Рецептор мелатонина - Melatonin receptor

рецептор мелатонина 1А
Идентификаторы
СимволMTNR1A
Ген NCBI4543
HGNC7463
OMIM600665
RefSeqNM_005958
UniProtP48039
Прочие данные
LocusChr. 4 q35.1
рецептор мелатонина 1B
Идентификаторы
СимволMTNR1B
Ген NCBI4544
HGNC7464
OMIM600804
RefSeqNM_005959
UniProtP49286
Прочие данные
LocusChr. 11 q21-q22

Рецепторы мелатонина находятся G-белковые рецепторы (GPCR), которые связывают мелатонин.[1] Были изучены три типа рецепторов мелатонина. клонированный. МТ1 (или же Мел1А или MTNR1A) и MT2 (или же Мел1B или MTNR1B) подтипы рецепторов присутствуют в люди и другие млекопитающие,[2] в то время как дополнительный подтип рецептора мелатонина MT3 (или же Мел1С или MTNR1C) был идентифицирован в амфибия и птицы.[3] Рецепторы имеют решающее значение в сигнальном каскаде мелатонина. В области хронобиологии мелатонин оказался ключевым игроком в синхронизации биологических часов. Секреция мелатонина шишковидная железа циркадный ритмичность регулируется супрахиазматическое ядро (SCN) обнаружен в мозгу. SCN функционирует как регулятор времени для мелатонина; мелатонин затем следует по петле обратной связи, чтобы уменьшить возбуждение нейронов SCN. Рецепторы МТ1 и MT2 контролировать этот процесс.[4] Рецепторы мелатонина находятся по всему телу в таких местах, как мозг, сетчатка глаза, сердечно-сосудистая система, печень и желчный пузырь, толстая кишка, кожа, почки и многие другие.[5] В 2019 году кристаллические структуры МТ1 и MT2 сообщалось.[6][7][8]

История

О мелатонине известно с начала 20-го века благодаря экспериментам, проведенным Кэри П. МакКордом и Флойдом П. Алленом. Два ученых получили экстракт шишковидной железы крупного рогатого скота и заметили его побледнение на коже головастиков. Химическое вещество мелатонин было обнаружено и выделено в шишковидной железе в 1958 году врачом доктором Дж. Аарон Б. Лернер. Доктор Лернер назвал это соединение мелатонином из-за его способности осветлять кожу.[9] Открытие сайтов связывания с высоким сродством для мелатонина было обнаружено в конце 20 века. В эксперименте по поиску этих сайтов связывания использовалась стратегия экспрессионного клонирования для выделения сайта. Рецептор был впервые клонирован из меланофоров Xenopus Laevis. В последние годы исследования мелатонина показали, что он улучшает неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, отек мозга и черепно-мозговые травмы, алкоголизм и депрессия.[9] Кроме того, регулирование аддиктивного поведения было связано с увеличением уровня цАМФ, связанного с рецепторами мелатонина, в мезолимбической дофаминергической системе.[5] Лечение мелатонином также изучалось как средство от нарушенных циркадных ритмов, обнаруживаемых в таких условиях, как нарушение суточного ритма, сменная работа и типы бессонницы.[4]

Функция и регулирование

Общий

Мелатонин выполняет множество функций по всему телу. Хотя его роль в улучшении сна является наиболее известной, мелатонин участвует в широком спектре биологических процессов. Помимо улучшения сна, мелатонин также регулирует секрецию гормонов, ритмы репродуктивной активности, иммунную функцию и циркадные ритмы.[10] Кроме того, мелатонин действует как нейропротекторный, обезболивающее, опухолевое, стимулятор репродуктивной функции и антиоксидант.[5] Мелатонин оказывает противовозбуждающее действие на активность мозга, примером чего является снижение эпилептической активности у детей, то есть он является тормозящим передатчиком.[5] Функциональное разнообразие рецепторов мелатонина определяет диапазон влияния мелатонина на различные биологические процессы. Некоторые функции / эффекты связывания мелатонина с его рецептором были связаны с одной из специфических версий рецептора, который был выделен (MT1, Т2, Т3). Паттерны экспрессии рецепторов мелатонина уникальны. У млекопитающих рецепторы мелатонина находятся в мозг и некоторые периферические органы. Однако существуют значительные различия в плотности и локализации экспрессии рецепторов МТ у разных видов, и рецепторы проявляют разное сродство к разным лигандам.[11]

MT1

Эффект мелатонина, способствующий засыпанию, был связан с активацией МТ.1 рецептор в супрахиазматическое ядро (SCN), который оказывает тормозящее действие на деятельность мозга.[10] В то время как фазовый сдвиг активность мелатонина в значительной степени связана с МТ2 рецептора, есть основания предполагать, что MT1 Рецептор играет роль в процессе перехода к циклам свет-темнота. Это свидетельство получено из эксперимента, в котором дикого типа (WT) мыши и МТ1 нокаутировать (KO) мышам давали мелатонин, и наблюдали за скоростью их уноса.[10] Увлечение наблюдалось ускорение у мышей WT при дозировке мелатонина, но не у MT1 KO мышей, которые приводят к выводу, что MT1 играет роль в фазосдвигающей активности.

Шаблоны выражения
МТ1 Рецептор мелатонина находится на клеточной мембране. У человека он состоит из 351 аминокислоты, которая кодируется в хромосоме 4.[5] Его основная функция здесь - как аденилатциклаза ингибитор, который работает при МП1 связывается с другими G-белки. У людей МТ1 подтип выражается в pars tuberalis из гипофиз, сетчатка и супрахиазматические ядра из гипоталамус, и, скорее всего, находятся в коже человека. По мере старения людей экспрессия MT1 и SCN уменьшается, потому что MT1 скорость реакции снижается и пролактин секреция снижается.[5]

MT2

МТ2 рецептор, как было показано, выполняет несколько функций в организме. У людей МТ2 выражение подтипа в сетчатка наводит на мысль о влиянии мелатонина на сетчатку млекопитающих через этот рецептор. Исследования показывают, что мелатонин ингибирует Са2 + -зависимое высвобождение дофамин.[12] Считается, что действие мелатонина на сетчатку влияет на несколько светозависимых функций, в том числе фагоцитоз и отслаивание диска фотопигмента.[13] Помимо сетчатки этот рецептор экспрессируется на остеобласты и увеличивается при их дифференциации. MT2 регулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов и регулирует их функцию в отложении костной ткани.[нужна цитата ]MT2 передача сигналов также участвует в патогенезе диабет 2 типа. Активация МТ2 рецептор способствует расширение сосудов который снижает температуру тела в конечностях при дневном применении.[5] Наиболее заметные из функций, которые в значительной степени опосредуются МП2 Рецептор - это сдвиг фазы внутренних циркадных часов для вовлечения в естественный цикл света и темноты Земли. Как отмечалось выше, МТ1 рецептор, как было показано, участвует в фазовом сдвиге, но эта роль вторична по отношению к МТ2 рецептор.[10] В экспериментах с МП1 KO мыши (и WT в качестве контроля) как WT, так и MT1 KO-группы проявляли фазосдвигающую активность. С другой стороны, МП2 KO-мыши не могли сдвигать фазу, что свидетельствует о том, что MT2 рецептор необходим для сдвига фазы внутренних циркадных часов.

Шаблоны выражения
МТ2 (клеточная мембрана) выражается в сетчатка, а также встречаются в коже;[5] MT2 мРНК рецептора не была обнаружена гибридизацией in situ в супрахиазматическом ядре крысы или pars tuberalis.[12] МТ2 Рецептор находится в четвертой хромосоме человека и состоит из 351 аминокислоты.[5] В последнее время ученые изучают взаимосвязь между МП2 рецепторные и нарушения сна, беспокойство, депрессия и боль. Поскольку было установлено, что МТ2 рецепторы способствуют регуляции сна через NREMS, и обладает эффектом уменьшения беспокойства, ученые начали рассматривать MT2 как цель лечения вышеупомянутых недугов.[5]

MT3

Пока МТ3 был кратко описан в его потенциальной роли в регулировании давления жидкости внутри глаза, он не имеет такого же значения для критических биологических процессов, как стимулирование сна, двигательная активность и регуляция циркадного ритма, как MT1 и MT2 делать. MT3 также обслуживает детоксикация роль в печени, сердце, кишечнике, почках, мышцах и жирах.

Шаблоны выражения
МТ3 подтип многих позвоночных, не являющихся млекопитающими, экспрессируется в различных областях мозга.[3] MT3 также известен как фермент детоксикации редуктазы (хинонредуктаза 2).[5] Фермент находит свое применение в основном в «печени, почках, сердце, легких, кишечнике, мышцах и коричневой жировой ткани» ... и существуют значительные исследования, подтверждающие утверждение, что MT3 помогает регулировать давление, возникающее внутри глаза.[5]

Связывание мелатонина

Рецепторы мелатонина MT1 и MT2 находятся Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), которые обычно прикрепляются к поверхности клетки, так что они могут получать внешние сигналы мелатонина. Связывание мелатонина с МТ1 рецептор приводит к подавлению продукции цАМФ и Протеинкиназа А (ПКА).[5] Хотя также показано, что активация рецептора МТ2 ингибирует продукцию цАМФ, она дополнительно ингибирует продукцию цГМФ.[5] Связывание мелатонина с МТ1 и MT2 рецепторы - это только один из путей, по которым он проявляет свое влияние. Помимо связывания с мембраносвязанными GPCR (MT1 и MT2) мелатонин также связывается с внутриклеточными и ядерными рецепторами.

Регулирование рецепторов мелатонина

Различные типы рецепторов мелатонина регулируются по-разному. Когда МТ1 рецептор подвергается типичному уровню мелатонина, нет изменений в плотности рецептора клеточной мембраны, сродство к субстрат, или функциональная чувствительность.[10] Однако та же тенденция не отображается в МП.2 рецепторы. Введение типичных уровней мелатонина привело к удалению MT2 рецепторы от мембраны (интернализация) и снижение чувствительности рецептора к мелатонину.[10] Эти ответы помогают МП2 рецептор выполняет свою роль в фазовом сдвиге циркадные часы регулируя чувствительность и доступность популяции МТ2 к мелатонину. Эта десенсибилизация и / или интернализация характерны для многих GPCR. Часто связывание мелатонина с МТ2 и последующая десенсибилизация может привести к интернализации этого рецептора, что снижает доступность мембраносвязанного рецептора мелатонина, что будет препятствовать тому, чтобы дополнительный мелатонин имел столь же устойчивый эффект, как первоначальное применение.[10] Поскольку у обоих этих подтипов рецепторов есть регулярные ритмы, интернализация и, как следствие, снижение доступности рецепторов после введения типичных уровней мелатонина будет эффективно сдвигать фазу этого ритма в МТ.2. Поведение каждого из этих рецепторов при длительном воздействии их главного агониста - мелатонина - указывает на функции, для которых каждый из них имеет решающее значение.

Роль в циркадных ритмах

Поскольку SCN отвечает за производство мелатонина шишковидная железа, он создает петлю обратной связи, которая регулирует выработку мелатонина в соответствии с главными циркадными часами.[10] Как обсуждалось ранее, МТ1 рецептор в основном считается основным фактором, способствующим засыпанию, а МТ2 рецептор наиболее сильно связан с активностью сдвига фазы. Оба основных подтипа рецептора мелатонина экспрессируются в относительно больших количествах в SCN, что позволяет им обоим регулировать циклы сна-бодрствования и вызывают фазовый сдвиг в ответ на естественные циклы свет-темнота.[10] Это функциональное разнообразие рецепторов мелатонина помогает дать SCN способность не только сохранять около 24-часового времени и вовлекаться в точно 24-часовой период, но также регулировать, среди других факторов, бодрствование и активность на протяжении этого цикла.

Дисфункция и дополнительный прием мелатонина

Роль мелатонина как гормона в организме является его наиболее широко известной и основной целью дополнительного мелатонина. Многие люди, которые борются с засыпанием, принимают добавки мелатонина, которые помогают им уснуть. Однако влияние мелатонина на организм простирается гораздо дальше, чем простое улучшение сна. Мелатонин также был описан как «клеточный протектор». Исследования показали, что более высокие циркадные уровни мелатонина соответствуют более низким показателям рака груди, в то время как аномально низкие уровни мелатонина в сыворотке могут увеличить вероятность развития рака груди у женщины.[нужна цитата ] Нерегулярные / аритмичные уровни мелатонина, помимо рака, связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний.[14]

Селективные лиганды

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Репперт С.М. (декабрь 1997 г.). «Рецепторы мелатонина: молекулярная биология нового семейства рецепторов, связанных с G-белком». Журнал биологических ритмов. 12 (6): 528–31. Дои:10.1177/074873049701200606. PMID  9406026. S2CID  6501856.
  2. ^ Репперт С.М., Уивер Д.Р., Годсон С. (март 1996 г.). «Рецепторы мелатонина выходят в свет: клонирование и классификация подтипов». Тенденции в фармакологических науках. 17 (3): 100–2. Дои:10.1016/0165-6147(96)10005-5. PMID  8936344.
  3. ^ а б Сагден Д., Дэвидсон К., Хаф К.А., Тех М.Т. (октябрь 2004 г.). «Мелатонин, рецепторы мелатонина и меланофоры: трогательная история». Исследование пигментных клеток. 17 (5): 454–60. Дои:10.1111 / j.1600-0749.2004.00185.x. PMID  15357831.
  4. ^ а б Дограмджи К. (август 2007 г.). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс средств, способствующих сну». Журнал клинической медицины сна. 3 (5 Прил.): S17-23. Дои:10.5664 / jcsm.26932. ЧВК  1978320. PMID  17824497.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Эмет М., Озджан Х., Озель Л., Яйла М., Халиджи З., Хаджимуфтуоглу А. (июнь 2016 г.). «Обзор мелатонина, его рецепторов и лекарств». Евразийский медицинский журнал. 48 (2): 135–41. Дои:10.5152 / eurasianjmed.2015.0267. ЧВК  4970552. PMID  27551178.
  6. ^ Стауч Б., Йоханссон Л.С., Маккорви Д.Д., Патель Н., Хан Г.В., Хуанг XP и др. (2019). «Структурные основы распознавания лиганда на рецепторе мелатонина МТ 1 человека». Природа. 569 (7755): 284–288. Дои:10.1038 / с41586-019-1141-3. ЧВК  6696938. PMID  31019306.
  7. ^ Johansson LC, Stauch B., McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP и др. (2019). «Структуры XFEL человеческого рецептора мелатонина MT 2 раскрывают основу селективности подтипа». Природа. 569 (7755): 289–292. Дои:10.1038 / s41586-019-1144-0. ЧВК  6589158. PMID  31019305.
  8. ^ Стаух Б., Йоханссон Л.С., Черезов В. (2019). «Структурные исследования рецепторов мелатонина». Журнал FEBS. 287 (8): 1496–1510. Дои:10.1111 / фев.15128. ЧВК  7174090. PMID  31693784.
  9. ^ а б Злотос Д.П., Джокерс Р., Секон Е., Ривара С., Витт-Эндерби ПА (апрель 2014 г.). «Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии. 57 (8): 3161–85. Дои:10.1021 / jm401343c. PMID  24228714.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я Дубокович М.Л. (декабрь 2007 г.). «Рецепторы мелатонина: роль в регуляции сна и циркадного ритма». Медицина Сна. 8 Дополнение 3: 34–42. Дои:10.1016 / j.sleep.2007.10.007. PMID  18032103.
  11. ^ Морган П.Дж., Барретт П., Хауэлл Х.Э., Хеллиуэлл Р. (февраль 1994 г.). «Рецепторы мелатонина: локализация, молекулярная фармакология и физиологическое значение». Neurochemistry International. 24 (2): 101–46. Дои:10.1016/0197-0186(94)90100-7. PMID  8161940. S2CID  26865785.
  12. ^ а б Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF (сентябрь 1995 г.). «Молекулярная характеристика второго рецептора мелатонина, экспрессируемого в сетчатке и мозге человека: рецептор мелатонина Mel1b». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (19): 8734–8. Bibcode:1995PNAS ... 92.8734R. Дои:10.1073 / пнас.92.19.8734. ЧВК  41041. PMID  7568007.
  13. ^ Besharse JC, Dunis DA (март 1983 г.). «Метоксииндолы и метаболизм фоторецепторов: активация шеддинга палочек». Наука. 219 (4590): 1341–3. Bibcode:1983Научный ... 219.1341Б. Дои:10.1126 / science.6828862. PMID  6828862.
  14. ^ Pévet P (октябрь 2016 г.). «Рецепторы мелатонина как терапевтические мишени в супрахиазматическом ядре». Мнение экспертов о терапевтических целях. 20 (10): 1209–18. Дои:10.1080/14728222.2016.1179284. PMID  27082492. S2CID  25868288.

внешняя ссылка