ТИК-301 - TIK-301

ТИК-301
LY-156735.png
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада1 час
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС17ClN2О2
Молярная масса280,757 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

ТИК-301 (LY-156735) является агонист для рецепторы мелатонина MT1 и MT2 который находится в стадии разработки для лечения бессонница и другие нарушения сна.[1] Его агонистическое действие на MT1 и MT2 рецепторы в супрахиазматическое ядро в мозгу позволяет ему действовать как хронобиотик. Он находится в том же классе агонисты рецепторов мелатонина в качестве Рамелтеон и тасимелтеон.

История и развитие

ТИК-301 был впервые разработан в Эли Лилли и Ко в Индианаполисе, IN as LY-156735. В 2002 году он получил лицензию Phase 2 Discovery для дальнейшей коммерциализации и всемирного развития как PD-6735.[2][3] В июле 2007 г. Новый исследуемый препарат (IND) был переведен в Tikvah Therapeutics Inc. в Атланте, штат Джорджия, компанией Phase II Discovery, где он был переименован в TIK-301. В настоящее время там продолжаются клинические испытания.[4][5][6] Поскольку он был продан и выдан сублицензией несколькими компаниями, он может упоминаться всеми тремя именами. Чаще всего его называют ТИК-301.

ТИК-301 находился во II фазе клинические испытания в 2002.[2] В 2004 году ТИК-301 получил обозначение орфанный препарат FDA.[2][7] Ожидается, что в 2005 году ТИК-301 перейдет в фазу III испытаний.[8]

Фармакодинамика

ТИК-301 - неселективный МТ с высоким сродством.1/ Т2 агонист.[9] Исследования показывают, что он более мощный и эффективный, чем мелатонин. Его близость к МП1 аналогичен мелатонину (pKя = 10,38, Кя= 81pM) и его сродство к MT2 немного выше (pKя= 10,38, Кя= 42 пМ).[2][9][10][11][12] Этот энантиомер имел более высокое сродство к сайту связывания по сравнению с рацемической смесью.[2] МТ1/ Т2 Kя коэффициент 1,9.[13] Это небольшое предпочтение MT2 рецептор распространен среди производных мелатонина с хлором.[10][13] Действие ТИК-301 на МТ1 и MT2 рецепторы способствуют его способствующему сну эффектам, поскольку действие мелатонина на те же рецепторы связано с поддержанием нормального цикла бодрствования во сне. Было показано, что TIK-301 в различных дозах эффективен для улучшения сна; существует положительная зависимость доза-ответ между дозой и сокращением латентного периода сна.[14] В EC50 TIK-301 составляет 0,0479 нМ по сравнению с 0,063 нМ для мелатонина.[9] Он также действует как антагонист серотонин рецепторы 5-HT2B и 5-HT2C.[10]

Фармакокинетика

ТИК-301 применяют перорально.[15] По сравнению с мелатонином он в девять раз больше биодоступность и в шесть раз больше площадь под кривой (AUC), что означает, что организм сохраняет больше введенной дозы.[14][15] TIK-301 был обнаружен в плазме крови в течение 10-15 минут после приема разовой пероральной дозы и остается в организме пациента до 12 часов после приема разовой дозы.[14] Концентрации в плазме быстро увеличивались и достигли пика через 1 час после введения дозы, независимо от размера дозы.[14] ТИК-301 период полураспада около 1 часа.[10][14] Этот увеличенный период полураспада может быть частично из-за хлора в его структуре.[12] Константы выведения зависели от дозы, доза 20 мг имела константу выведения, отличную от всех других доз выше 35 мг.[14]

Уход

TIK-301 предназначен для приема по мере необходимости первичная бессонница, нарушения циркадного ритма, депрессия, а также нарушения сна у слепых людей и могут быть использованы для облегчения поздней дискинезии, вызванной нейролептиками, у пациентов с шизофренией.[16] В фаза I В клинических испытаниях было показано, что ТИК-301 эффективен как хронобиотик в дозе 5 мг / л, но не в более низких дозах.[15] В II этап испытание для первичная бессонница, пациенты испытали объективное и субъективное улучшение латентного периода сна при дозах 20 мг (улучшение 31%), 50 мг (32%) и 100 мг (41%).[17] Улучшение задержки сна при дозе 100 мг сравнимо с одобренным FDA. золпидем эффекты.[17] Удивительно, но при приеме перед сном у здоровых пациентов таких эффектов не наблюдалось.[18] В тесте циркадного цикла с фазовым сдвигом TIK-301 показал эффективность в корректировке фазовых сдвигов во всех физиологических системах.[15][19] Хотя было показано, что он эффективен при фазовом сдвиге циркадного ритма и сокращении латентного периода сна, он не помогает поддерживать сон даже в дозах 20 или 200 мг.[12]

В дополнение к снотворному, TIK-301 оказался полезным при лечении других заболеваний. Из-за его сродства к рецепторам серотонина он потенциально может служить в качестве возможного антидепрессанта, как и агомелатин.[9][10][20] TIK-301 также рассматривался для использования у пациентов с легкие когнитивные нарушения (MCI) из-за распространенности нарушения сна.[16] Сообщалось, что TIK-301, а также другие агонисты мелатонина обладают потенциалом для предотвращения или лечения недержания мочи, но не тестировались с этой целью на людях.[21][22] Он также рассматривается как потенциальный терапевтический агент при повреждении спинного мозга (SCI); в низких дозах (10 мг / кг) он был полезен для крыс после SCI, но в более высоких дозах (100 мг / кг) он оказался токсичным.[23]

Побочные эффекты

В испытаниях фазы I не было серьезных и серьезных побочных эффектов, а в нескольких случаях наблюдались легкие побочные эффекты, такие как диарея, конъюнктивит и ларингит.[15][17] В отличие от бензодиазепиновых препаратов для сна, новый механизм действия TIK-301 на рецепторы мелатонина снижает многие общие побочные эффекты препаратов для сна, такие как зависимость. Кроме того, ТИК-301 не имел скрытых, утренних психомоторных нарушений.[17] Несколько пациентов сообщили о случаях сонливость в клинических испытаниях, что согласуется со снотворным действием препарата.[14]

Из-за его специфического действия на рецепторы нет связанных изменений температуры тела, частоты сердечных сокращений или артериального давления, как при применении других препаратов мелатонина.[14][16][17][18]

Рекомендации

  1. ^ http://www.chemdrug.com/databases/8_0_unnmipljvsnjrcxn.html
  2. ^ а б c d е Ривара С., Мор М., Бедини А., Спадони Дж., Тарзия Дж. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: SAR и приложения для лечения расстройств сна и бодрствования». Актуальные темы медицинской химии. 8 (11): 954–68. Дои:10.2174/156802608784936719. PMID  18673165.
  3. ^ Моди С., Ху Й, Хо МК, Вонг Й. (12 августа 2011 г.). Границы открытия лекарств для ЦНС. Электронные книги Бентама. п. 606. ISBN  978-1-60805-159-5.
  4. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. приобретает лекарство в рамках клинической разработки для лечения нарушений сна". Phase 2 Discovery, Inc. приобретает клинический препарат для лечения нарушений сна. Получено 15 марта 2015.
  5. ^ «Tikvah Therapeutics подписывает соглашение о разработке и коммерциализации LY156735, агониста мелатонина второго поколения для лечения нарушений циркадного ритма и сна». Nasdaq Global Newswire. 2007-08-29.
  6. ^ Костюк Н.В., Белякова М.Б., Лещенко Д.В., Жигулина В.В., Миняев М.В. (2014). «Синтетические мелатонинэргические лиганды: достижения и перспективы».. ISRN Биохимия. 2014: 843478. Дои:10.1155/2014/843478. ЧВК  4393004. PMID  25937968.
  7. ^ "Phase 2 Discovery, Inc. получает от FDA статус орфанного лекарства для синтетического аналога мелатонина PD-6735".
  8. ^ "Релиз Phase 2 Discovery, Inc.: клинические испытания лечения нарушений сна завершились успешно".
  9. ^ а б c d Злотос Д.П. (2012). «Недавний прогресс в разработке агонистов и антагонистов рецепторов мелатонина». Современная лекарственная химия. 19 (21): 3532–49. Дои:10.2174/092986712801323153. PMID  22680635.
  10. ^ а б c d е Кароччи А., Каталано А., Sinicropi MS (2014). «Мелатонинергические препараты в разработке». Клиническая фармакология. 6: 127–37. Дои:10.2147 / CPAA.S36600. ЧВК  4172069. PMID  25258560.
  11. ^ Злотос Д.П., Джокерс Р., Секон Е., Ривара С., Витт-Эндерби ПА (апрель 2014 г.). «Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии. 57 (8): 3161–85. Дои:10.1021 / jm401343c. PMID  24228714.
  12. ^ а б c Hardeland R, Poeggeler B (сентябрь 2012 г.). «Мелатонин и синтетические мелатонинергические агонисты: действия и метаболизм в центральной нервной системе». Агенты центральной нервной системы в медицинской химии. 12 (3): 189–216. Дои:10.2174/187152412802430129. PMID  22640220.
  13. ^ а б Чан К.Х., Ху Й., Хо МК, Вонг Й.Х. (2013). «Характеристика замещенных фенилпропиламидов как высокоселективных агонистов рецептора мелатонина MT2». Современная лекарственная химия. 20 (2): 289–300. Дои:10.2174/0929867311320020009. PMID  23131177.
  14. ^ а б c d е ж грамм час Mulchahey JJ, Goldwater DR, Zemlan FP (август 2004 г.). «Единственное слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы для всех групп, посвященное безопасности, переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике аналога мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина». Науки о жизни. 75 (15): 1843–56. Дои:10.1016 / j.lfs.2004.03.023. PMID  15302228.
  15. ^ а б c d е Никельсен Т., Самель А., Вейвода М., Венцель Дж., Смит Б., Герцер Р. (сентябрь 2002 г.). «Хронобиотические эффекты агониста мелатонина LY 156735 после смоделированного 9-часового сдвига по времени: результаты плацебо-контролируемого исследования». Международная хронобиология. 19 (5): 915–36. Дои:10.1081 / cbi-120014108. PMID  12405554. S2CID  10363563.
  16. ^ а б c Кардинали Д.П., Сринивасан В., Бжезинский А., Браун Г.М. (май 2012 г.). «Мелатонин и его аналоги при бессоннице и депрессии». Журнал исследований шишковидной железы. 52 (4): 365–75. Дои:10.1111 / j.1600-079x.2011.00962.x. PMID  21951153. S2CID  139480.
  17. ^ а б c d е Землан Ф. П., Мулчахи Дж. Дж., Шарф МБ, Мэйлебен Д. В., Розенберг Р., Ланкфорд А. (март 2005 г.). «Эффективность и безопасность агониста мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина при первичной бессоннице: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное клиническое испытание». Журнал клинической психиатрии. 66 (3): 384–90. Дои:10.4088 / jcp.v66n0316. PMID  15766306.
  18. ^ а б Турек FW, Gillette MU (ноябрь 2004 г.). «Мелатонин, сон и циркадные ритмы: обоснование разработки конкретных агонистов мелатонина». Снотворное. 5 (6): 523–32. Дои:10.1016 / j.sleep.2004.07.009. PMID  15511698.
  19. ^ Дограмджи К. (август 2007 г.). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс средств, способствующих сну». Журнал клинической медицины сна. 3 (5 Прил.): S17-23. Дои:10.5664 / jcsm.26932. ЧВК  1978320. PMID  17824497.
  20. ^ "ПРЕСС-РЕЛИЗ: Tikvah Therapeutics подписывает соглашение с Phase 2 Discovery". Получено 7 апреля 2015.
  21. ^ Ривара С., Пала Д., Бедини А., Спадони Г. (апрель 2015 г.). «Терапевтическое использование мелатонина и производных мелатонина: обзор патентов (2012-2014)». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 25 (4): 425–41. Дои:10.1517/13543776.2014.1001739. PMID  25579320. S2CID  19644131.
  22. ^ «Патентскоп». https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2014010603&recNum=1&maxRec=&office=&prevFilter=&sortOption=&queryString=&tab=PCT+Biblio. Получено 17 марта 2015. Внешняя ссылка в | сайт = (помощь)
  23. ^ Плата DB, Swartz KR, Scheff N, Roberts K, Gabbita P, Scheff S (июнь 2010 г.). «Аналог мелатонина, бета-метил-6-хлормелатонин, добавки при повреждении спинного мозга». Исследование мозга. 1340: 81–5. Дои:10.1016 / j.brainres.2010.04.047. PMID  20420812. S2CID  27784753.