У млекопитающих есть четыре члена семейства рецепторов, активируемых протеазой (PAR): PAR1 - кодируется геном F2R, PAR2 - F2RL1, PAR3 - F2RL2 и PAR4 - F2RL3, все эти гены имеют локус на хромосома 5 кроме PAR4, который включен хромосома 19. Они также являются членами семимембранной Рецептор, связанный с G-белком надсемейства и выражены по всему телу.[2]
История
PAR1 был впервые описан в 1991 г. на тромбоцитах человека как рецептор тромбина.[3] В 1994 году был открыт еще один член этого семейства, С. Нистедт, назвал его просто рецептор 2, активируемый протеиназой.[4] Эксперименты на F2R нокаутные мыши затем привело к открытию PAR3[5] и PAR4.[6]
Активация
Передача сигнала при активации PAR
Рецепторы, активируемые протеазой, являются неотъемлемой частью мембранные белки которые связаны с G-белки и активируются путем специфического расщепления амино-концевой последовательности, которая раскрывает новую N-концевую последовательность, функционирующую как связанный лиганд, который связывает консервативную область внеклеточной петли 2 (ECL2). Такое связывание вызывает специфическое изменение конформации PAR и изменяет сродство к внутриклеточному G-белку.[2] С помощью молекулярного клонирования были идентифицированы четыре типа рецепторов PAR, которые классифицированы в соответствии с основным ферментом, который способен его активировать. Было определено, что большая группа протеаз расщепляет и активирует рецепторы PARs, включая различные эндогенные протеазы из: каскад коагуляции, б) воспалительные клетки, и в) пищеварительный тракт. С другой стороны, PAR могут быть специфически расщеплены и необратимо активированы даже экзогенными протеазами, происходящими от насекомых, бактерий или растений и грибов.[2] Широкое распространение PAR в различных клетках подтверждает идею о том, что они участвуют во многих процессах, связанных с физиологией желудочно-кишечного тракта.[7] Хотя протеолиз является основным механизмом активации PAR, хорошо известно, что синтетический пептид (SLIGKV), который имитирует новую N-концевую последовательность, полученную после расщепления, активирует рецепторы PAR-2 без протеолитического процессинга. В этом смысле здесь мы сообщаем, что TFF3 выделенный из грудного молока человека, активирует рецепторы PAR-2 эпителиальных клеток кишечника HT-29. Эти результаты предполагают, что TFF3 активирует эпителиальные клетки кишечника через PAR-2, связанный с G-белком, и может активно участвовать в иммунной системе грудных детей, индуцируя выработку пептидов, связанных с врожденной защитой, таких как дефенсины и цитокины.[7]
PAR активируются действием сериновые протеазы Такие как тромбин (действует в соответствии с пп. 1, 3 и 4) и трипсин (ПАР 2).[8] Эти ферменты расщепляют N-конец рецептора, который, в свою очередь, действует как связанный лиганд. В расщепленном состоянии часть самого рецептора действует как агонист, вызывая физиологический ответ.
Большая часть семьи PAR действует через действия G-белкия (лагерь тормозной), 12/13 (Активация Rho и Ras) и q (передача сигналов кальция), чтобы вызвать клеточные действия.
Функция
Клеточные эффекты тромбина опосредуются рецепторами, активируемыми протеазой (PAR). Передача сигналов тромбина в тромбоциты способствует гемостаз и тромбоз. Эндотелиальные PAR участвуют в регуляции сосудистого тонуса и проницаемости, в то время как в гладких мышцах сосудов они опосредуют сокращение, пролиферацию и гипертрофия. В эндотелиальных клетках PAR играют ключевую роль в обеспечении функции сосудистого барьера, поскольку они обеспечивают положительные сигналы для молекул эндотелиальной адгезии (молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и E-selectin ).[9] PAR вносят вклад в провоспалительную реакцию. Например, PAR4 вызывает миграцию лейкоцитов, а PAR2 помогает макрофаги для производства цитокинов, таких как интерлейкин-8 (Ил-8). Недавние исследования также показали, что эти новые рецепторы участвуют в росте мышц, дифференцировке и пролиферации костных клеток.[2]
