психиатрия. 48 (8): 801–12. Дои:10.1016 / с0006-3223 (00) 00960-4. PMID  11063976. S2CID  10348049.
  18. ^ Ларс Х. Пинборг, Арфан, Хаугбол, Кивик, Хьельмборг, Сварер, Фрокьяер, Полсон, Холм, Кнудсен (апрель 2008 г.). «Характер связывания рецептора 5-HT2A в человеческом мозге сильно генетически детерминирован». NeuroImage. 40 (3): 1175–80. Дои:10.1016 / j.neuroimage.2007.09.019. PMID  18291676. S2CID  9105318.
  19. ^ Франсуаза Бивер; Франсуаза Лотстра; Мишель Монклю; Дэвид Виклер; Филипп Дамо; Жюльен Мендлевич; Серж Гольдман (февраль 1996 г.). "Половая разница в 5HT2 рецептор в живом мозгу человека ». Письма о неврологии. 204 (1–2): 25–28. Дои:10.1016/0304-3940(96)12307-7. PMID  8929969. S2CID  43416706.
  20. ^ D. Erritzoe; В.Г. Фрокьяер; С. Хаугбол; Л. Марнер; К. Сварер; К. Холст; W.F.C. Бааре; ВЕЧЕРА. Расмуссен; Дж. Мэдсен; и другие. (Май 2009 г.). «Связывание рецептора серотонина 2А в мозге: взаимосвязь с индексом массы тела, употреблением табака и алкоголя». NeuroImage. 46 (1): 23–30. Дои:10.1016 / j.neuroimage.2009.01.050. PMID  19457377. S2CID  26525667.
  21. ^ Вибе Г. Фрёкьер, Мортенсен, Нильсен, Хаугбол, Пинборг, Адамс, Сварер, Хассельбалх, Холм, Полсон, Кнудсен (2008). «Связывание рецептора фронтолимбического серотонина 2А у здоровых субъектов связано с факторами риска личности для аффективного расстройства». Биологическая психиатрия. 63 (6): 569–76. Дои:10.1016 / j.biopsych.2007.07.009. PMID  17884017. S2CID  25979780.
  22. ^ Стивен Хаугбёль, Пинборг Л.Х., Регер Л., Хансен Э.С., Болвиг Т.Г., Нильсен Ф.А., Сварер С., Сковгаард Л.Т., Кнудсен Г.М. (2008). «Церебральный 5-HT2А связывание рецепторов повышено у пациентов с синдромом Туретта ». Международный журнал нейропсихофармакологии. 10 (2): 245–52. Дои:10.1017 / S1461145706006559. PMID  16945163.
  23. ^ К. Х. Адамс, Хансен, Пинборг, Хассельбалх, Сварер, Хольм, Болвиг, Кнудсен (сентябрь 2005 г.). "У пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством повышен 5-HT2А связывание рецепторов в хвостатых ядрах ». Международный журнал нейропсихофармакологии. 8 (3): 391–401. Дои:10.1017 / S1461145705005055. PMID  15801987.
  24. ^ Бивер Ф, Виклер Д., Лотстра Ф, Дамхаут П., Голдман С., Мендлевич Дж. (Ноябрь 1997 г.). «Визуализация рецепторов серотонина 5-HT2 при большой депрессии: очаговые изменения в орбито-островковой коре». Британский журнал психиатрии. 171 (5): 444–448. Дои:10.1192 / bjp.171.5.444. PMID  9463603.
  25. ^ Марк А. Минтун, Иветт И. Шелин, Стивен М. Мёрлейн, Андрей Г. Власенко, Авраам З. Снайдер (Февраль 2004 г.). «Снижение связывания рецептора 5-HT2A в гиппокампе при большом депрессивном расстройстве: измерение in vivo с помощью [18F] позитронно-эмиссионная томография альтансерина ». Биологическая психиатрия. 55 (3): 217–224. Дои:10.1016 / j.biopsych.2003.08.015. PMID  14744461. S2CID  24849671.
  26. ^ Иветт И. Шелин, Минтун, Барч, Уилкинс, Снайдер, Мёрлейн (декабрь 2004 г.). "Снижение 5-HT в гиппокампе2А связывание рецепторов у пожилых пациентов с депрессией, использующих [18F] позитронно-эмиссионная томография альтансерина ». Нейропсихофармакология. 29 (12): 2235–2241. Дои:10.1038 / sj.npp.1300555. PMID  15367923. S2CID  1727523.
  27. ^ Солофф PH, Price JC, Meltzer CC, Fabio A, Frank GK, Kaye WH (2007). «Связывание рецептора 5HT2A увеличивается при пограничном расстройстве личности». Биологическая психиатрия. 62 (6): 580–587. Дои:10.1016 / j.biopsych.2006.10.022. PMID  17448449. S2CID  12109806.
  28. ^ Дэвид Эррицо, Расмуссен, Кристиансен, Фрокьяер, Хаугбол, Пинборг, Бааре, Сварер, Мадсен, Люблин, Кнудсен, Глентой (февраль 2008 г.). «Кортикальный и подкорковый 5-HT2А Связывание рецепторов у нейролептиков-наивных пациентов с шизофренией в первом эпизоде ​​". Нейропсихофармакология. 33 (10): 2435–41. Дои:10.1038 / sj.npp.1301656. PMID  18288096. S2CID  7596368. Электронная публикация перед печатью
  29. ^ Рене Хурлеманн, Андреас Матуш, Кай-Уве Кун, Джулия Бернинг, Дэвид Эльменхорст, Оливер Винц, Хайке Кольш, Карл Зиллес, Михаэль Вагнер, Вольфганг Майер Андреас Бауэр (январь 2008 г.). «5-HT2А плотность рецепторов снижается в психическом состоянии группы риска ». Психофармакология. 195 (4): 579–590. Дои:10.1007 / s00213-007-0921-x. PMID  17899021. S2CID  7784253.
  30. ^ Рене Хурлеманн, Кристиан Бой, Филипп Т. Мейер, Харальд Шерк, Майкл Вагнер, Ханс Херцог, Хайнц Х. Коенен, Кай Вогелей, Питер Фалькай, Карл Зиллес, Вольфганг Майер Андреас Бауэр (декабрь 2005 г.). «Снижение связывания префронтального рецептора 5-HT2A у субъектов с повышенным риском шизофрении». Анатомия и эмбриология. 210 (5–6): 519–523. Дои:10.1007 / s00429-005-0036-2. PMID  16187138. S2CID  4113675.
  31. ^ Розье А., Дюпон П., Пеускенс Дж., Борман Дж., Ванденберге Р., Маес М., де Гроот Т., Шиперс С., Вербрюгген А., Мортельманс Л. (ноябрь 1996 г.). «Визуализация потери рецепторов 5-HT2A с возрастом у здоровых добровольцев с использованием [18F] альтансерина и позитронно-эмиссионной томографии». Психиатрические исследования. 68 (1): 11–22. Дои:10.1016 / S0925-4927 (96) 02806-5. PMID  9027929. S2CID  32317795.
  32. ^ Кэролайн Сидис Мельцер, Гвенн Смит, Джули С. Прайс, Чарльз Ф. Рейнольдс III, Честер А. Матис, Фил Грир, Брайан Лопрести, Марк А. Минтун, Брюс Г. Поллок, Дорон Бен-Элиэзер, Майкл Н. Кэнтуэлл, Уолтер Кэй, Стивен Т. ДеКоски (Ноябрь 1998 г.). "Уменьшение привязки [18F] альтансерин к рецепторам серотонина типа 2А при старении: сохранение эффекта после частичной коррекции объема ». Исследование мозга. 813 (1): 167–171. Дои:10.1016 / S0006-8993 (98) 00909-3. PMID  9824691. S2CID  21884218.
  33. ^ К. Х. Адамс, Пинборг, Сварер, Хассельбалх, Хольм, Хаугбёль, Мадсен, Фрекьяер, Мартини, Полсон, Кнудсен (март 2004 г.). "База данных [18Связывание F] -альтансерина с 5-HT2А рецепторы у нормальных добровольцев: нормативные данные и связь с физиологическими и демографическими переменными ». NeuroImage. 21 (3): 1105–1113. Дои:10.1016 / j.neuroimage.2003.10.046. PMID  15006678. S2CID  24403109.
  34. ^ Hasselbalch SG, Madsen, Svarer, Pinborg, Holm, Paulson, Waldemar, Knudsen (2007). "Пониженный 5-HT2А связывание рецепторов у пациентов с легкими когнитивными нарушениями ». Нейробиология старения. 29 (12): 1830–8. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2007.04.011. PMID  17544547. S2CID  23665678.
  35. ^ Meltzer CC, Price JC, Mathis CA, Greer PJ, Cantwell MN, Houck PR, Mulsant BH, Ben-Eliezer D, Lopresti B, DeKosky ST, Reynolds CF (1 декабря 1999 г.). "ПЭТ-изображение рецепторов серотонина типа 2А при психоневрологических расстройствах в позднем возрасте". Американский журнал психиатрии. 156 (12): 1871–1878. Дои:10.1176 / ajp.156.12.1871 (неактивно 09.11.2020). PMID  10588399.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)